睡眠呼吸暂停与脂代谢紊乱

1 睡眠呼吸暂停与脂质代谢紊乱 摘要：睡眠呼吸暂停综合征是内分泌代谢疾病的重要危险因素，阐明其与脂代谢之间的关系及机制，对更好的调节脂代谢紊乱具重要意义。 关键词：睡眠呼吸暂停综合征，脂代谢紊乱，动脉粥样硬化 Abstract: Sleep apnea syndrome (SAS) is an important risk factor for endocrine metabolic diseases. To clarify the relationship between SAS and lipid metabolism, as well as its mechanism is important for a better regulation of lipid metabolism disorder. Key words: Sleep apnea syndrome, Lipid metabolism disorder, Atherosclerosis 睡眠呼吸暂停综合征（sleep apnea syndrome，SAS）是一种高发而且具有潜在危险的疾病，据国外文献统计，其发病率为2％～4％[1]。由于长期夜间反复间歇低氧、睡眠片段化，SAS可导致心、脑、肝、肾、内分泌紊乱等一系列并发症，严重危害人类的健康。在内分泌系统，现有的报道多数集中在SAS与糖尿病、胰岛素抵抗之间的关系，对其与脂代谢紊乱相互影响的报道甚少。 1. 睡眠呼吸暂停综合征患者中的脂代谢紊乱 SAS与脂代谢紊乱基于其共同的特征-肥胖-有着高度的相关性。有研究表明，二者之间有着独立于肥胖的相关性[2,3]。也有不同的流行病学和临床研究表明，SAS与血脂代谢关系的数据仍存在争议，反复的呼吸暂停相关性低氧是否会影响SAS患者的脂质代谢，至今仍无定论[2,4]。肥胖以及诸如饮酒、吸烟之类的一些其它因素，使得澄清SAS与脂代谢紊乱之间的因果关系变得更为复杂。 1.1睡眠呼吸暂停与高脂血症 反复的睡眠相关性低氧可以影响脂质代谢，增加血浆甘油三脂水平，CPAP 治疗能有效改善OSAS患者的脂代谢[4]。光雪峰，等通过对90例OSAS患者和30例正常对照组观察发现，OSAS组空腹血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白-B（Apo-B）及空腹血糖（FBG）较对照组增高，并随OSAS程度加重而增高；重度OSAS组Apo-A较正常组明显减低，HDL-C有随OSAS程度加重而降低的趋势。TC、LDL-C、FBG与体重指数（BMI）、AHI呈正相关，Apo-A与BMI、AHI呈负相关，而HDL-C仅与BMI负相关。从中、重度组患者中各随机抽取15例进行持续正压通气（CPAP）治疗，两周后清晨TC、TG、LDL-C、FBG显著降低，Apo-A明显升高[5]。表明OSAS患者体内存在脂代 2

谢紊乱，其与AHI、BMI相关，并可以经过CPAP治疗逆转。 OSAHS与高胆固醇血症有关，其作用独立于肥胖。Li J[6]极其课题组通过观察间隙性低氧（IH）对正常（C57BL/6J）及肥胖（leptin基因敲除，C57BL/6J-Lepob）小鼠血浆脂质水平及脂代谢通路的影响，发现，间隙低氧5天组瘦小鼠的空腹血浆TC、HDL-C、磷脂类（phospholipids，PLs）、TGs及肝脏TGs含量明显增加。而这些变化在本身具有高脂血症及脂肪肝的肥胖小鼠中却并未观察到。提示，间隙低氧5天能增加瘦鼠血浆胆固醇脂、PL水平，上调其TG、PL生物合成通路，抑制其肝脏对胆固醇的摄取通路，却并不加剧leptin缺乏肥胖小鼠已经存在的高脂血症及代谢紊乱，对其机制尚未阐明。 1.2 睡眠呼吸暂停与脂质过氧化 SAS与心血管事件的发生有关，与其氧化应激导致的脂质过氧化反应有关[7]。SAS患者睡眠后血浆NO水平、NOS、SOD和CAT活性降低，而MDA水平升

高，上述程度随SAS程度的加重而加重。CPAP治疗可使上述的变化趋势趋于正常[8]。NO是超氧化物阴离子的清除剂，其减少意味着超氧化物增多，脂质过氧化作用增强。Lavie L课题组通过观察114名OSA患者（55位无心血管事件者 (+OSA/-CVD) ，59位有心血管事件者(+OSA/+CVD)及30名非呼吸暂停对照组脂质过氧化物标志物浓度，及CPAP治疗对这些标志物的影响。发现，OSA患者空腹血浆氧化应激生物标记物硫代巴比反应物（thiobarbituric reactive substances，TBARS) 和过氧化物（peroxides，PD）含量显著升高；+OSA/+CVD患者血中的（paraxonase-1，PON1）水平较对照组和+OSA/-CVD患者的低，然而两组OSA患者间PON1无统计学差异。且TBARS和PD 浓度与AHI 呈显著正相关，AHI 和PON1 活性之间呈负相关。对其中经nCPAP 治疗3-9月的9名患者，6名对照组受试者睡眠期间监测TBARS、PD，发现，上述变化能被nCPAP 治疗所逆转[9]。他们认为，AHI是脂质过氧化标志物的一种独立的重要预测因素。 1.3 睡眠呼吸暂停增加高脂血症的致动脉粥样硬化作用 1.3.1 睡眠呼吸暂停是动脉粥样硬化的独立危险因素 SAS对于机体的危害主要在于长期间歇性缺氧可导致多器官系统功能的损害[10]。有报道，SAS因其夜间间隙低氧、氧化应激引起的血管内皮细胞损伤，是动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的独立危险因素，与血脂无关[7,11]。在临床 3

研究中已发现，与AS发生发展密切相关的ICAM-1、同型半胱氨酸、白介素-6(IL-6)，C反应蛋白(CRP)等因子水平在SAS患者明显增高，IL～6、CRP与AHI呈正相关，而与LSaO2呈负相关。SAS患者AS（如颈动脉内膜中膜厚度(IMT)）较正常对照更为明显[10,12]。奇怪的是，他们发现，两组间CHO、TG无显著差异[12]。提示，SAS可能导致或加重AS的发生和发展，其机制可能与其引起的内皮

缺氧时ICAM-1等炎症因子释放增加有关，与血脂水平无明显相关。 1.3.2 睡眠呼吸暂停增加高脂血症的致动脉粥样硬化作用 动脉粥样硬化始发部位是动脉内皮细胞，内皮细胞受损、血管中膜平滑肌细胞(VSMCs)增生与向内膜下迁移是AS发生过程中重要的病理改变，VSMCs及巨噬细胞吞噬氧化、超氧化脂质形成的“泡沫细胞”是粥样斑块形成的基础。大量研究已证实高胆固醇血症可以损害内皮细胞，不仅导致内皮破溃、通透性增高，而且破坏细胞间连接。 王璋课题组[10，13]通过检测血脂及电镜观察血管超微结构发现，高脂饮食组与SAS合并高脂饮食组（叠加组）均出现高脂血症。高脂饮食组出现轻度内皮损伤，老年高脂组还可见内皮表面部分破溃，内皮下层平滑肌细胞增生；叠加组内皮病理损伤较高脂组严重，形成较典型的AS早期病变，不仅出现内皮细胞部分脱失，还可观察到平滑肌细胞迁移至内皮下、吞噬脂质空泡，中膜平滑肌细胞增生等早期AS形成的典型特征。奇怪的是他们发现，高脂组与叠加组空腹血清TG、TC、I-DLC、H-DLC各组分水平并无显著差异。在血脂水平接近的条件下缺氧组内皮病理改变明显重于高脂组，提示内皮细胞损伤的因素除高胆固醇血症外，OSAS可在此基础上进一步加重内皮损伤程度，从而加速AS发生发展的进程。此外，他们通过免疫细胞化学方法发现[14]，与单独高脂喂养12周大鼠相比，叠加组大鼠动脉内膜增殖细胞核抗原(PCNA)及细胞间黏附分子1(ICAM-1)蛋白表达积分光密度值显著增加，且老年高脂组（20月龄）及叠加组较相同条件青年组（3月龄）PCNA及ICAM-1表达均显著增高。表明OSAS患者的间歇性缺氧与衰老可能通过增加ICAM-1蛋白表达，促进单核巨噬细胞向内皮粘附、诱导血管平滑肌增殖，从而启动OSAS病变过程，也说明衰老及OSAS和AS的形成具有某种内在联系，需进一步研究以阐明其机制。 2. 脂代谢紊乱对睡眠呼吸暂停的影响 4

肥胖是OSAS的重要发病因素，然而，肥胖引起OSAS的机制又是什么呢？Zhou B课题组通过对19例OSAS患者，9例健康志愿者的悬雍垂大小、重量、形态学及横截面组份检测发现，OSAS组患者有着更高的BMI、颈围、腰围、腰臀比(WHR), 及悬雍垂大小。通过LM技术进行悬雍垂连续切片发现，SAS患者悬雍垂纤维组织及肌肉中存在大量的脂肪浸润，肌纤维的部分萎缩和/或肥大，纤维组织和肌纤维排列的紊乱。TEM下悬雍垂肌纤维表现出局部或斑点状的不光滑及Z线缺失、变形，肌节缺失及空泡化。肌源纤维邻近组织也存在着脂滴的浸润。两组患者的血清TC, TG, LDL和TC/HDL含量也存在显著差异。悬雍垂组织的脂肪浸润程度与颈围、腰臀比(WHR), 及悬雍垂大小，TC、TC/HDL有关，且以AHI为标准评价的OSAS 程度成正相关[15]。表明，口咽部脂肪的过度浸润是OSAS发病的一重要因素，是他改变了咽部气道的大小、形状及咽壁组织的顺应性。 3. 睡眠呼吸暂停引起脂代谢紊乱的机制 SAS引起的夜间反复缺氧和睡眠片段化，会对机体产生许多副作用，如交感神经兴奋，神经递质改变、炎症反应及内分泌紊乱。所有这些变化均是可引起脂代谢紊乱的潜在病因。 3.1 睡眠呼吸暂停影响肝脏对脂质的降解代谢 肝脏为外源性和内源性脂代谢途径的交汇点及调节中心。间歇性缺氧诱发肝脏损伤导致高胆固醇血症和脂质过氧化反应代谢紊乱，引起不可逆的血管和周围组织重塑，慢性间歇性缺氧是肝脏损伤及影响脂肪代谢的重要因素[11]。 3.1.1 睡眠呼吸暂停直接损伤肝细胞 Vladimir等[16]通过观察在慢性间歇低氧（ chronic intermittent hypoxia ，CIH）条件下饲养12周的C57BIM6鼠发现，与对照组相比较，CIH小鼠出现丙二醛(amalondialdehyde，MDA)／游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)及丙氨酸转氨酶增高，但天冬氨酸转氨酶及碱性磷酸酶未受影响。同时，CIH组小鼠出现血清空腹血糖、总胆固醇及甘油三酯升高较对照组明显升高。并发现其作用机制可能为CIH活化NF-κB，促进糖原在肝细胞沉淀，出现高胆固醇血症和脂质过氧化反应代谢紊乱。 3.1.2 睡眠呼吸暂停影响肝脏对胆固醇酯及HDL的摄取 间隙低氧能增加瘦小鼠肝脏固醇调节物结合蛋白-1（sterol regulatory element