盐酸伊立替康脂质体载药方式的进展

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脂质体载药方式概述
在制备含药脂质体时， 根据药物被载入方式的不同， 可分 为主动载药方式和被动载药方式 2 大类。被动载药方式适用 于脂溶性较好的药物 ， 而脂溶性差的药物适合采用主动载药 方式制备。某些两亲性的药物， 例如弱酸或者弱碱， 其油水分 配系数受缓冲液的 pH 值和离子强度影响较大， 应用被动载药 方式制备的脂质体包封率较低 ， 所以只能采用主动载药的方 式制备 ， 以获得较高的包封率 。 广义的主动载药方式可根据 产生 pH 梯度的原理不同细分为： 硫酸铵梯度法、 pH 梯度法、 醋 酸钙梯度法等。其中硫酸铵梯度法等适用于弱碱性药物脂质 体的制备， 而醋酸钙梯度法适用于弱酸性药物脂质体的制备。
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盐酸伊立替康脂质体载药方式的研究进展
# 赵广波＊， 白 靖， 王 静， 曹德英（ 河北医科大学药学院， 石家庄市 050017）
中图分类号
R94
Βιβλιοθήκη Baidu
文献标识码
A
文章编号 1001-0408 （ 2011） 37-3536-03
摘 要 目的： 介绍盐酸伊立替康 （CPT-11） 脂质体的载药方式， 为其进一步研发提供参考。方法： 根据文献， 综述了硫酸铵梯度 法、 pH 梯度法、 二价阳离子载体 A23187 联合硫酸铜溶液法、 金属离子梯度法和六磷酸肌醇作为载入剂等 5 种 CPT-11 脂质体的载 药方式。结果与结论： 利用上述载药方式所制备的 CPT-11 脂质体的包封率均大于 90％。随着脂质体制备和研究技术的不断提 高， 开发长效、 靶向的 CPT-11 脂质体， 进而提高药物的治疗指数、 优化药物的给药剂量和降低药物的毒副作用， 已成为国内、 外学 者研究的热点。 关键词 盐酸伊立替康； 脂质体； 载药方式； 研究进展 盐酸伊立替康 （CPT-11） 是一种水溶性的喜树碱衍生物 ， 2] 具有较强的抗肿瘤活性 ， 可应用于结肠癌 [1， 和非小细胞肺癌 [3] 的治疗 ， 也可以联合 5- 氟尿嘧啶 （5-FU） 和亚叶酸用于 5-FU 初治后复发的晚期大肠癌的治疗[4]。但由于 CPT-11 本身结构 特点 ， 在生理条件下易水解开环成无活性的代谢产物 ， 因此 ， 常将 CPT-11 载入到脂质体中， 以提高药物的稳定性。现介绍 CPT-11 脂质体的载药方式， 为其进一步研发提供参考。 膜外产生 pH 梯度 ； 二是硫酸铵在内水相中解离为铵根离子 （NH4 +） 和硫酸根离子 （SO42 －） ， 而 NH4 + 的 渗 透 系 数 远 大 于 2－ + SO4 ， 这样 NH4 就有向脂质体膜外渗透的趋势。但是根据中 性分子易于透过脂质双分子层的性质， 1 个 NH4+透过脂质双分 子层之前先转化成氨分子， 这样在脂质体内水相中留下 1 个氢 离子， 从而产生 pH 梯度[5]。 硫酸铵梯度法载入 CPT-11 至脂质体中的主要制备过程是 将非饱和大豆磷脂和胆固醇按照 4 ʒ 1 的质量比混合 ， 再用 6 mL 甲醇/乙醚的混合液将其溶解 ， 加入 2 mL 一定浓度的硫酸 铵溶液进行短时超声处理， 直至形成稳定的水/油型乳剂， 再减 压蒸发除去有机溶剂， 加入 7 mL 硫酸铵溶液， 继续旋转蒸发形 成空白脂质体混悬液 。 通过微孔滤膜过滤 ， 将整粒后的空白 脂质体用 250 mL 生理盐水连续透析 2 次 ， 再加入一定浓度的 CPT-11 溶液 ， 水浴孵育 ， 即得 CPT-11 脂质体 。 包封率最高可 达 98.36％， 粒径为 （198±10.4）nm[6]。 2.2 pH 梯度法 pH 梯度法是通过调节脂质体内、 外水相的 pH 值形成脂质 体内、 外水相的 pH 梯度差， 利用弱酸或弱碱性药物在不同 pH 溶液中解离状态的差异， 使药物在外水相中以分子状态存在， 透过脂质体双分子膜后药物在内水相中离子化 ， 而不会再回 到脂质体外水相， 实现两亲性药物的包封。Chou 等[7]将磷脂和 胆固醇按照一定摩尔比溶解在体积比为 9 ʒ 1 的氯仿/甲醇的混 合溶液中， 于 60 ℃真空干燥以除去有机溶剂得到类脂膜。向 干燥的类脂膜中加入 2 mL 的柠檬酸盐缓冲液， 涡旋 20 min 后， 在一定温度下超声处理 ， 得到空白脂质体混悬液 。 将空白脂 质体混悬液通过 0.2 µm 的聚碳酸酯膜过滤 ， 得到粒径分布在 80～140 nm 的 空 白 脂 质 体 。 载 入 CPT-11 之 前 用 氢 氧 化 钠 （NaOH） 调节空白脂质体混悬液的 pH 值， 再按照 1 mL 的空白 脂质体混悬液加入 1 mg 药物的比例加入 CPT-11， 涡旋 ， 在
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CPT-11 脂质体的载药方式
近年来经过广大药学工作者共同努力 ， 属于弱碱性的 CPT-11 脂质体的载药方式在硫酸铵梯度法与 pH 梯度法上已 有所改进 ， 出现了二价阳离子载体 A23187 联合硫酸铜溶液 法、 金属离子梯度法、 六磷酸肌醇 （IP6） 作为载入剂等方法。鉴 于 CPT-11 脂质体载药方式的综述未见报道， 笔者在总结最新 文献报道的基础上， 对其载药方式的研究情况概述如下。 2.1 硫酸铵梯度法 硫酸铵梯度法产生 pH 梯度的原理有 2 点 ： 一是利用硫酸 铵水溶液作为脂质体的水相 ， 然后将外水相的硫酸铵用透析 的方法除去 ， 这样内水相由于硫酸铵的存在显酸性与脂质体