新型口服抗凝血剂达比加群酯的研究进展

新型口服抗凝药在房颤患者治疗中的研究进展随着现代医学的发展，新型口服抗凝药物的研究和应用逐渐成为房颤患者治疗中的焦点。

本文将对新型口服抗凝药物在房颤患者治疗中的研究进展进行概述。

起先，抗凝治疗主要依赖华法林等维生素K拮抗剂。

华法林存在多种缺陷，如狭窄的治疗窗口、长时间的监测和调整、多种食物和药物的相互作用等。

寻求新型口服抗凝药物成为当务之急。

2008年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一代新型口服抗凝药物达比加群（dabigatran）。

达比加群是直接抑制凝血酶的口服抗凝药物。

多项研究证实，达比加群可以降低房颤患者的卒中风险，与华法林相比，达比加群具有更好的安全性和便利性。

除了达比加群，还有其他一些新型口服抗凝药物在房颤患者治疗中也取得了显著的研究进展。

最重要的是利伐沙班（rivaroxaban）和阿哌沙班（apixaban）。

这两种药物是选择性地抑制凝血酶因子Xa的口服抗凝剂。

研究表明，利伐沙班和阿哌沙班与华法林相比，在预防卒中和栓塞事件方面具有相似的效果，但具有更低的非出血性副作用和更少的食物和药物相互作用。

除了直接抑制凝血酶和凝血酶因子Xa的新型口服抗凝药物，其他一些药物也被研究用于房颤患者的抗凝治疗。

阿司匹林被广泛应用于房颤患者的抗血小板治疗中。

最新的研究表明，与口服抗凝药物相比，阿司匹林的卒中保护效果相对较弱，而且存在较高的出血风险。

阿司匹林已经不再是房颤患者一线的抗血小板药物。

新型口服抗凝药物在房颤患者治疗中的研究进展为患者提供了更多治疗选择。

这些药物具有更好的安全性和便利性，能够有效预防卒中和栓塞事件的发生。

由于不同患者的病情和治疗需求各异，选择合适的口服抗凝药物仍需要由医生根据具体情况综合权衡。

未来的研究还需要更多关于新型口服抗凝药物的长期安全性和效果评估，以进一步指导临床实践。

口服抗血凝药物研究进展摘要抗血凝药物通过影响血凝级联反应阻止血液凝集，临床上主要用于预防血栓形成高危人群发展血栓栓塞相关疾病、特别是预防经历主要整形术后患者的静脉血栓栓塞事件以及减少心房纤维性颤动患者的中风风险。

抗血凝药物50多年来一直主要由华法林和肝素类物质组成，但华法林存在严重、甚或致死性的出血风险，同时药动学性质的个体差异很大并易受到食物的影响、药物-药物相互作用又十分复杂，实际中难以正确或适宜剂量用药，须频繁进行凝血功能监测；肝素类物质则因需注射给药，故常被限用于住院患者或短期预防静脉血栓栓塞。

因此，临床需要有新的更安全、且用药更简便的口服抗血凝药物。

现在临床开发中的口服抗血凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Ⅹa因子抑制剂、Ⅸ因子抑制剂、组织因子抑制剂和新型维生素K拮抗剂等。

其中口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯和口服Ⅹa因子抑制剂列伐沙班已经大型随机、双盲、对照临床试验证实，它们能够替代华法林成为预防非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和全身栓塞及替代依诺肝素钠成为预防主要整形术后患者静脉血栓栓塞事件的首选用药，具有使此两治疗领域发生巨大变革的深厚潜力。

关键词口服抗血凝药物口服直接凝血酶抑制剂口服Ⅹa因子抑制剂达比加群酯列伐沙班抗血凝药物主要影响血凝级联反应，临床上主要用于预防血栓形成高危人群发展血栓栓塞相关疾病、特别是预防经历主要整形术后患者的静脉血栓栓塞事件以及减少心房纤维性颤动患者的中风风险。

抗血凝药物50多年来一直主要由华法林（warfarin）和肝素类物质组成，其中华法林通过竞争性地拮抗维生素K的作用、抑制某些凝血因子的合成而产生抗血凝效应，是迄今唯一一个口服有效的维生素K拮抗剂。

临床研究证实，华法林能够减少心房纤维性颤动患者64%的中风发生率[1]。

不过，尽管高度有效，但华法林也存在严重、甚或致死性的出血风险，同时其药动学性质的个体差异很大并易受到饮食因素的影响、药物间的相互作用又十分复杂，实际中难以正确或适宜剂量用药，须频繁进行凝血功能监测。

98 |仅用几年时间其全球销售收入就已超过15亿美元。

2013年3月，达比加群酯获NMPA 批准在中国上市，用于成年非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防，剂型为胶囊剂，如今该药业已纳入我国乙类药品医保药品报销目录。

总而言之，达比加群酯将会以其性能优异和副作用小的特点不断拓展市场空间，市场前景非常看好。

甲磺酸达比加群现公开的合成工艺有很多，但从起始原料与关键的反应步骤考查大致可以归为以下制备路线：路线一以化合物I(见图1）与甘氨酸发生环合反应，与草酸生成草酸盐化合物II 。

对卤代苯腈在催化剂催化条件下与氨水进行氨解得到对卤代苯肟，再与氯甲酸正己酯缩合成化合物V 。

化合物II 的草酸盐与化合物V 经缩合、再与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯。

反应式如下。

该合成路线在山东罗欣药业集团股份有限公司申请专利中(专利申请号：CN201610126079.1)中描述了该制备工艺。

路线二以化合物I 与化合物II(见图2)发生环合反应，生成化合物III 。

化合物III 在钯炭催化氢化下被还原生成肟中间体化合物IV 。

化合物IV 与氯甲酸正己酯在碱性条件下缩合生成化合物V ，即达比加群酯。

达比加群酯与甲磺酸成盐得到化合物VI ，即甲磺酸达比加群酯。

反应式如下。

该合成路线由贝林格尔.英格海姆国际有限公司开发成功，并在专利(专利申请号：CN200680048894.5）中描述了该制备工艺。

我们采用的工艺为以为3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[D]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯盐酸盐原料，在甲苯与碳酸钠水溶液中，游离成胺，非均相条件下0 引言甲磺酸达比加群酯(通用名：Dabigatran Etexilate Mesylate ，商品名：泰毕全/Pradaxa)是勃林格殷格翰(BI)研发的口服抗凝药，也是华法林后50多年来首个被FDA 批准的新型口服抗凝药，被用作华法林的替代品。

达比加群酯治疗深静脉血栓和肺栓塞新适应症在中国获批达比加群酯治疗深静脉血栓和肺栓塞新适应症在中国获批为中国医患提供与华法林同样有效、而且可显著减少出血事件的简便治疗新选择。

?在所有新型口服抗凝药物中，达比加群酯是唯一在DVT和/或PE患者中进行了长达36个月与华法林比较研究的新型口服抗凝药，可使DVT/PE 高复发风险患者长期获益。

勃林格殷格翰日前宣布，国家食品药品监督管理总局( CFDA )已批准新型口服抗凝药物达比加群酯(泰毕全?)新适应症：治疗急性深静脉血栓形成(DVT) 和/或肺栓塞(PE) 以及预防相关死亡；预防复发性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及相关死亡。

目前DVT/PE 患者的常用标准抗凝治疗方案为急性期肝素桥接华法林长期治疗，但华法林治疗需要频繁验血监测INR 调整剂量，使用起来十分不便。

新型口服抗凝药无需监测、无需调整剂量，多项国际临床研究结果表明，达比加群酯治疗DVT/PE 疗效不劣于华法林，而出血风险低于华法林。

在所有新型口服抗凝药物中，达比加群酯拥有最长时间的深静脉血栓和肺栓塞临床试验治疗经验，是唯一在DVT 和/或PE患者中进行了长达36个月与华法林比较研究的新型口服抗凝药，可使DVT/PE 高复发风险患者长期获益。

达比加群酯此次新适应症在中国获批基于四项国际性临床研究的结果，这些研究评价了其在治疗DVT 和PE 中的有效性与安全性。

RE-COVER 研究和RE-COVER II 研究均属于全球性III 期、随机、双盲、平行分组试验，评估达比加群酯相较于华法林应用于急性DVT 和PE 的疗效和安全性。

两项试验总共纳入5107 名患者（包括中国患者），主要疗效结果是复发性、伴有症状的静脉血栓栓塞（VTE ）及相关死亡，安全性终点之是在6 个月治疗期间观察到的大出血事件。

RE-COVER 与RE-COVER II试验汇总分析显示：达比加群酯150mg （每日次）用于急性DVT 和/或PE 治疗的疗效与华法林相似；与华法林相比，达比加群酯150mg （每日二次）治疗急性DVT 和/或PE 患者显著降低大出血和/或临床相关非大出血事件的发生风险。

新型抗凝药的研究进展和临床应用作者：wangyu 科研信息来源：文献资料点击数：66 更新时间：2009-12-14[关键词]：抗凝药,临床应用,凝血酶抑制剂,比伐卢定,阿加曲班传统抗凝药物主要有三类:维生素K阻滞剂、普通肝素和低分子量肝素。

维生素K阻滞剂华法林是最常用的口服抗凝药,已在临床使用超过50 年,但存在很多局限性:起效延缓、安全窗窄、受饮食影响、频繁的国际标准比值(INR)监测及剂量调节、与多种药物之间存在相互作用和大出血不少见等, 因此多年来人们一直在寻找一种安全有效方便的抗凝药物,由此加速了新型抗凝药研发的步伐。

近年来已涌现出许多以凝血过程中特定的凝血因子或凝血步骤为靶目标的新型抗凝剂(表1)。

传统抗凝药物(肝素和华法林)作用于多个凝血因子,而新型抗凝药主要特点是针对单个凝血因子的抑制作用,有良好的生物利用度,不存在与食物或药物的交叉反应,药物起效快,抗凝效果可预测,不良反应少。

1 直接凝血酶抑制剂凝血酶的形成是凝血过程的中心环节。

直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶,从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白,同时抑制活化因子V(FVa)、活化因子Ⅷ (FNa)、活化因子Ⅸ(FIX a)、活化因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)以及血小板激酶活化受体。

直接凝血酶抑制剂很少与血浆中的其他蛋白结合,因此其抗凝效果可以预测。

1.1 水蛭素水蛭素最初是从医用水蛭的唾液腺中分离出来的一种含有65个氨基酸的多肽,它与凝血酶的结合是不可逆的,无特异的阻滞剂,静脉注射后半衰期为60 min,皮下注射后为120 min。

主要由肾脏清除,肾功能不全患者应注意调整药物剂量。

水蛭素的抗凝作用可采用激活的部分凝血活酶时间 (AP TT)进行监测。

1.2 重组水蛭素(来匹卢定, 1ep irud in)重组水蛭素能与凝血酶以1∶1比例形成高亲和力、不可逆的复合物,从而使凝血酶失去凝血活性。

静脉注射给药血浆半衰期为0.5～1 h,通过肾脏清除,因此肾功能不全的患者需要调整用药剂量。

达比加群酯的研究进展孟洪光;焦淑清;张立宇;吴连贺【摘要】Dabigatran etexilate is a novel direct oral thrombin inhibitor. The drug has a strong anticoagulant feature, low risk of bleeding, no need for special monitoring, few drug interactions and other advantages and become a hot spot in clinical research. In this paper, the mechanism of action, pharmacokinetics, clinical application and other aspects are reviewed to provide reference for the further research of dabigatran etexilate.%达比加群酯是新型的口服直接凝血酶抑制剂，具有强效抗凝、出血风险低、无需特殊监测、药物相互作用少等优点，目前已成为临床研究的热点。

该文综述了近年来相关的作用机制、药代动力学、临床应用等方面的研究，为达比加群酯的后续研究提供参考。

【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2017(026)002【总页数】4页(P4-7)【关键词】达比加群酯;抗凝;临床研究;进展【作者】孟洪光;焦淑清;张立宇;吴连贺【作者单位】佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007;佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007;佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007;佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154007【正文语种】中文【中图分类】R973+.2达比加群酯(dabigatran etexilate)化学名称为β－丙氨酸，N－[[2－[[[4－[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]－1－甲基－1H－苯并咪唑－5－基]羰基]－N－2－嘧啶－乙酯，甲磺酸盐。

抗凝药物的研究进展及临床应用现状抗凝治疗是预防和治疗血栓性疾病的重要手段，对于降低心血管疾病、脑血管疾病以及静脉血栓栓塞症等的发病率和死亡率具有重要意义。

随着医学研究的不断深入，抗凝药物也在不断发展和创新，为临床治疗提供了更多的选择。

本文将对抗凝药物的研究进展及临床应用现状进行综述。

一、传统抗凝药物1、肝素肝素是最早应用于临床的抗凝药物之一，主要通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性来发挥抗凝作用。

肝素分为普通肝素和低分子肝素。

普通肝素需要静脉注射，使用时需要监测活化部分凝血活酶时间（APTT）来调整剂量，容易引起出血等不良反应。

低分子肝素则具有更好的生物利用度和更长的半衰期，皮下注射即可，使用较为方便，出血风险相对较低。

2、华法林华法林是一种口服的维生素 K 拮抗剂，通过抑制维生素 K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成来发挥抗凝作用。

华法林的抗凝效果个体差异较大，需要定期监测国际标准化比值（INR）来调整剂量，治疗窗窄，容易受到食物和药物的影响，导致出血或抗凝不足等并发症。

二、新型口服抗凝药物1、直接凝血酶抑制剂达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，口服后在体内迅速转化为活性成分，能够特异性地抑制凝血酶的活性，从而发挥抗凝作用。

达比加群酯具有起效快、半衰期短、药物相互作用少等优点，但需要根据患者的肾功能调整剂量。

2、直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班是目前临床上常用的直接 Xa 因子抑制剂。

它们通过直接抑制 Xa 因子的活性来阻断凝血瀑布的内源性和外源性途径，发挥抗凝作用。

这些药物具有口服方便、起效迅速、无需常规监测凝血指标、药物相互作用少等优点，但在一些特殊情况下，如严重肾功能不全或存在药物相互作用时，仍需要谨慎使用。

三、抗凝药物的临床应用现状1、心房颤动心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，患者发生血栓栓塞的风险显著增加。

对于非瓣膜性心房颤动患者，CHA₂DS₂VASc 评分≥2分的男性和≥3 分的女性，推荐使用抗凝药物进行血栓预防。

抗凝血药的分类及研发进展抗凝药物是预防或治疗血栓性疾病的药物，如中风、心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞等。

然而，传统的抗凝药物存在较高的出血风险，需要经常监测和调整剂量。

开发疗效更好、安全性更高的新型抗凝剂是药物研发的重要方向。

在本文中，我们将一起学习不同类型抗凝剂的理论基础、已获批抗凝剂的适应症，以及目前处于临床试验阶段的抗凝剂。

内容提纲如下:引言：凝血和纤溶的机制第一部分: 间接凝血酶抑制剂肝素钠维生素K拮抗剂第二部分: 直接凝血酶抑制剂比伐卢定(bivalirudin)达比加群(Dabigatran)第三部分: Xa因子抑制剂伊诺肝素利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）依度沙班（Edoxaban）磺达肝癸钠（Fondaparinux）第四部分: 临床试验中的新型抗凝剂：XI因子抑制剂小分子化合物：Milvexian（Bristol-Myers Squibb和Johnson & Johnson联合开发)等。

单克隆抗体：阿贝西单抗（Abelacimab）等引言凝血和纤溶的机制是一个复杂的动态过程，涉及多种因素和途径。

凝血的主要目的，是在血管损伤部位形成稳定的凝块以止血。

纤溶的主要目的，是在损伤愈合时溶解凝块，恢复血流。

凝血和纤溶之间的平衡对于维持止血和预防血栓形成至关重要。

凝血过程可分为两种途径: 外在途径和内在途径。

外源性途径是由组织因子(tissue factor, TF)启动的，当内皮细胞受损时，组织因子暴露。

TF结合因子VIIa，激活因子X到Xa。

内源性凝血途径是机体在血管内部发生损伤时，通过激活凝血因子来形成血栓以止血的过程。

内源性凝血途径的启动是由于血管内皮细胞受损，释放出凝血因子XII，它与凝血因子XI和凝血因子IX形成复合物，进一步激活凝血因子X到Xa。

因子Xa将外源性途径与内源性途径连接起来。

凝血因子X与凝血因子V、磷脂质和钙离子共同作用，将凝血因子II（凝血酶原）转化为凝血酶。