Q1a 新原料药及其制剂的稳定性试验
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新原料药和制剂的稳定性试验 ICH三方协调指导原则 1993年10月27B ICH指导委员会通过 前言
本指导原则是为在欧盟、日本和美国申请新药注册而制定的稳定性试验要求。它不包括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。 本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料的要求。如有足够的科学依据也可使用其他方法，并不要求完全遵循本原则。 本指导原则对稳定性试验要求提供了一个总原则，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。 对欧盟、日本和美国中任何一方提供的稳定性资料，只要它满足本原则的要求，而且其标签符合国家/地区的规定，则该资料可被其他两方接受。 本原则不涵盖对取样和特殊的剂型/包装等试验的具体要求。
目的 稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立所推荐的贮存条件、再试验期和货架寿命。
范围 本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。 本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。 本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件对分析的影响来选择试验条件的。世界上任何地区的平均动力学温度可从气候资料获得。 (Grimm, W. Drugs Made in Germany，1985， 28:196—202和1986，29:39—47)。
原 料 药 总则 原料药稳定性的资料是评价稳定性的一个组成部分。 强力破坏试验 强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定性，并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。
正规研究 主要稳定性研究旨在说明原料药在推荐的贮藏条件下贮存，在再试验期内其质量仍符合
不同的气候条件稳定性试验的条件也有所不同降解试验 规范。 批的选择 加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。在申报时，长期试验的稳定性资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少12个月。 试产规模生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。 用于稳定性研究的各批次原料药的总体质量应既能代表临床前研究的质量，又能代表临床研究以及规模生产时的质量。 实验室规模生产的原料药所得的稳定性数据，可作为辅助性资料。 如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批原料药，应按已批准的稳定性方案进行长期稳定性研究。
试验步骤和试验标准 试验项目包括那些在贮存时易变化，且有可能影响质量、安全性和(或)有效性的内容。稳定性资料应当包括物理、化学和微生物试验方面的内容。应使用已论证的、能反映稳定性的试验方法。重复的程度取决于论证研究的结果。
规范 根据临床前和临床研究中所用样品的总体研究的结果来制订可接受的限度。这些限度需包括单个及总的杂质和降解产物的上限，并依据对临床前和临床试验中所用药物的杂质水平，来证明限度的合理性。
试验放置条件 研究时间的长短及放置条件应当充分考虑到今后的贮藏、运输及其使用的整个过程。采用与制剂相同的放置条件，将易于作比较和评价。也可使用经确证合理的其他放置条件。对温度敏感的原料药可选择一个较低的温度，并可作为长期试验放置的温度。6个月的加速试验应当在比设计的长期放置温度至少高15℃的条件下进行，并采用和这个温度相适应的湿度。所设长期试验的放置条件，将在标签和再试验日期上反映出来。 放置条件 申报的最短时间期限 长期试验 加速试验 25±2℃/60%RH±5% 40±2℃/75%RH±5% 12个月 6个月
如果制剂是在25℃/60％RH的条件下作长期稳定性试验的，而其原料在40±2℃／75％RH±5％的加速试验条件下放置6个月后发生“明显变化”，则原料应在中间试验条件(如30±2℃／60％RH±5％)下作附加试验，这些资料均应包括在注册申请中。最初的注册申请应当包括12个月研究中的至少6个月的资料。 如在40℃／75％RH或30℃／60％RH条件下发生“明显变化”，表明已不符合规范。 长期试验应在12个月以后继续进行，以覆盖整个再试验期。积累的数据可在注册申请评价期间向管理机构提交。 从加速试验或从中间试验条件下得到的数据，可用于估测如在运输期间发生短期的储藏 条件与标签上规定不符可能会造成的影响。 试验次数 试验次数应足以确定原料药的稳定性特点。在规定的长期试验条件下，试验一般第一年每3个月测一次，第二年每6个月测一次，以后每年测一次。
包装溶器 进行长期稳定性试验所用的容器应当与实际贮藏和分装时的包装相同或相似。 评价 对至少三批原料药的试验和对其物理、化学和微生物稳定性资料的评价，旨在建立未来在相似情况下，大规模生产出的原料药适用的再试验期。批号间变化的程度将会影响未来生产的产品在再试验日期内质量符合规范的可信度。 随时间降低的定量参数的再试验日期，一个可接受的方法是以平均降解曲线的95％单侧置信限与规定的低限相交的时间来确定。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进行整体评估，具体做法是首先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验(如P值＞0．25表示无显著性差异)。如果不能合并，再试验期可以根据其中某批样品预期保持在可接受的合理范围内的最少时间来定。 进行线性回归分析时，是否需要进行数据转换，取决于降解关系的性质。通常可用算术或对数的一次、二次或三次函数关系来表示。各批次及合并批次(如有必要)的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。有时数据表明降解和变异非常小，以至于从数据上就可以明显看出所申请的再试验期是合理的。这时通常不必进行正式的统计分析，只需提供正当的理由。 特别是在有加速试验数据支持时，可在观察时间范围外，将实测数据外推到失效日期。但是这种外推是假定在观察范围外也存在相同的降解关系，因此外推法在每次应用时，必须从降解机制、数学模型的拟合度、批量大小和支持性资料的情况来判断其合理性。 所有评价不仅应包括含量测定，还应包括降解产物的量和其他有关的项目。
说明/标签 贮藏温度范围可以与相应国家地区的要求相一致。但范围的规定应建立在对原料药稳定性的评价基础上。必要时，应当说明特别要求，尤其是对不能冷冻的原料药。不能使用如 “自然条件”或“室温”这一类术语。 从稳定性资料中可得出再试验期。
制 剂 通则 成品稳定性试验设计应以原料药的性质以及从临床处方研究和原料药稳定性研究中得到的经验为基础，应阐述贮存中可能发生的变化以及将产品可变因素选人试验方案的理由。 批的选择 加速和长期试验的稳定性资料至少应包括与上市产品具有相同处方、剂型和容器及闭塞物的三批样品的数据，三批中至少有两批样品应是试生产规模生产的，第三批可以少一些 (如：固体口服剂型可以25000~50000片剂或胶囊)。长期试验至申报时至少应进行12个月。 所用生产工艺应尽可能模拟用于上市药品大规模生产的工艺，该生产工艺应能提供与上市质量相同的药品，同时也要符合与出厂产品相同的质量要求。若可能，应该用不同批号的原料药生产几批成品。 实验室规模生产的样品数据不得作为主要稳定性资料。有关筛选处方或包装的资料可作为辅助资料申报。如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批制剂，应按已批淮的稳定性方案进行长期稳定性研究。
试验步骤和试验标准 试验项目应该包括在贮存期内易于改变和可能影响质量、安全性和(或)药效的那些因素。分析试验步骤应该经过充分论证，含量测定方法应反映其稳定性。重复试验程度取决于论证研究的结果。 试验范围不仅应包括化学和生物学稳定性，而且还应包括防腐剂的损失、物理性能和特性、外观以及必要的微生物特性。应该对在试验放置样品的防腐有效性进行试验和检测，以确定抗微生物防腐剂的含量和效果。
规范 可接受的限度与出厂限度有关，出厂限度应从全部所有的稳定性资料中推得。货架寿命规范应从出厂的规范中合理推得，出厂规范是以稳定性评价和在贮存期内观察到的变化为基础制定的。它需包括降解产物的上限，其合理性应当依据对临床前和临床验证所用的药物中所观察的结果来判断。其他试验如颗粒大小和(或)溶出速率所规定的限度，其合理性的判断需要参考在生物利用度和(或)临床研究中所使用批次的样品的观察结果。抗微生物防腐剂在出厂和货架寿命的规范之间的任何差异应该基于防腐有效性试验。
试验放置条件 研究所持续的时间长短和放置条件应充分考虑今后的贮存、运输和随后使用(如：按标签说明配制或稀释)的整个过程。 ， 加速试验和长期试验的放置条件及最短所需时间见下表。应保证长期试验进行至能涵盖所预期的货架寿命期。 放置条件 申报的最短时间期限 长期试验 加速试验 25±2℃/60%RH±5% 40±2℃/75%RH±5% 12个月 6个月
当加速试验中样品发生“显著性变化”时，需在中间条件如30±2℃/60%RH±5%下，进行附加试验。加速试验中发生的“显著性变化”包括： ⑦某批样品的含量比初始测定值低5％； ②任何特定的降解物超过了规定限度； ③pH值超出限度； ④12粒胶囊或片剂的溶出度超出了规定限度； ⑤外观或物理性质，如色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。 如果在40℃/75%RH条件下发生显著性变化，那么原注册申请书应该包括有30℃／60％RH条件下正在进行的一年研究中最少6个月的数据，也应用上述相同的“显著性变化”的标淮进行判断。在长期试验进行12个月以后，应以一个合适的试验周期继续进行一段时间，以涵盖货架寿命期。在注册申请评估期间应向专家递呈进一步的累积数据。 在批准后最初生产的三批制剂，假如与原注册申请的样品有差异，应该按批难了的药物申请书中相同的稳定性试验方案再进行一次加速和长期稳定性研究。
试验次数 应有足够的试验次数，以便确定制剂稳定性特征。通常第一年每3个月试验一次，第2年每6个月试验一次，以后每年试验一次。 在合理前提下，可以使用矩阵法或括号法(参见术语汇编)。
包装材料 试验应该按上市时最终包装的要求进行，对未包装药品进行的附加试验可以成为强力破坏性试验和包装评价的辅助资料，对另外相关包装材料的研究有助于确定最后包装。
评价 稳定性资料的描述和评价应该采用系统评估法，包括必要的物理、化学、生物和微生物的质量特征等，同时包括该剂型的特定性质(如口服固体剂型的溶出度)。 至少对三批制剂进行稳定性研究，旨在建立起适合于以后所有在相同环境下，以相同工艺生产的相同包装的样品的货架寿命和贮存条件。个别批号间变化的程度会影响将来生产的产品在保质期内质量符合规范的可信度。 对于随时间降低的参数的货架寿命，一个可接受的方法是确定平均降解曲线的95％单侧置信限与规定的可接受的低限相交的时间。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进行整体评估，具体做法是首先对每批样品的回归曲线的斜率和零时间的截距进行适宜的统计检验(如P值＞0．25表示不存在显著性差异)。如果将几批数据合并评估不适宜，总的再试验期将取决于其中某批样品预期保持在可按受的合理范围内的最少时间。 降解关系的性质将决定数据转换进行线性回归分析的必要性。通常这种关系可被表达为算术或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次(如有必要)的数据与假定降解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。 有时数据表明降解和变异非常小，以至于从数据上就可以明显看出所申请的再试验期是合理的。在这种情况下，通常不必进行正式的统计分析，只对这种省略提供一个正当的理由。 特别是在有加速试验数据支持时，可在观察时间范围外，将实测数据作有限的外推到合适的失效日期。但是这是假定相同的降解关系在观察范围外也存在，因此外推法在每次应用 时，必须从降解机制、数学模型的拟合度、批次大小和支持性资料的情况来判断其合理性。 所有评估不仅要考虑含量测定，而且还耍考虑降解产物的量及其他适当的项目。如必要应考察质量平衡、不同的稳定性和降解特性。
