骨代谢生化标志物临床应用指南

骨代谢标志物在骨质疏松症诊治中的应用
邱敏丽;古洁若
【期刊名称】《广东医学》
【年(卷),期】2024(45)1
【摘要】骨质疏松性骨折是一个重要的全球健康和经济问题。

目前预测骨折的方法主要有基于骨密度的测量、骨小梁评分(TBS)和基于骨脆性临床风险因素的风险计算器(FRAX)的应用。

尽管采用了这些方法,仍有许多骨折未得到早期预判。

因此,目前的研究重点是识别新的因素,如骨代谢标志物(bone turnover markers,BTMs)用于风险计算。

BTMs测定在多种骨骼疾病的诊断与鉴别诊断、骨质疏松疾病进展的监测、骨折风险预测和药物疗效评价等方面具有重要的临床应用价值。

另
外,BTMs在监测骨转换和骨折风险方面的潜在应用受到影响BTMs的生理和病理生理因素的限制,这局限性导致其临床指南的纳入仍然有限。

【总页数】6页(P6-11)
【作者】邱敏丽;古洁若
【作者单位】中山大学附属第三医院风湿免疫科、广东省免疫疾病临床医学研究中心
【正文语种】中文
【中图分类】R681;R589
【相关文献】
1.骨代谢标志物和骨矿密度在骨质疏松症中的应用
2.骨代谢生化标志物与原发性骨质疏松症的诊治
3.骨代谢标志物检测法在诊断乳腺癌并发骨质疏松症及评定该病中医证型中的应用价值
4.骨代谢生化标志物在糖尿病性骨质疏松症临床诊断中的应用
5.骨代谢标志物在骨质疏松症诊治中的应用
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KDIGOCKD-MBD指南（矿物质，骨代谢）慢性肾脏病（CKD）已成为威胁全球人类健康的重大疾病之一。

在CKD患者中，矿物质和骨代谢紊乱早期就可出现，且随着肾功能的不断减退，该紊乱逐渐加重最终导致严重的后果，临床可致残或导致死亡率增加。

以往临床实践我们采用美国肾脏病基金会（National Kidney Foundation, NKF）制定的肾脏病患者生存质量（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI）指南——骨代谢疾病（Bone Metabolism and Disease）。

2009年，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO）经过4年的努力，颁布了适用于全球的慢性肾脏病-矿物质和骨异常（Chronic Kidney Disease –Mineral and Bone Disorder, CKD-MBD）的诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南，指南中将以往的肾性骨营养不良和肾性骨病的范围延伸，统称为CKD-MBD。

CKD-MBD诊断依据：包括以下三个方面，即实验室检查异常（Ca、P、iPTH、维生素D），骨骼异常（骨转运、骨矿化、骨骼生长、骨骼力量）和影像学异常（血管及软组织钙化）。

KDIGO指南重新定义了肾性骨病：是特指CKD患者的骨形态学改变，是CKD-MBD 中的骨骼病变，通过骨活检和骨组织学分析诊断。

诊断CKD相关性骨病的金标准仍然为双四环素标记的髂嵴活检骨组织形态学测定分析。

KDIGO指南在目前循证医学基础上，提出了不同的血钙，血磷和iPTH靶目标。

血磷的新靶目标：CKD 5期的血液透析或腹膜透析患者，血磷目标应为 3.5-5.5mg/dL (1.13 to 1.78mmol/L)，CKD3-5期患者, 血磷应维持在正常范围，CKD5期的透析患者，应尽量将血磷维持在正常范围内，正常范围如下2.5-4.5mg/dL (0.81-1.45 mmol/L)，KDIGO 血磷靶目标比KDOQI更严格，但有较强的循证医学证据支持。

骨代谢系列骨代谢性疾病一般包括骨质疏松、内分泌骨病、肾性骨病、变形性骨炎及遗传性骨病等方面，其中骨质疏松是最常见的代谢性骨病，下面以骨质疏松症的实验室检查为例，阐述骨代谢指标在临床上的应用。

在骨质疏松的诊断中，虽然有反映骨矿含量的骨密度检查，但昂贵的价格使其应用受到限制。

所以同样能反映骨代谢状态的生化检查越来越受到重视。

生化检查中骨代谢标志物的测定可以反映出体内骨的代谢转换情况，有助于对骨质疏松的诊断和分型。

如反映骨吸收的标志物明显升高，常见于绝经后骨质疏松。

反映骨形成的标志物降低，常见于老年型骨质疏松。

骨质疏松的生化检查包括与骨转换有关的生化检查和与骨矿有关的生化检查。

一、与骨转换有关的生化检查(一)反映骨形成的生化指标1、血清总碱性磷酸酶（TALP）和骨碱性磷酸酶（BALP）碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)，是一种磷酸单酯酶，在体内主要分布于骨骼、肝、肾、小肠和肺等组织中。

血清碱性磷酸酶50％来源于骨。

其余50％血清碱性磷酸酶主要来自肝脏。

骨骼中的碱性磷酸酶是由成骨细胞分泌，主要集中在骨化部位，即在骨骺线和骨膜下。

骨的碱性磷酸酶是骨形成的特异性指标物，半衰期为1~2天。

骨质疏松患者的碱性磷酸酶减少极为少见，绝大多数是血清碱性磷酸酶活性增高。

骨碱性磷酸酶与肝型碱性磷酸酶不同，一般实验室方法主要反映肝型碱性磷酸酶。

为了鉴别肝胆疾病和成骨细胞活性增高的骨病，最好作碱性磷酸酶同功酶测定。

当然肝功能正常时，血清碱性磷酸酶也能反映成骨细胞的功能。

碱性磷酸酶减少极少见，极大多数骨病碱性磷酸酶增高。

血清碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶增高常见于甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、骨转移癌、佝偻病、软骨病、骨折、畸形性骨炎、氟骨症、高骨转换型的骨质疏松患者。

肝胆疾病时，血清总碱性磷酸酶升高，骨碱性磷酸酶正常。

绝经期后碱性磷酸酶增高，但不超过正常值的一倍。

骨碱性磷酸酶也可用于骨转移癌患者的病程和治疗效果的监测。

《骨代谢生化指标临床应用专家共识(2019)》要点骨是具有新陈代谢的活组织，由破骨细胞吸收旧骨、成骨细胞生成等量新骨取代以完成骨转换，在伴随人一生的骨转换过程中，骨代谢生化指标发挥重要调节作用。

骨代谢生化指标包括：钙磷代谢调节指标、骨形成标志物、骨吸收标志物、激素与细胞因子。

其中骨形成标志物与骨吸收标志物合称为骨转换标志物。

骨代谢生化指标虽不能作为骨质疏松诊断的金标准，但通过检测血、尿中骨代谢生化指标水平，可以了解骨组织新陈代谢的情况，用于评价骨代谢状态、骨质疏松诊断分型、预测骨折风险、抗骨质疏松治疗疗效评价，以及代谢性骨病的鉴别诊断。

在骨质疏松发病机制、骨质疏松药物的研究及流行病学研究方面具有重要的临床意义。

1 钙磷代谢调节指标在骨代谢调节过程中，主要的钙磷代谢调节指标包括甲状旁腺素、降钙素和维生素D3。

1. 1 甲状旁腺素对维持机体钙磷平衡和调节骨代谢起着重要作用。

PTH分泌受多种因素的调节，如维生素D、钙、磷、蛋白激酶、性腺类固醇类激素等。

PTH促进骨吸收和骨转换，动员骨钙入血，血钙升高。

研究表明，PTH对骨形成和骨吸收具有双重效应，PTH的生物效应取决于其作用剂量，在持续大剂量PTH的作用下，破骨细胞活性超过成骨细胞，导致骨丢失大于骨形成。

间歇性小剂量PTH促进骨形成。

PTH增高，见于原发性甲状旁腺功能亢进、异位性甲状旁腺功能亢进、继发于肾病的甲状旁腺功能亢进、假性甲状旁腺功能减退等。

PTH减低，见于甲状腺手术切除所致的甲状旁腺功能减退症、肾功能衰竭和甲状腺功能亢进所致的非甲状旁腺性高血钙症等。

测定血清PTH是诊断PTH相关性骨病的最重要指标，在判断和鉴别原发性和继发性甲状旁腺功能亢进时，可结合血钙、血磷和维生素D水平一起分析。

临床上诊断骨质疏松时，当血钙异常时，为查找原因常检测PTH，而当血钙正常时，通常不常规检测PTH，但血钙正常PTH也有升高现象。

1.2 降钙素降钙素(CT)是一种重要的参与钙磷代谢调节的多肽类激素。

骨代谢生化标志物临床应用指南（第一版修改稿）中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会前言骨代谢生化标志物是从血液、尿液中可检测出的骨代谢产物及骨骼调控的相关激素，可反应骨代谢状态，对代谢性骨病的诊断、治疗以及疗效评价等具有明确的指导作用。

随着临床研究的深入和检测方法的进步，骨代谢生化标志物的临床应用日益广泛。

然而在实际应用中，对如何选择合适的标志物、实验室检测方法标化、参考值制定、临床意义解读等，还存在较大差别，亟需规范。

因此，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会制定本指南，现予以公布。

骨骼是具有代谢活跃的器官，与全身其他器官系统一样，具有生长发育、衰老、病损等生命现象。

在这些过程中，骨骼将会受到多种调控激素或疾病因素的影响，呈现出骨骼代谢改变，从而导致骨骼形态、结构等物理学变化，在临床上表现出各种状态下的不同特征。

骨组织、细胞在代谢过程中存在许多代谢产物，这些代谢产物将会在骨组织局部、体液中呈不同浓度的分布，它们不但影响骨组织的塑建与重建，也会对骨骼的各种调控激素进行反馈调节，以此维持骨代谢平衡。

目前，临床上可以通过检测血液、尿液中骨代谢产物及骨骼调控激素等多种生化标志，来推断骨骼的各种代谢状态。

这些可被检测的各种生化标志物，统称为骨代谢生化标志物以及骨代谢标志物。

骨代谢标志物可大致分类为以下三类：一般生化标志物、骨代谢调控激素和骨转换标志物（Bone turnover markers BTMs）。

一般生化标志物主要指血、尿钙磷镁等；骨代谢调控激素主要包括维生素D 及其代谢产物、甲状旁腺素和成纤维生长因子23（Fiberblast growth factor 23，FGF23，又可称为排磷因子和排磷素）等；BTMs则是指在血、尿中检测出的反应骨细胞活动和骨基质代谢的生化产物，通常分为骨形成标志物和骨吸收标志物两类，前者代表骨细胞活动及骨形成状态，后者代表破骨细胞活动及骨吸收状态。

本指南依据国内外已发表的研究，通过对证据进行质量分级给出推荐，用以指导骨代谢指标的检测、结果解读以及在代谢性骨病诊治中的应用。

骨转换生化标志物临床应用指南一、背景介绍骨转换生化标志物是指在骨代谢过程中产生的一类生化分子，包括骨形成标志物和骨吸收标志物。

随着人们对骨代谢的认识不断深入，临床应用中越来越多地使用这些生化标志物来评估骨代谢状态。

二、骨形成标志物1.碱性磷酸酶（ALP）ALP是一种广泛存在于人体组织中的酶类，其中肝脏和肠道是主要来源。

但在成骨细胞和破骨细胞中也能分泌出ALP，因此在评估骨代谢状态时常用作一种辅助指标。

2.前胶原Ⅰ型氨基端前肽（PINP）PINP是在胶原合成过程中产生的前体蛋白，在成骨细胞分泌到外部基质后被剪切为单体蛋白。

因此，PINP水平可反映出新生的胶原合成量，即反映出了新生成的骨量。

3.卟啉（Pyr）卟啉是一种由破坏红血球而产生的代谢产物，在骨吸收过程中由破骨细胞释放。

因此，血液中卟啉的水平可反映出骨吸收的程度。

三、骨吸收标志物1.尿胶原Ⅰ型交联肽（NTX）NTX是在胶原分解过程中产生的代谢产物，主要由破骨细胞释放。

因此，尿液中NTX水平可反映出骨吸收的程度。

2.血清钙调素（sCTX）sCTX是一种由破坏胶原而产生的代谢产物，在骨吸收过程中由破骨细胞释放。

因此，血清中sCTX的水平可反映出骨吸收的程度。

3.血清碱性磷酸酶同工酶5b（TRACP-5b）TRACP-5b是一种在破骨细胞分泌到外部基质中并参与去除无机盐的蛋白质。

因此，血清中TRACP-5b水平可反映出破骨细胞活性和骨吸收状态。

四、临床应用指南1.评估骨质疏松症骨转换生化标志物的水平可以用来评估骨质疏松症的程度和进展。

例如，血清中sCTX和尿液中NTX的水平可用来评估骨吸收状态，而血清中PINP的水平则可用来评估骨形成状态。

2.监测治疗效果在治疗骨质疏松症时，常常需要监测治疗效果。

通过监测骨转换生化标志物的水平，可以了解治疗是否有效。

例如，在使用抗骨吸收药物时，血清中sCTX和尿液中NTX的水平应该降低；而在使用促进骨形成药物时，血清中PINP的水平应该升高。

强直性脊柱炎患者骨代谢生化指标的临床应用研究【摘要】目的研究在强直性脊柱炎(as)患者诊断和治疗中血清骨代谢生化指标的变化的应用价值。

方法随机as患者组和健康对照组各80例，采用酶联免疫吸附方法检测血清i型胶原羧基末端肽(c-terminal telopeptides of type i collagen，ctx-i)和骨碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，bap)，同时测定hla-b27、血沉(erythrocyte sedimentation rate ,esr)及c反应蛋白(c-reaction protein，： c反应蛋白crp)的浓度。

结果 ctx-i水平在as组显著高于健康对照组,且两组间比较差异有显著性(p0.05；与as组比较，健康对照组的esr,crp水平显著低于as组(p0.05)，见表1。

表1 两组ctx-i,bap,esr和crp水平比较 x±s*p0.05骨密度测定显示，as患者组骨质疏松和骨量减少显著高于健康对照组，见表2。

表2 两组骨密度t 值测定构成比%3 讨论本文研究发现，as 患者并发骨质疏松者15.0%（12/80）、骨量减少者40.0%(32/80)，合计骨量减少及骨质疏松发生率55.0%，远高于对照组骨量减少及骨质疏松发生率15%，有统计学意义（p0.05）。

与张莹莹【4】等研究一致，但认为as患者血清bap 与正常人比较虽无统计学差异，但有增高趋势，as 在破骨细胞活性增强的同时，存在不同程度的成骨细胞活性的代偿性升高，但是由于破骨细胞活性超过成骨细胞活性，而表现为骨量丢失。

说明as患者骨量减少和骨质疏松并非由成骨活性降低引起，主要与破骨细胞活性增强，导致的全身性骨吸收增加也包括局部骨破坏增加显著相关。

这与ra 患者表现有所不同，本文作者观察到ra患者ctx-i水平、bap水平均显著高于健康对照组【5】，这可能是as患者比ra患者较少发生外周关节变形的原因之一。

骨代谢标志物临床检测及应用骨代谢标志物临床检测及应用1.引言1.1 研究背景1.2 目的与意义2.骨代谢标志物概述2.1 骨代谢标志物定义2.2 分类与种类2.3 生物学意义3.骨代谢标志物检测技术3.1 免疫测定法①骨形成标志物检测②骨吸收标志物检测3.2 酶学分析法①骨酶类标志物检测②其他酶标志物检测3.3 分子生物学方法①基因检测法② RNA分析法③ DNA甲基化检测法3.4 影像学检测法① X射线骨密度测定② CT扫描③核磁共振成像4.骨代谢标志物的临床应用4.1 骨质疏松症的诊断与监测 4.2 骨转移的判断与预测4.3 骨折风险的评估4.4 其他骨相关疾病的辅助诊断5.潜在问题与挑战5.1 标准化问题5.2 敏感性与特异性问题5.3 急慢性变化问题6.未来发展趋势6.1 新技术的发展6.2 多指标联合检测6.3 个体化医疗的应用7.结论附件:附件1、骨代谢标志物检测结果示例附件2、相关研究论文摘要法律名词及注释:1.临床检测：医学领域中对患者样本进行实验室分析以获得诊断或监测信息的过程。

2.标志物：生物体内的某种分子或物质，可用于指示某种疾病、生理或病理状态的存在或发展。

3.骨质疏松症：一种骨骼疾病，以骨密度降低和骨质破坏增加为特征，易引发骨折。

4.骨转移：恶性肿瘤扩散至骨组织的过程，常见于癌症晚期。

5.骨折风险评估：通过骨密度、骨代谢标志物等指标，评估个体骨骼破坏程度，以预测骨折风险。

6.个体化医疗：根据个体的基因型、表型和环境等因素，对每个患者进行个性化的医学诊断和治疗。