下载文档原格式
二烯烃的合成与不对称催化研究二烯烃是具有两个双键的烃类化合物，其合成和研究一直是有机化学领域的热点之一。
在不对称催化研究中，发展高效的合成方法和催化剂对于合成手性药物和天然产物具有重要意义。
本文将重点讨论二烯烃的合成与不对称催化研究。
二烯烃的合成方法众多，其中一种重要的方法是通过烯烃的脱氢反应实现。
常见的脱氢剂有氧化亚氮、过氧化氢、过氧硫酸、过氧化三苯基膦等。
同时，还可以通过醇或醛的脱水反应得到二烯酮化合物，进而通过还原得到目标二烯烃。
在不对称催化研究中，手性配体的选择对于反应的立体选择性具有决定性影响。
许多催化剂都是以手性配体与金属离子配位形成的配合物。
常见的手性配体有BINAP、Josiphos和Jacobsen的Salen配体等。
这些手性配体在不对称催化反应中发挥着关键的作用，通过控制反应过渡态的构型，实现手性诱导合成。
近年来，许多优秀的不对称催化反应方法被开发出来，实现了对二烯烃的不对称合成。
以不对称氢化反应为例，采用手性铑配合物作为催化剂，可以将二烯烃与不对称氢源（如选择性催化氢化剂）反应，得到手性丁烯烃。
这种不对称氢化反应具有高转化率和高对映选择性的特点，对于合成手性化合物具有重要意义。
除了不对称氢化反应，还有许多其他不对称催化反应方法被开发出来，如不对称环氧化、不对称咪唑化和不对称羰基化等。
这些方法不仅可以合成手性的二烯烃，还可以通过手性诱导实现对其他官能团的不对称转化。
这些不对称催化方法的发展不仅推动了有机合成的发展，也拓宽了手性化合物的合成途径。
在二烯烃的合成与不对称催化研究中，合成方法的优化和催化剂的设计一直都是研究的焦点。
以合成方法优化为例，近年来，许多绿色合成方法被应用于二烯烃的合成。
如基于可再生资源的催化体系、微流动合成和器件合成等，这些方法不仅提高了反应的效率和选择性，还减少了废物的产生，具有很高的实用价值。
诸多的不对称催化研究不仅促进了二烯烃的合成，也为有机化学领域的其他研究提供了借鉴和启示。
sharpless不对称环氧化机理
Sharpless不对称环氧化是一种重要的不对称催化反应，它可以用来合成复杂的有机分子。
Sharpless不对称环氧化机理是由美国化学家K. Barry Sharpless在1980年提出的，它是
一种催化反应，可以用来合成复杂的有机分子。
Sharpless不对称环氧化机理的基本原理是，在一个有机反应体系中，一种特定的催化剂（如铂催化剂）可以诱导一种不对称的环
氧化反应，从而产生一种不对称的有机分子。
Sharpless不对称环氧化机理的催化反应可以分为三个步骤：第一步是催化剂的活化，第
二步是环氧化反应，第三步是催化剂的去活化。
在第一步，催化剂（如铂）被活化，从而
使它能够与有机物质发生反应。
在第二步，催化剂诱导有机物质发生环氧化反应，从而产
生不对称的有机分子。
在第三步，催化剂被去活化，从而结束反应。
Sharpless不对称环氧化机理的优点是，它可以用来合成复杂的有机分子，而且反应的速
度很快，可以在短时间内完成反应。
此外，Sharpless不对称环氧化机理的反应产物具有
高度的不对称性，可以用来合成复杂的有机分子。
总之，Sharpless不对称环氧化机理是一种重要的不对称催化反应，它可以用来合成复杂
的有机分子，而且反应的速度很快，可以在短时间内完成反应，反应产物具有高度的不对
称性。
因此，Sharpless不对称环氧化机理在有机合成中具有重要的应用价值。
第五章不对称氧化反应氧原子直接与不对称碳原子相连的含氧取代基广泛存在于天然产物和药物中，同时也容易被其它基团如氨基，卤原子，硫原子甚至烷基等取代，成为所合成化合物重要的官能部分。
不对称氧化反应可以直接在反应物中引入含氧取代基，使所连接的碳原子具有手性，是极其重要的一类反应，对这类反应的研究，已经取得了引人瞩目的发展，但仍然是不对称合成研究的重点。
3.1 烯丙醇烯烃的不对称环氧化3.1.1 Sharpless反应及特点烯烃的环氧化最开始使用过酸作氧化剂来完成的，因此很早就有人使用手性的过酸来进行不对称环氧化，但e.e.值一般都低于20％，普遍认为这是由于手性中心离反应中心太远了。
后来发现了过渡金属催化的环氧化反应，因此很多手性配体的金属配合物用于不对称环氧化的研究，但结果都不是特别好。
Sharpless在经过10年多的潜心研究后，终于在1980年发展了高效的金属钛－酒石酸酯不对称环氧化催化剂，这种催化剂适用于非常广泛的烯丙醇类烯烃，具有能和生物酶比美的高的催化活性和对映体选择性，容易得到，价格便宜，自从发现以来广为人们用于合成手性的烯丙醇的环氧化物。
因此，Sharpless 获得了2001年的诺贝尔化学奖。
Sharpless不对称环氧化催化剂使用钛酸异丙酯中的钛作为催化中心，天然或者人工合成的作为手性配体，叔丁基过氧化氢（TBHB）为供氧剂，以无水的二氯甲烷为溶剂，在－20o C下对烯丙醇类烯烃进行环氧化，反应一般在24小时左右完成，产率70－90％，对映体选择性大于90％。
Me COOH, Ti(O-i-Pr)22o70 - 90%OR2R1R3OH >90% eeD-(-)-tartrateL-(+)-tartrate将等摩尔的钛酸异丙酯和酒石酸二异丙酯（DIPT）混合，即释放出2当量的异丙醇，同时生成Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2配合物。
通过分子量测定，以及红外光谱和核磁共振谱分析，配合物Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2是以二聚体的形式存在的。
生物催化在手性药物合成中的应用摘要本文介绍了手性药物的重要性，在生物催化合成手性药物中常用的两类催化剂—酶和细胞；结合实例从酶催化的不对称水解反应、不对称还原反应和不对称环氧化反应等反应对不对称催化法合成手性药物作简要概述；展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。
关键字：生物不对称催化、手性药物、合成、应用1 前言生物催化是指利用酶或有机体( 细胞、细胞器等) 作为催化剂实现化学转化的过程, 又称生物转化。
生物催化反应具有高度的化学、区域和立体选择性, 适用于医药、食品和农药等精细化工产品的合成制备。
生物催化过程一般无污染或污染较少、能耗相对较低, 是一种环境友好的绿色化学合成方法。
手性是由于碳原子4个化学键上连有不同基团而造成的整个分子的不对称性, 是自然界的基本属性之一；也是生命物质区别于非生命物质的重要标志。
自然界中构成生命体的基础物质核苷酸、氨基酸和单糖以及由它们构成的生物大分子核酸、蛋白质和糖类都具有独特的手性特征。
正是这些基础物质使得生物体能够高度地选择识别特定分子, 进行各种反应。
虽然通过化学合成的方法也能够合成，但是由于化学合成法存在较多副反应、反应选择性较差、转化率小，而且反应周期长，即使合成了手性物质就目前的技术也很难将一对对映体拆分开来，这些都限制了它在工业上的应用。
而利用特异的生物催化方法和生物催化剂能够很容易的合成手性药物且其分离提纯技术也相当纯熟。
因此，可以用生物催化方法合成手性化合物。
这种手性化合物的合成方法又叫做不对称合成, 已经得到了广泛的应用。
2 不对称（手性）生物催化技术简介2.1 手性药物的重要性手性直接关系到药物的药理作用、临床效果、毒副作用、药效发挥及药效时间等。
正是由于药物和其受体之间的这种立体选择性作用,使得药物的一对对映体不论是在作用性质还是作用强度上都会有差别。
在20世纪60年代,欧洲曾以消旋体的反应停( Thalidomide) 作为抗妊娠反应的镇静剂,一些妊娠妇女服用此药后,出现多例畸变胎儿。
第20卷 第4期2005年12月 西 南 科 技 大 学 学 报
JOURNALOFSOUTHWESTUNIVERSITYOFSCIENCEANDTECHNOLOGYVol.20No.4
Dec.2005
收稿日期:2005-05-09
不对称催化环氧化研究进展刘思曼(绵阳师范学院化学系 四川绵阳 621000)
摘要:综述了近年来Ti(O-i-Pr
)
4-DET催化体系、手性Salen催化体系、手性酮催化体系和负载手
性催化体系等在不对称催化环氧化应用中的研究进展,并对其催化环氧化的特点进行了比较和讨论。Sharpless催化体系具有操作简单、催化剂价廉易得、对映体选择性高的优点;Jacobsen催化剂对双键环氧化有一定通用性,合成相对简单;手性酮催化剂能有效减少重金属污染;负载型催化剂具有催化剂易于回收、产物易于提纯等优点。关键词:手性 不对称催化 环氧化 对映选择性中图分类号:O621.3
+
4 文献标识码:A 文章编号:1671-8755(2005)04-0068-08
DevelopmentofAsymmetricCatalyzingEpoxidationLiuSiman(DepartmentofChemistry,MianyangNormalUniversity,Mianyang621000,Sichuan,China)Abstract:Catalysissystemsusedinasymmetriccatalyzingepoxidationwerereviewed.Thesesystemsin2cludeTi(O-i-Pr)4-DETreagent,chiralSalensystem,chiralacetonereagent,loadedchiralcatalyst,andsoon.Theirpropertiesincatalyzingepoxidationwasdiscussed,too.Sharplessisafacile,easyoperatedandhighenantio-selectivitycatalyst;Jacobsencatalysthaspromisingindustrialapplication;chiralacetonereagentisprosperousindecreasingpollutionofheavymetal;loadedcatalystiseasyrecycledandpurifiedforindustrialvalue.Keywords:chiral;asymmetric;epoxidation;enantio-selectivity
手性是人类赖以生存的自然属性,人体中起到不同生理作用的酶都具有手性,人体内的各个生理过程均是在高度不对称环境中进行的,因而不同手性的药物将具有不同的药理活性。1960年,作为镇静剂用的“反应停”(thalidomide)以外消旋体直接使用,被孕妇服用后发生了多起胎儿致畸事件,直到1965年科学家们才发现只有S-型反应停具有镇静作用,而R-型反应停则有致畸作用。由此,美国药物和食品管理局在1992
年3月发布了手性药物的指导原则,并要求在美国上市的手性药物必须进行拆分。合成手性药物通常有化学合成后手性拆分和不对称催化合成两种手段。前者在合成药物时需消耗等当量的手性拆分剂,在具有几个手性中心的药物合成中,其消耗将成倍增长。后者仅需少量的手性催化剂,就可合成出大量的手性药物,且污染小,是符合环保要求的绿色合成,从而引起了人们的关注,近年来已成为有机化学界的研究热点。双键的不对称催化氧化反应在手性药物的合成中具有很重要的地位。在这一领域,Sharpless和Jacobs2en做出了突出的贡献[1～4]。1 Ti(O-i-Pr)4-DET催化体系1980年Sharpless[1]报道了用手性钛酸酯及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行氧化,后在分子筛[2]的存在下,
四异丙基钛酸酯[(Ti(O-i-Pr
)
4]和酒石酸二乙酯(DET)的用量为5%～10%,成功地实现了不对称环氧
化的过程,产物的e.e.大于90%。
该反应很快被用于药物的合成,如S-心得安[3],ARCO更将其开发为工业生产工艺。
此反应以四异丙氧基钛(Ti(O-i-Pr)4):L-(+)-或D-(-)-酒石酸乙酯(DET)
=2:2.4和叔丁
基过氧化氢(TBHP)组成标准催化体系。其作用机理是:在L-或D-DET的存在下,从烯丙醇对映面输送过氧中的O
2,得到环氧或β-环氧产物。同时,改变(Ti(O-i-Pr)4):(DET)的比例可改变产物对映面选
择性[4]。主要缺点是反应时间过长。
周维善等[5～6]发现,在该体系中加入一定量的氢化钙和硅胶,可在不损失光学收率的情况下大大缩短反应时间,其机理和应用范围尚不完全清楚。如今,该体系已成功地用于光学活性天然产物和药物如白三烯衍生物(leukotrienederivatives)[7]、美登素(maytansine)[8]、信息素[9]等的合成中。一般来说,Sharpless催化体系具有操作简单、催化剂价廉易得、对映体选择性高,并可得到任一对映面选择的产物等优点。但其适用范围过于局限,仅对烯丙醇类底物有较好活性,对无官能团的烯烃和其它取代烯烃效果明显较差。
2 手性Salen催化体系由于Sharpless的不对称环氧化反应有其局限性。Jacobsen等人在不对称环氧化反应方面进行了深入探索,将手性Schiffbase配合物用于非官能团化烯烃的不对称环氧化,取得了较好的结果。以模拟酶的手性Salen-Mn(Ⅲ)作催化剂[10],用次氯酸钠氧化非官能团的烯烃,其环氧化物产率高达93%,e.e.值达93%。
96 第4期 刘思曼:不对称催化环氧化研究进展 与此同时,日本Katsuki研究小组[11]也报道了下列手性Salen配体的Mn(III)配合物对前手性的非功能性烯烃的催化环氧化。
1994年Jacobsen等[12]又合成了被称之“创纪录催化剂”的手性Schiff碱Mn(III)配合物,以13%NaClO
水溶液为氧源、氧化吡啶为轴配体,在CH2Cl2溶液中,实现了PhCH=CHCOOEt的不对称环氧化,创造了非酶催化的最好结果。
1996年Katsuki合成了手性Schiff碱Mn(III)配合物,并用于烯烃环氧化反应。Mukaiyama等[13]用分子氧为氧源,叔丁基甲醛作为还原剂,在101.325kPa压力和室温下,用下列手性
Schiff碱Mn(III)配合物催化各种非功能性烯烃环氧化,其e.e%可达60%～70%。
07 西 南 科 技 大 学 学 报 2005通过改变手性二胺和不同取代基的水杨醛很容易合成出一系列的催化剂[14～15],其通式如下:
手性二胺主要有环己基二胺和1,2-二苯基乙二胺,水杨醛上的取代基:X=H,
t
Bu,OMe;X’=H,
Me,tBu,OMe,OSii-Pr3,中心金属也有采用Cr、Co、Mo、W等过渡金属[16]。Jacobsen在研究取代基的电子
效应[17]时发现,给电子基比吸电子基在催化环氧化时具有更高的e.e.值。此外还发现,当向催化体系中加入少量的吡啶-N-氧化物的衍生物[18～19]或手性季胺盐[20](如金鸡纳碱、奎尼定、麻黄碱的衍生物)能有效
地提高转化率,e.e.值也有所增加。当催化剂为环己基二胺与4,6-二叔丁基水杨醛所生成的锰催化剂,以NaOCl为氧源,不加对-苯基吡啶-N-氧化物时转化率为67%,加入后转化率达到98%,而e.e.值没有变化,都达到了93%。Kochi[21]证实了吡啶-N-氧化物在环氧化中以轴向配体的方式参与到反应中,而Ja2cobsen则进一步指出这种轴向配体作用能有效地阻止单氧配合物转化为μ-络合物而失活[15]。
Pietikinen[22]在研究这一体系时,以H2O2为氧源,加入羧酸盐后,有明显的助催化作用。其原因之一被
认为是羧酸盐充当了碱的角色,使H2O2更易转化为HO
2
-,从而有利于Mn(Ⅲ)生成Mn(Ⅲ)-O-OH,但
其真正原因尚不能清楚解释。一般地,Jacobsen催化剂对双键环氧化有一定通用性,如对顺式双取代烯烃、反式双取代烯烃[20]、三取代烯烃[19]及四取代烯烃[23]等都取得了较好的结果,而催化剂的合成相对简单,是一类具有很好工业应用前景的催化体系。
3 手性酮催化体系1984年,Curci[24]最早报道了手性酮用于烯烃的不对称环氧化,此后有大量研究成果见于报道[25～27]。
该体系一般采用KHSO5为氧化剂,与手性酮原位反应生成dioxirane,后者可不对称环氧化烯烃,其反应过程图示如下:
YianShi[28]等用D-果糖为原料经两步反应合成了手性酮1,反应过程如图所示。
17 第4期 刘思曼:不对称催化环氧化研究进展
