notch信号通路

3广东省深圳市科技计划重点项目(编号:200801001)　△通信作者。

E -mail:bdsz007@yahoo Notch 信号通路与细胞的增殖分化3王颖,于洁△,张芳婷北京大学深圳医院中心实验室(广东深圳518036) Notch 基因最早于1917年由Thomas Hunt Morgan 在果蝇中发现,因其功能部分缺失会在果蝇翅膀的边缘造成切迹而命名,1980年此基因首次被克隆出来。

Notch 信号通路是一条影响细胞命运的、保守而重要的信号转导通路,几乎涉及所有细胞的增殖和分化活动,在调节细胞分化,增殖和凋亡,及一系列生理、病理过程中都起重要作用。

目前研究涉及其在神经元功能的发挥、血管生成及动脉内皮细胞的稳定性、内皮细胞和肌细胞在心脏瓣膜和血管形成中的作用、胰腺内分泌和外分泌细胞的形成、肠道分泌细胞和吸收细胞的分化、骨髓中造血干细胞的扩增等方面。

本文就Notch 信号转导通路的组成、转导途径、在细胞增殖和分化中的作用、和疾病的关系及在造血干细胞中的应用等方面作一综述。

1　Notch 信号转导通路简述Notch 信号转导通路由Notch 受体、Notch 配体和CS L DNA 结合蛋白三部分组成。

Notch 受体为一个分子量约300k D 的单次跨膜蛋白。

哺乳动物有4种Notch 受体,即Notch 1,Notch 2,Notch 3,Notch 4,广泛分布于造血干细胞,胚胎干细胞,淋巴细胞,血管内皮细胞等多种细胞表面。

Notch 受体由胞外区,跨膜区和胞内区组成,胞外区是结合配体的区域,富含半胱氨酸,称为EGF 样重复序列,如Notch 1胞外区含36个EGF 样重复序列,每个EGF 样重复序列约含40个氨基酸,每个EGF 样序列在特定的位点被O 连接多聚糖糖基化修饰。

有研究发现此糖基化修饰对于Notch 蛋白功能的发挥具有重要作用[1];Notch 受体胞内区包含RAM (RBP -J Kappa ass ociated molecular,RAM )结构域、6个锚蛋白(cdc10/ankyrin,ANK )重复序列、转录激活区(translati onal active domain,T AD )、2个核定位信号(nuclear l ocalizati on signal,NLS )和一个PEST (p r oline,gluta mate,serine,threo 2nine -rich,PEST )序列结构域,RAM 结构域是与CS L 结合的区域,PEST 结构域与Notch 蛋白的降解有关[2]。

Notch信号通路在感染过程中对免疫应答的调控作用麦文豪陈楚溪刘巧媛宁云山李妍（南方医科大学检验与生物技术学院，广州 510515）中图分类号R392.12 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2024）04-0872-08［摘要］感染启动的先天性和适应性免疫应答依赖于巨噬细胞、树突状细胞以及T细胞等对病原体的识别与控制。

Notch信号是一种高度保守的信号通路，通过相邻细胞间配受体结合被激活，进而协调细胞的重要生命过程。

目前已证实Notch信号通路参与多种免疫细胞发育、分化、成熟和激活，并在感染性疾病中发挥重要作用。

本文综述Notch信号通路在不同病原体感染过程中的免疫调控作用及其与其他通路的相互作用，并讨论在感染性疾病中以Notch信号为靶点的治疗方法及面临的挑战。

［关键词］Notch信号通路；感染；免疫应答；巨噬细胞；树突状细胞；T细胞Regulation of Notch signaling pathway in immune responses during infectionMAI Wenhao， CHEN Chuxi， LIU Qiaoyuan， NING Yunshan， LI Yan. School of Laboratory Medicine and Biotech⁃nology， Southern Medical University， Guangzhou 510515， China［Abstract］Innate and adaptive immune responses initiated by infection depend on recognition and control of pathogens by macrophages， dendritic cells， T cells and so on. Notch signaling pathway is a highly conserved pathway， which is activated by interac‑tion of receptors and ligands， thus coordinating important life processes of cells. At present， it has been confirmed that Notch signaling pathway is involved in development， differentiation， maturation and activation of many kinds of immune cells， and plays an important role in infectious diseases. In this review， we mainly focus on the role of Notch signaling pathway in immune regulation during different pathogens infection and its interaction with other signaling pathways. Additionally， therapeutic methods and challenges of developing Notch signaling as a target in infectious diseases are also discussed.［Key words］Notch signaling pathway；Infection；Immune response；Macrophages；Dendritic cells；T cellsNotch信号是一种高度保守的信号通路，通过相邻细胞间配受体结合被激活，介导细胞间通讯，与细胞增殖、发育、分化和存活等过程密切相关［1］。

《间充质干细胞对哮喘大鼠Notch信号通路的调节作用》一、引言哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，其发病机制复杂，涉及多种细胞和分子相互作用。

近年来，间充质干细胞（MSCs）因其具有免疫调节和修复损伤组织的能力，被广泛应用于哮喘等慢性疾病的治疗研究。

Notch信号通路作为调控细胞发育和分化的关键信号通路，在哮喘的发病过程中也发挥了重要作用。

因此，本研究旨在探讨间充质干细胞对哮喘大鼠Notch信号通路的调节作用。

二、材料与方法1. 实验材料实验所用的大鼠哮喘模型采用OVA致敏和激发的方法制备。

间充质干细胞取自健康成年大鼠骨髓，经体外扩增和鉴定后用于实验。

2. 实验方法将大鼠随机分为四组：正常组、哮喘模型组、MSCs治疗组及Notch信号通路抑制剂治疗组。

采用气管内滴注OVA溶液制备哮喘模型，MSCs治疗组通过尾静脉注射MSCs进行治疗，Notch 信号通路抑制剂治疗组在哮喘模型制备后给予Notch信号通路抑制剂。

通过实时荧光定量PCR、Western blot等方法检测各组大鼠肺组织中Notch信号通路相关基因和蛋白的表达水平。

三、实验结果1. 哮喘大鼠模型的建立与验证本实验成功建立了哮喘大鼠模型，表现为明显的气道高反应性、肺部炎症及气道重塑等特征。

2. MSCs对哮喘大鼠Notch信号通路的调节作用与哮喘模型组相比，MSCs治疗组大鼠肺组织中Notch信号通路相关基因和蛋白的表达水平明显降低，表明MSCs对哮喘大鼠Notch信号通路具有调节作用。

同时，MSCs治疗组的炎症反应和气道重塑程度也得到改善。

3. Notch信号通路抑制剂对哮喘大鼠的影响Notch信号通路抑制剂治疗组大鼠肺组织中Notch信号通路的活性受到抑制，与MSCs治疗组相似，炎症反应和气道重塑程度也得到改善。

这表明抑制Notch信号通路的活性可以减轻哮喘大鼠的病情。

四、讨论本研究结果表明，间充质干细胞对哮喘大鼠Notch信号通路具有调节作用，能够改善哮喘大鼠的病情。

Notch信号通路在活动性类风湿关节炎中的作用①程增玉徐浩东唐晓颇（中国中医科学院广安门医院，北京100053）中图分类号R593.22 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）09-1965-05［摘要］Notch信号通路在细胞发育、分化、凋亡等方面扮演重要角色，对免疫疾病也发挥广泛的调控作用。

类风湿关节炎（RA）的病理特征包括滑膜炎和血管翳，反复发作的活动性RA可致成、破骨细胞失衡，形成骨破坏。

研究发现Notch信号在活动性RA中影响滑膜样成纤维细胞增殖与迁移、巨噬细胞释放炎症因子、血管新生、骨破坏等多项病理环节，是RA治疗的重要靶点。

综述近二十年Notch信号通路在活动性RA中作用的研究进展。

［关键词］类风湿关节炎；Notch信号；综述Role of Notch signaling pathway in active rheumatoid arthritisCHENG Zengyu， XU Haodong， TANG Xiaopo. Guang'anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053， China［Abstract］Notch signaling pathway plays an important role in cell development，differentiation，apoptosis，it also plays a broad regulatory role in immune diseases. The pathological features of rheumatoid arthritis （RA） include synovitis and pannus. Recur‐rent active RA can cause an imbalance between osteoblasts and osteoclasts，and ultimately lead to bone destruction. Studies have found that Notch signaling affects the proliferation and migration of synovial fibroblasts， the release of inflammatory factors from macro‐phages， angiogenesis， and bone destruction in active RA. It is an important target for RA treatment. This review summarizes the re‐search progress of Notch signaling pathway in active RA in the past two decades.［Key words］Rheumatoid arthritis；Notch signaling；Summary类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是常见的慢性致残性自身免疫性疾病，我国大陆地区的患病率为0.42%［1］。

《沉默FOXC1基因调控Notch通路对脑胶质瘤细胞增殖和凋亡影响》一、引言脑胶质瘤作为常见的中枢神经系统肿瘤，其恶性程度高，对患者的生命健康构成了严重威胁。

FOXC1基因是一种重要的转录因子，参与多种生物学过程，而Notch通路则在细胞增殖、凋亡和分化等过程中发挥着关键作用。

近年来，越来越多的研究表明FOXC1基因与Notch通路的相互作用对脑胶质瘤的进展具有重要影响。

本文旨在探讨沉默FOXC1基因后对脑胶质瘤细胞增殖和凋亡的影响，以及其通过调控Notch通路所发挥的作用。

二、材料与方法1. 材料- 细胞系：选用脑胶质瘤细胞系U87MG和U251。

- 试剂：siRNA、MTT试剂、Annexin V-FITC/PI试剂盒等。

- 仪器：显微镜、流式细胞仪、PCR仪等。

2. 方法- 细胞培养与处理：培养U87MG和U251细胞，并使用siRNA沉默FOXC1基因。

- MTT法检测细胞增殖：通过MTT法测定细胞增殖情况。

- 流式细胞术检测细胞凋亡：利用Annexin V-FITC/PI试剂盒检测细胞凋亡情况。

- Western Blot检测相关蛋白表达：通过Western Blot检测Notch通路相关蛋白的表达水平。

三、结果1. 沉默FOXC1基因对脑胶质瘤细胞增殖的影响- MTT法结果显示，沉默FOXC1基因后，U87MG和U251细胞的增殖能力显著降低（P<0.05）。

2. 沉默FOXC1基因对脑胶质瘤细胞凋亡的影响- 流式细胞术结果显示，沉默FOXC1基因后，U87MG和U251细胞的凋亡率明显增加（P<0.05）。

3. FOXC1基因沉默对Notch通路的影响- Western Blot结果显示，沉默FOXC1基因后，Notch通路相关蛋白（如Notch-1、Hes-1等）的表达水平降低。

四、讨论本研究发现，沉默FOXC1基因能够显著抑制脑胶质瘤细胞的增殖并促进其凋亡。

这一结果可能与FOXC1基因对Notch通路的调控作用有关。

Notch信号通路在肝再生中的作用肝脏是损伤后能够快速再生的实质性器官，但是这种再生能力并不是无限的。

在许多疾病条件下，由于各种病理因素的影响，其再生能力并不能完全代偿肝细胞及肝功能的缺失，这使得移植仍是治疗爆发性肝衰竭及末期慢性肝病的最终选择，在肝源愈发短缺的今天研究肝再生非常必要。

1 肝再生过程肝再生过程是一个复杂的过程，不仅生成的结构复杂，而且参与再生的细胞类型多样。

肝再生过程中，肝细胞是首先进行分裂的细胞类型，在各种因子的刺激下，细胞表达多种与再生有关的基因，由 G0 期进入分裂期，通常在 2 ～ 3 d内就能完成 1 ～ 2 次细胞分裂周期。

随后，肝星状细胞、Kupffer 细胞和胆囊上皮细胞先后进入细胞分裂周期。

同时，血管内皮细胞增殖，出现血管再生，有助于重建肝脏的血管结构。

另外，肝脏受损会激活肝祖细胞( hepatic progenitor cell，HPC) ，后者能够分化为肝细胞或胆管上皮细胞。

当肝细胞启动再生过程受阻或肝脏损伤严重时，肝脏肝细胞库将被激活，生成卵原细胞。

生理状态下卵原细胞数量极少，但是一旦被激活，这些位于门脉周围的卵圆细胞将大量增殖。

动物研究证实，部分肝切除后约 22 d，卵原细胞生成的肝细胞和胆管上皮细胞将逐渐恢复原有的肝组织质量。

肝再生的过程受到多种因素的影响，其中 Notch 信号通路几乎涉及所有细胞的增殖和分化活动，因此 Notch 信号通路在肝再生中的作用近年来受到越来越多的重视。

2 Notch 信号通路Notch 指果蝇翅缘缺口( notch) 表型，由现代遗传学的奠基人之一 Morgan 在果蝇的大规模突变研究中首先鉴定。

现代分子生物学研究表明，果蝇 Notch 为一个相对分子质量( Mr) 约 300 000 的单次 1 型跨膜受体蛋白，由 2 条链通过二硫键连接组成。

Notch 信号转导通路由受体、配体和 DNA 结合蛋白 3 部分组成。

Notch 信号从分泌到释放出 Notch 胞内段共发生 3 次裂解，分别被称为 S1、S2 和 S3 裂解，在发生 S1裂解后形成的异源二聚体，共有 4 个类型( Notch 1 ～ 4) ，Notch 的配体( Delta 家族蛋白) 共有 5 类，分别为Dll-1、Dll-3、Dll-4，Jagged-1 和 Jagged-2，也属于跨膜蛋白。

N-乙酰半胱氨酸调控抑制Notch3信号通路及其在肿瘤中的作用的开题报告一、研究背景和意义Notch信号通路是参与生长发育、组织修复及肿瘤发生发展的重要调控途径之一。

Notch3作为Notch家族中的一员，在肿瘤发生及发展中具有重要作用，在多种癌症中的过度表达与不良预后密切相关。

因此，寻找调控Notch3信号通路的新靶点及其作用机制，对于癌症的治疗和预防具有重要意义。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）是一种天然存在于大豆、蒜、洋葱等食物中的非必需氨基酸，具有多种药理作用，包括抗氧化、抗炎以及肿瘤预防等。

近年来，研究发现NAC可以通过调控Notch3信号通路发挥抗肿瘤作用。

但是，目前对NAC如何调控Notch3信号通路的机制仍不明确，且其在肿瘤治疗中的应用仍存在局限性。

因此，本研究旨在探究NAC如何调控Notch3信号通路，进而探究其在肿瘤治疗中的应用前景。

二、论文内容和研究方法本研究将采用体外和体内实验相结合的方法，通过细胞实验和小鼠模型验证NAC对Notch3信号通路的调控机制及其在肿瘤治疗中的作用。

具体研究内容和方法如下：1.建立Notch3信号通路激活的癌细胞模型：采用Western blotting 检测Notch3、hairy and enhancer of split-1（Hes1）和Hey-L protein的表达，在A549、H1975和HCC827癌细胞中筛选Notch3表达较高的细胞系。

2.检测NAC对Notch3信号通路的调控效应：将Notch3高表达的癌细胞分别用不同浓度的NAC处理，采用Western blotting检测Notch3、Hes1和Hey-L的表达，确定NAC对Notch3信号通路的作用浓度，进而探究其作用机制。

3.通过体内实验验证NAC在抑制肿瘤生长中的作用：将A549细胞移植到小鼠体内，分别给予NAC和PBS作为对照组，观察肿瘤生长情况，为NAC在肿瘤治疗中的应用提供实验依据。

综㊀㊀述 角膜损伤修复与Ｎｏｔｃｈ信号通路李宗源㊀综述㊀黄一飞㊀王丽强㊀审校解放军总医院第一医学中心眼科ꎬ北京１００８５３通信作者:王丽强ꎬＥｍａｉｌ:ｌｉｑｉａｎｇｗ３０１＠１６３.ｃｏｍ㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀Ｎｏｔｃｈ信号通路在胚胎期细胞命运转归和成体组织稳态的维持中起重要作用ꎮ各种研究已经证明Ｎｏｔｃｈ信号通路在角膜损伤后修复及角膜生理性稳态的维持中有重大意义ꎬ角膜缘干细胞主要通过抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路来抑制细胞的分化和增生ꎻ在角膜上皮早期修复阶段生理性下调促进细胞迁移和伤口覆盖ꎬ后期修复阶段生理性上调与防止角膜上皮细胞过度分层和维持细胞分化相关ꎻ角膜基质损伤后纤维化与Ｎｏｔｃｈ信号通路相关ꎻ角膜内皮损伤后转化生长因子￣β(ＴＧＦ￣β)诱导的内皮－间质转化(ＥｎＭＴ)过程有Ｎｏｔｃｈ信号通路的直接参与ꎻ此外ꎬＮｏｔｃｈ信号通路与１４￣３￣３σ㊁表皮生长因子受体(ＥＧＦＲ)㊁Ｓｉｒｔ６㊁微小ＲＮＡ(ｍｉＲＮＡ)㊁基质金属蛋白酶(ＭＭＰｓ)在角膜上皮稳态维持㊁角膜上皮分化㊁角膜基质过度炎症反应㊁角膜新生血管生成等存在相互作用ꎮ本文就Ｎｏｔｃｈ信号通路在角膜各层损伤修复中的功能进行综述ꎮʌ关键词ɔ㊀角膜疾病ꎻ修复ꎻ再生ꎻ信号转导ꎻＮｏｔｃｈ通路基金项目:国家重点研发计划项目(２０１７ＹＦＡ０１０３２００)ꎻ北京市自然科学基金项目(１８Ｌ２１９５)ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.２０９５￣０１６０.２０２０.０２.０１３ＣｏｒｎｅａｌｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇａｎｄｔｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙＬｉＺｏｎｇｙｕａｎꎬＨｕａｎｇＹｉｆｅｉꎬＷａｎｇＬｉｑｉａｎｇＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙꎬＰＬＡＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌꎬＢｅｉｊｉｎｇ１００８５３ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＷａｎｇＬｉｑｉａｎｇꎬＥｍａｉｌ:ｌｉｑｉａｎｇｗ３０１＠１６３.ｃｏｍ[Ａｂｓｔｒａｃｔ]㊀ＴｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｃｅｌｌｆａｔｅａｎｄｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ.ＶａｒｉｏｕｓｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｐｒｏｖｅｄｔｈａｔｔｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｈａｓｓｔｒｏｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｎｃｏｒｎｅａｌｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇａｎｄｔｈｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｃｏｒｎｅａｌｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ.ＬｉｍｂａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｎｈｉｂｉｔｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ.Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｐｒｏｍｏｔｅｓｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｗｏｕｎｄｃｏｖｅｒａｇｅｉｎｔｈｅｅａｒｌｙｓｔａｇｅｏｆｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｒｅｐａｉｒꎬａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｌａｔｅｓｔａｇｅｏｆｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｒｅｐａｉｒｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｅｘｃｅｓｓｉｖｅｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ.ＦｉｂｒｏｓｉｓｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＮｏｔｃｈａｆｔｅｒｃｏｒｎｅａｌｓｔｒｏｍａｌｉｎｊｕｒｙ.ＴｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｓｄｉｒｅｃｔｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ￣ｔｏ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣βａｆｔｅｒｃｏｒｎｅａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｎｊｕｒｙ.ＩｎａｄｄｉｔｉｏｎꎬｔｈｅｒｅａｒｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄ１４￣３￣３ｓｉｇｍａꎬｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＳｉｒｔ６ꎬｍｉｃｒｏＲＮＡꎬａｎｄｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓｉｎｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓꎬｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎꎬｃｏｒｎｅａｌｓｔｒｏｍａｌｅｘｃｅｓｓｉｖｅｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅꎬｃｏｒｎｅａｌｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎꎬｅｔｃ.ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｃｏｒｎｅａｌｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇ.[Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]㊀ＣｏｒｎｅａｌｄｉｓｅａｓｅꎻＲｅｐａｉｒꎻＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎꎻＳｉｇｎａｌｉｎｇｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎꎻＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙＦｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ:ＮａｔｉｏｎａｌＫｅｙＲ＆ＤＰｒｏｇｒａｍｏｆＣｈｉｎａ(２０１７ＹＦＡ０１０３２００)ꎻＢｅｉｊｉｎｇＭｕｎｉｃｉｐａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ(１８Ｌ２１９５)ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.２０９５￣０１６０.２０２０.０２.０１３㊀㊀角膜盲是全球第二大致盲疾病ꎬ而全球供体角膜的匮乏制约着角膜移植手术的普及ꎬ因此角膜损伤修复机制的研究对于发现潜在的治疗靶点尤为重要ꎮＮｏｔｃｈ信号通路是胚胎发育和组织稳态中发挥细胞间信号传递和决定细胞命运转归的一条高度保守的信号通路ꎬ是调节多种组织和细胞增生㊁分化和凋亡的关键通路[１]ꎮＮｏｔｃｈ信号通路包括经典和非经典通路[２－３]ꎮ经典Ｎｏｔｃｈ信号通路是由相邻细胞间的配体－受体相互作用引发的ꎬ通过Ｎｏｔｃｈ胞内区(ＮｏｔｃｈｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｄｏｍａｉｎꎬＮＩＣＤ)㊁ＲＢＰ￣Ｊκ家族核蛋白复合基因[哺乳动物的ＲＢＰ￣Ｊ㊁果蝇的Ｓｕ(Ｈ)和秀丽隐杆线虫的Ｌａｇ￣１]和Ｍａｓｔｅｒｍｉｎｄ活化Ｈｅｓ１基因ꎮ非经典Ｎｏｔｃｈ信号通路广义上包括不通过ＲＢＰ￣Ｊκ和Ｈｅｓ/Ｈｅｙ基因活化的几种Ｎｏｔｃｈ表达活性的模式[２]ꎮＮｏｔｃｈ信号异常与各种疾病综合征和恶性疾病相关ꎬ包括发育畸形㊁神经退行性疾病㊁代谢紊乱等ꎮ角膜由５层构成ꎬ各层来源不同ꎮ角膜上皮来源于表皮外胚层ꎬ角膜基质层和内皮层来源于神经外胚层ꎬ前弹力层由基质前层前部细纤维形成ꎬ后弹力层由内皮细胞分泌形成[４]ꎮ角膜透明ꎬ无血管ꎬ有弹性ꎬ具有较大的屈光度ꎬ表面被泪膜覆盖ꎮ角膜作为前部屏障可保护眼表免受各种来自物理㊁化学以及微生物感染的损伤ꎬ因此角膜需要强大的持续自我更新能力和快速的伤口愈合反应ꎬ这一过程需要细胞增生㊁迁移㊁分化和凋亡之间的协调作用ꎮ正常情况下角膜上皮１ ５ｍｍ的损伤可在２４ｈ内愈合[５]ꎬ这种损伤后快速修复对于维持视力和角膜屏障功能至关重要ꎮ目前研究表明多种信号通路和生长因子参与角膜稳态和伤口愈合的调节[６]ꎬ但精确的分子机制仍未完全明确ꎮ本研究就角膜损伤修复过程中Ｎｏｔｃｈ经典通路的作用进行综述ꎬ并展望了角膜损伤修复的新靶点和新策略ꎮ１㊀Ｎｏｔｃｈ信号通路Ｎｏｔｃｈ信号通路是广泛使用的细胞间通信通路ꎬ决定着不同细胞的命运转归ꎮＮｏｔｃｈ基因最早在１９１７年黑腹果蝇中发现ꎬ因其功能缺失造成果蝇翅膀边缘缺刻(Ｎｏｔｃｈ)而命名ꎮ过去几十年的研究认为Ｎｏｔｃｈ信号通路是一种进化上广泛存在㊁高度保守且复杂的信号传导通路ꎮ与其他细胞间信号通路相比ꎬＮｏｔｃｈ通路有其独特性ꎮ首先ꎬ经典Ｎｏｔｃｈ信号以近分泌的方式传递信号ꎬ意味着信号传递发生在相邻细胞之间并且需要细胞直接接触ꎬ而大多数信号通路ꎬ如Ｗｎｔ通路是依赖旁分泌传递信号ꎬ通过扩散和/或主动运输将分泌的配体运至远处靶细胞ꎮ这一独特性与经典Ｎｏｔｃｈ通路嵌入细胞膜中的跨膜蛋白相关ꎮ其次ꎬＮｏｔｃｈ信号通路缺乏信号放大和二次利用信号能力ꎬ因此对细胞表面传递到细胞核的信号强度非常敏感ꎬ在生理环境中Ｎｏｔｃｈ通路各级联信号的严格调节对最佳信号传递起到至关重要的作用ꎮ例如ꎬＮｏｔｃｈ信号通路在果蝇发育中利用侧抑制来决定细胞命运转归㊁选择细胞分化方向等[７]ꎮ另外ꎬ调节Ｎｏｔｃｈ信号通路可引起细胞广泛的增生㊁分化或凋亡ꎮ１.１㊀Ｎｏｔｃｈ信号通路的组成及激活Ｎｏｔｃｈ信号通路包括Ｎｏｔｃｈ受体㊁Ｎｏｔｃｈ配体㊁ＤＮＡ结合蛋白(ＣＢＦ￣１ＳｕｐｐｒｅｓｓｏｒｏｆｈａｉｒｌｅｓｓＬａｇꎬＣＳＬ)㊁相关调节因子和靶基因等ꎮＮｏｔｃｈ受体(Ｎｏｔｃｈ１㊁２㊁３和４)是由胞外区㊁跨膜区和ＮＩＣＤ组成的一种单次跨膜糖蛋白ꎻＮｏｔｃｈ配体包括Ｄｅｌｔａ￣ｌｉｋｅ家族(ＤＬＬ１㊁ＤＬＬ３和ＤＬＬ４)㊁Ｊａｇｇｅｄ家族(Ｊａｇｇｅｄ１和Ｊａｇｇｅｄ２)和ＤＳＬ蛋白(Ｄｅｌｔａ㊁Ｓｅｒｒａｔｅ和Ｌａｇ￣２)ꎮ近期研究发现ꎬＤｅｌｔａ￣ｌｉｋｅ配体属于频率调控ꎬＤＬＬ１触发活动脉冲信号ꎬ随后信号衰减ꎬＤＬＬ４维持Ｎｏｔｃｈ的长期活性[８]ꎮ转录因子ＣＳＬ在Ｎｏｔｃｈ信号通路中识别并结合Ｎｏｔｃｈ诱导基因启动子特定的ＤＮＡ序列ꎮＮｏｔｃｈ下游靶基因包括Ｅ/ｓｐ１㊁ＨＥＳ㊁ＨＥＹ㊁细胞周期蛋白Ｄ１㊁ＮＲＡＲＰ和ｓｕｒｖｉｖｉｎ等ꎮＮｏｔｃｈ信号通路激活过程为:(１)Ｎｏｔｃｈ蛋白经过３次剪切(Ｓ１㊁Ｓ２㊁Ｓ３)ꎬ由ＮＩＣＤ释放入细胞质ꎻ(２)进入细胞核与转录因子ＣＳＬ结合ꎬ形成ＮＩＣＤ/ＣＳＬ转录激活复合体ꎻ(３)ＨＥＳ㊁ＨＥＹ㊁ＨＥＲＰ等碱性－螺旋－环－螺旋转录抑制因子家族靶基因的激活ꎮ１.２㊀Ｎｏｔｃｈ基因在角膜中的表达目前的研究已广泛认同Ｎｏｔｃｈ信号通路是一条在发育过程中决定细胞命运的重要通路ꎬ在组织和细胞中参与分化㊁增生和迁移等重要功能ꎮＮｏｔｃｈ基因在角膜中研究源自小鼠皮肤Ｎｏｔｃｈ１条件性敲除模型中角膜上皮出现了异常增生和角质化改变ꎮ最新研究表明Ｎｏｔｃｈ信号通路与角膜发育㊁增生㊁分化㊁迁移㊁损伤修复等直接相关ꎮ通过逆转录聚合酶链反应分析人角膜上皮细胞Ｎｏｔｃｈ信号通路相关基因的表达ꎬＮｏｔｃｈ１㊁Ｎｏｔｃｈ２㊁ＤＥＬＴＡ１㊁Ｊａｇｇｅｄ１㊁Ｊａｇｇｅｄ２㊁ＨＥＳ１和ＨＥＳ５高表达ꎻＤｅｌｔａ４㊁ＨＥＳ２㊁ＨＥＹ１㊁ＨＥＹ２和ＨＥＹ低表达ꎬ且不能排除非上皮来源的可能ꎻ在人角膜上皮中未检测到Ｎｏｔｃｈ３㊁Ｎｏｔｃｈ４㊁Ｄｅｌｔａ３和Ｈｅｓ３的表达[９]ꎮ在角膜不同部位Ｎｏｔｃｈ基因的表达也不尽相同ꎬ通过比较人角膜缘和中央角膜上皮Ｎｏｔｃｈ相关基因表达发现ꎬＮｏｔｃｈ１受体和Ｊａｇｇｅｄ１配体在角膜缘的表达高于角膜中央上皮ꎬ且主要表达于角膜上皮的基底层ꎻＮｏｔｃｈ下游靶基因ＨＥＳ１和ＨＥＳ５在中央角膜上皮的表达显著高于角膜缘ꎻＮｏｔｃｈ２㊁Ｄｅｌｔａ１和Ｊａｇｇｅｄ２表达在两者之间差异均无统计学意义[９]ꎮ也有研究认为在成年大鼠角膜中ꎬＮｏｔｃｈ受体仅在上皮基底层表达ꎬ可能是由于一抗的选择或样品保存处理差异导致的Ｎｏｔｃｈ在时间和空间表达的改变[１０]ꎮ２㊀角膜损伤修复与Ｎｏｔｃｈ信号通路角膜损伤修复是一个涉及细胞凋亡㊁迁移㊁增生㊁分化和细胞外基质(ｅｘｃｅｔｒａｌｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘꎬＥＣＭ)重塑的复杂过程[１１]ꎮ角膜上皮细胞㊁角膜基质细胞㊁角膜神经和免疫细胞之间的自分泌和旁分泌细胞因子介导的固有级联反应控制着这一过程[１２]ꎮ角膜上皮细胞㊁基质细胞和内皮细胞的损伤修复过程有一定相似性ꎬ如３种不同层细胞修复均与细胞迁移相关ꎬ依赖生长因子和ＥＣＭ的重塑ꎮ角膜上皮与角膜基质修复之间还存在交叉影响ꎬ如基质细胞生成的基质细胞生长因子(ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＫＧＦ)和肝细胞生长因子(ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＨＧＦ)影响上皮修复ꎻ上皮细胞分泌的白细胞介素￣１(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１ꎬＩＬ￣１)和血小板衍生生长因子(ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＰＤＧＦ)调节基质损伤后反应ꎻ胰岛素样生长因子(ｉｎｓｕｌｉｎｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓꎬＩＧＦ)和转化生长因子β(ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣βꎬＴＧＦ￣β)可调节上皮细胞和基质细胞向肌成纤维细胞转化等[６]ꎮ除此之外ꎬ角膜各层细胞还存在特异性差异ꎮ２.１㊀角膜上皮损伤修复２.１.１㊀角膜上皮修复的生理过程㊀角膜上皮是一种外胚层衍生㊁无角质化㊁有独特角蛋白ꎬ有自我更新能力的组织ꎬ厚度为４８~５３μｍ[１３]ꎮ角膜上皮是由一系列紧密连接细胞组成的屏障ꎬ厚７~８层ꎬ包括微绒毛㊁表层细胞㊁翼状细胞㊁基底细胞等附着在基底膜ꎮ细胞间通过桥粒彼此连接ꎬ通过缝隙连接在层与层之间传递信号ꎮ角膜上皮作为最外层ꎬ易于受伤且需要快速修复以防止更深层感染ꎮ角膜上皮修复是通过位于角膜缘的角膜缘干细胞(ｌｉｍｂａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＬＳＣｓ)功能来实现的ꎬ解剖学上角膜缘为ＬＳＣｓ提供了独特的角膜缘微环境ꎮ功能上ꎬ角膜缘栅栏结构被血管网包围ꎬ血管网可阻断Ｔ淋巴细胞和抗原递呈细胞浸润ꎬ也可为ＬＳＣｓ提供充足营养和氧气ꎮ目前关于角膜上皮损伤修复的主流假说包括角膜缘上皮干细胞(ｃｏｒｎｅａｌｌｉｍｂａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＬＥＳＣｓ)假说和角膜上皮干细胞假说ꎮ临床研究中发现ꎬ在角膜缘干细胞缺陷的情况下ꎬ单纯的穿透角膜移植必将失败[１４]ꎬ表明ＬＥＳＣｓ对于角膜上皮的长期再生具有重要作用ꎮ因此ＬＥＳＣｓ假说仍是解释角膜上皮稳态和损伤修复较合理的机制ꎮ角膜上皮损伤后修复很大程度上取决于角膜缘干细胞和基底膜重塑ꎬ包括初始潜伏期和闭合期２个动力学阶段[１５]ꎮ初始阶段无细胞运动ꎬ细胞数量也无明显变化ꎬ但代谢活动增加ꎬ可观察到细胞微结构重组ꎮ这一阶段伴随细胞骨架蛋白和整合蛋白ꎬ如α６和β４的合成增加[１６]ꎮ闭合阶段包括细胞迁移㊁增生和分化ꎮ细胞迁移是伤口周边细胞迁移后覆盖缺损区域ꎻ细胞增生㊁分化是指上皮细胞经这２个过程后通过分层恢复原始复层结构ꎬ并与基底建立连接ꎮ上述阶段并非单一有序进行ꎬ覆盖受伤区域㊁恢复细胞密度和细胞附着建立是同步的ꎮ当角膜上皮再生机制失效时ꎬ会发生角膜上皮持续缺损ꎮ２.１.２㊀角膜上皮的损伤修复与Ｎｏｔｃｈ信号通路㊀Ｎｏｔｃｈ信号通路与角膜上皮损伤修复有密切联系ꎬ但Ｎｏｔｃｈ影响上皮细胞增生的机制至今仍不明ꎮＮｏｔｃｈ基因功能具有双向性ꎬ一方面增强Ｎｏｔｃｈ活性可刺激上皮细胞增生ꎬ从而有效地促进角膜创伤愈合ꎻ另一方面Ｎｏｔｃｈ可以抑制角膜上皮增生ꎮ这种特性可能与Ｎｏｔｃｈ信号通路所在部位和信号强度相关ꎮ生理状态下ꎬＮＩＣＤ的过表达不会引起角膜上皮细胞增生和分化异常ꎬ但增强Ｎｏｔｃｈ１活性可在损伤后早期刺激角膜上皮细胞增生ꎬ通过改变角膜上皮动力学有效促进角膜创伤愈合ꎮ在损伤修复中增加Ｎｏｔｃｈ１活性有助于角膜上皮细胞增生ꎬ这可能是某些创伤反应因子提高了靶细胞对Ｎｏｔｃｈ信号的敏感性[５]ꎮ在体内损伤模型中ꎬＨｅｓ１的表达与细胞增生活性呈正相关ꎬ而在体外三维培养模型中Ｈｅｓ１的过表达却抑制细胞增生[１７]ꎮ这种看似矛盾的现象正是Ｎｏｔｃｈ通路双向性的体现ꎮ通过进一步建立体内和体外Ｎｏｔｃｈ抑制模型ꎬ发现抑制Ｎｏｔｃｈ通路加速角膜上皮细胞迁移和伤口闭合ꎬ但这一过程与细胞迁移相关ꎬ与细胞增生无关ꎮ此外ꎬ抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路还将降低细胞－基质黏附和肌动蛋白细胞骨架改变ꎬ这些都与促进细胞迁移相关[５]ꎮＮｏｔｃｈ１基因敲除小鼠(Ｎｏｔｃｈ１－/－)角膜上皮损伤后细胞再生延迟㊁紧密连接形成延迟且无法恢复角膜上皮的屏障功能ꎮ除此之外ꎬＮｏｔｃｈ１－/－小鼠出生后４~６周ꎬ角膜基质开始混浊ꎬ组织病理学检查提示有明显的炎症㊁溃疡和新生血管形成[１８－１９]ꎮＮｏｔｃｈ信号通路在不同损伤修复阶段表现不同ꎮＮｏｔｃｈ１表达水平在角膜损伤早期明显下调ꎬ在损伤后期恢复ꎮ角膜伤口愈合早期阶段(４ｈ)ꎬ抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路对伤口周边上皮细胞形态和层数无显著影响ꎮ在上皮损伤修复的后期阶段(２４ｈ)ꎬ抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路则显著促进上皮细胞分层和再上皮化ꎮ由此可见ꎬＮｏｔｃｈ信号通路在角膜上皮早期修复阶段生理性下调会促进细胞迁移和伤口覆盖ꎬ在后期修复阶段生理性上调可能与防止角膜上皮细胞过度分层和维持细胞的分化相关ꎮ在角膜上皮损伤修复过程中ꎬＮｏｔｃｈ通路与其他基因和小分子化合物具有联系和交叉作用ꎮ(１)１４￣３￣３σ与Ｐ６３㊀１４￣３￣３σ是ｓｔｒａｔｉｆｉｎ蛋白家族中一员ꎬ特异性表达在分化的鳞状上皮中ꎬ在细胞信号转导和细胞周期调节中起重要作用ꎬ与皮肤上皮分层和分化相关[２０]ꎮ在表皮基底祖细胞中１４￣３￣３σ表达被ｐ６３抑制ꎬ当表皮祖细胞分化时ｐ６３表达减少ꎬ进而诱导１４￣３￣３σ表达增加ꎮ通过对１４￣３￣３σ突变Ｅｒ小鼠模型的研究ꎬ确定了１４￣３￣３σ在调控表皮上皮发育和分化中的作用[２１]ꎮ１４￣３￣３σ是角膜上皮细胞稳态的关键调节因子ꎬ对于调控角膜上皮细胞增生和分化是必需的ꎮ当１４￣３￣３σ活性被抑制时ꎬＮｏｔｃｈ１和Ｎｏｔｃｈ２转录减少ꎬ同时出现上皮细胞增生和分化异常ꎻ当以过表达方式恢复Ｎｏｔｃｈ活性时ꎬ上皮细胞增生和分化异常均得到改善[２２]ꎮ由此说明在角膜上皮干前体细胞分化过程中ꎬ１４￣３￣３σ调控上游Ｎｏｔｃｈ１的表达ꎬ在调节角膜上皮细胞分化中起重要作用[２３]ꎮ(２)表皮生长因子受体(ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＥＧＦＲ)与ｐ５３㊀ＥＧＦＲ是表皮生长因子受体家族成员之一ꎬ通过下调ｐ５３基因转录负调控Ｎｏｔｃｈ１基因表达ꎬ抑制ＥＧＦＲ信号可增强Ｎｏｔｃｈ通路并增强上皮细胞分化ꎮ若改变角膜上皮ＥＧＦＲ通路ꎬ将导致细胞凋亡增加㊁细胞增生减少ꎬ伤口愈合延迟[２４]ꎮ(３)Ｓｉｒｔ６㊀组蛋白去乙酰化酶Ｓｉｒｔ６是角膜炎症反应的关键调控因子ꎬ与角膜上皮损伤修复㊁维持上皮完整性和角膜透明度相关ꎮＳｉｒｔ６缺乏将导致角膜上皮伤口不完全愈合和愈合时间延迟ꎻ还与角膜基质的过度炎症反应和Ｎｏｔｃｈ通路异常相关ꎬ这些最终导致角膜上皮角质化和角膜混浊的发生[２５]ꎮ(４)微小ＲＮＡ(ｍｉｃｒｏＲＮＡꎬｍｉＲＮＡ)㊀ｍｉＲＮＡ在干细胞的维持和分化中发挥作用ꎮ角膜上皮以丰富的糖原储备为主要能量来源ꎮｍｉＲ￣３１通过负调控抑制缺氧诱导因子(ｆａｃｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ￣１ꎬＦＩＨ￣１)维持角膜上皮细胞中糖原的代谢[２６]ꎮＮｏｔｃｈ通路部分通过ｍｉＲ￣３１/ＦＩＨ￣１来影响上皮细胞分化ꎬＦＩＨ￣１对Ｎｏｔｃｈ羟基化ꎬ下调Ｎｏｔｃｈ通路ꎬ负调节角膜上皮细胞分化[２７]ꎮ由于ＦＩＨ￣１蛋白在角膜缘上皮细胞中大量存在ꎬ但在角膜上皮细胞中几乎不存在ꎬ还可推断在角膜缘中低水平ｍｉＲ￣３１和高水平ＦＩＨ￣１(其减弱Ｎｏｔｃｈ通路信号)可能是维持角膜缘上皮祖细胞未分化表型的一种机制[２７]ꎮｍｉＲ￣１８４参与细胞发育㊁增生和迁移等重要过程ꎮｍｉＲ￣１８４的不同突变与晶状体㊁角膜营养不良和家族性圆锥角膜等相关ꎮ最近研究表明ꎬｍｉＲ￣１８４在角膜上皮细胞中通过调节Ｎｏｔｃｈ和ｐ６３之间的平衡ꎬ在Ｎｏｔｃｈ通路及其上游抑制上皮细胞的增生作用ꎬ也可直接抑制Ｋ１５和ＦＩＨ１加强Ｎｏｔｃｈ依赖性的上皮细胞分化作用[２８]ꎮ(５)基质金属蛋白酶(ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅꎬＭＭＰｓ)㊀ＭＭＰｓ是一种维持ＥＣＭ重塑和血管生成平衡的关键因子ꎮ除了参与形成ＥＣＭ外ꎬ角膜在修复过程中还会合成多种ＭＭＰｓꎬ包括ＭＭＰ￣１㊁ＭＭＰ￣２㊁ＭＭＰ￣３㊁ＭＭＰ￣９和ＭＭＰ￣１４[２９]ꎮＭＭＰ￣１２通过增强上皮细胞迁移和中性粒细胞浸润促进角膜上皮损伤后早期修复过程ꎬ在涉及角膜全层损伤的化学损伤模型中ꎬ对预防角膜纤维化也具有积极作用[３０]ꎮＭＭＰ￣１４是一种跨膜ＭＭＰꎬ主要参与ＥＣＭ蛋白水解㊁外泌体运输和细胞迁移等功能ꎬ对角膜新生血管的生成至关重要ꎮ在小鼠角膜受损模型中ＭＭＰ￣１４的过度表达可降低Ⅲ型胶原和α平滑肌肌动蛋白(α￣ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅａｃｔｉｎꎬα￣ＳＭＡ)的表达来预防角膜纤维化ꎬ维持角膜的透明性[２９]ꎮＭＭＰ￣１４对Ｎｏｔｃｈ信号有负调控作用ꎬＭＭＰ￣１４通过切割Ｎｏｔｃｈ配体ＤＬＬ１ꎬ抑制Ｎｏｔｃｈ１信号ꎻ抑制ＭＭＰ￣１４增强了Ｎｏｔｃｈ信号ꎬ表明ＭＭＰ￣１４与Ｎｏｔｃｈ之间存在负反馈调节通路ꎮ２.１.３㊀角膜上皮损伤修复与角膜基质的联系㊀角膜基质细胞表达许多对上皮细胞具有特异性作用的生长因子和细胞因子ꎬ如表皮生长因子(ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＥＧＦ)㊁ＰＤＧＦ㊁ＴＧＦ￣α㊁ＴＧＦ￣β㊁成纤维细胞生长因子１(ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣１ꎬＦＧＦ￣１)㊁ＦＧＦ￣２㊁ＩＧＦ￣Ｉ㊁ＫＧＦ㊁ＨＧＦ㊁胸腺素㊁ＩＬ￣１㊁ＩＬ￣６㊁ＩＬ￣１０ꎬ以及肿瘤坏死因子αꎬ这些因子也与角膜上皮损伤修复密切相关[１１]ꎮ这些小分子是角膜上皮细胞的强有丝分裂原ꎬ临床上也以滴眼液或药物与角膜接触镜相结合的形式局部促进角膜上皮细胞增生ꎬ加速上皮伤口愈合[１２]ꎮ２.２㊀角膜基质的损伤修复角膜基质细胞和角膜成纤维细胞产生大量的ＥＣＭ成分ꎬ如巢蛋白￣１㊁巢蛋白￣２和基底膜蛋白ꎬ这些成分对于正常生理状态维持和基质完全再生是必要的[３１]ꎮ角膜基质损伤后修复通常取决于损伤类型和程度ꎮ角膜基质损伤后首要变化是损伤部位周围基质细胞群凋亡ꎬ细胞凋亡是由细胞因子ꎬ如上皮细胞分泌的ＩＬ￣１诱导ꎮ角膜基质修复早期阶段ꎬ伤口周围基质细胞活化为成纤维细胞ꎬ重新获得迁移能力并进入细胞周期ꎬ这些损伤后产生的成纤维细胞分泌的ＥＣＭ不同于正常基质细胞ꎬ如肌腱蛋白和纤维连接蛋白仅在修复组织中合成[３２]ꎮ这些成纤维细胞通过肌动蛋白细胞骨架重塑ꎬ从星状变为细长状并获得应力ꎮ成纤维细胞还将下调基质细胞蛋白的表达ꎬ并分泌重塑ＥＣＭ所需的蛋白酶ꎬ主要是ＭＭＰ[３２]ꎮ到达损伤部位后ꎬ成纤维细胞开始表达α￣ＳＭＡ和肌间线蛋白并上调波形蛋白表达ꎬ最终转化为介导伤口闭合具有高度运动能力的肌成纤维细胞[３３]ꎮ肌成纤维细胞的角膜晶体蛋白表达减少ꎬ分泌异常ＥＣＭꎬ是导致角膜基质纤维化和角膜混浊的主要病理过程[３４]ꎮ一旦肌成纤维细胞介导的基质伤口愈合后ꎬ基质中肌成纤维细胞数量会缓慢减少ꎮ在受伤数月或数年后ꎬ这些肌成纤维细胞及其产生的混浊基质在上皮基底膜(ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｂａｓｅｍｅｎｔｍｅｍｂｒａｎｅꎬＥＢＭ)完全再生后ꎬ被规则的角膜ＥＣＭ缓慢取代[３５]ꎬ逐渐恢复角膜透明性ꎮ这一过程中肌成纤维细胞和基质细胞相互竞争ꎬ最终角膜基质细胞将吸收杂乱无序的细胞外基质并重新组成前基质[３６]ꎮＥＢＭ的再生是决定角膜基质是否完全再生的关键因素ꎬ包括透明性和视力恢复[３６]ꎮ再生ＥＢＭ的异常结构和功能使上皮来源的生长因子ꎬ如ＰＤＧＦ和ＴＧＦ￣β(只有ＴＧＦ￣β１和ＴＧＦ￣β２在这个过程中具有活性[３７]ꎬＴＧＦ￣β３具有抗瘢痕形成的效果[３８－３９])长期进入角膜基质ꎬ这两者在前基质细胞中持续存在ꎬ诱导前体细胞分化为肌成纤维细胞[１１]ꎮ根据目前的研究认为ꎬＮｏｔｃｈ信号可能与角膜基质损伤后纤维化相关ꎬ但总体看Ｎｏｔｃｈ信号在角膜基质细胞损伤修复过程中调节能力有限[１０]ꎮ２.３㊀角膜内皮的损伤修复２.３.１㊀角膜内皮修复的生理过程㊀角膜内皮由单层大小均匀㊁低阻力紧密连接的六边形细胞组成ꎮ角膜内皮细胞维持正常形态特征ꎬ保持完整紧密连接和正常细胞密度ꎬ对于保持角膜脱水化㊁透明和维持视力至关重要[４０]ꎮ成人角膜内皮细胞(ｃｏｒｎｅａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓꎬＣＥＣｓ)在体内具有低丝分裂活性ꎬ原因是缺乏有丝分裂刺激ꎬ细胞接触抑制和房水中抗有丝分裂因子存在ꎮ角膜内皮细胞ꎬ特别是人角膜内皮细胞ꎬ增生能力差ꎬ体外难以培养ꎬ易发生内皮间质转化(ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥｎＭＴ)和细胞衰老[４１]ꎬ近年研究表明ＲＯＣＫ抑制剂Ｙ￣２７６３２对于包括兔㊁灵长类和人的角膜内皮细胞的迁移㊁黏附起增强作用[４２－４３]ꎮ角膜内皮损伤修复与上皮和基质显著不同ꎮ内皮损伤后不同动物的修复方式不同ꎬ在兔中损伤周围的内皮细胞通过细胞移行和有丝分裂修复伤口ꎬ在成人角膜内皮受伤后仅依靠角膜缘内皮细胞向中心移行和损伤周围细胞扩大愈合伤口ꎬ当角膜内皮密度<５００/ｍｍ２时会发生角膜内皮失代偿ꎬ出现大泡性角膜病变[４０]ꎮ近些年研究表明ꎬＣＥＣｓ在受到化学㊁机械或其他损伤后发生ＥｎＭＴꎬ主要通过ＴＧＦ￣β介导细胞迁移和扩大愈合伤口ꎮＥｎＭＴ包括内皮细胞形态特征和分泌ＥＣＭ改变ꎮＥＣＭ改变包括钙黏蛋白下调ꎬⅣ型胶原基底膜转变为Ⅰ型胶原基底膜和肌成纤维细胞引起的α￣ＳＭＡ表达增加等ꎮ已知作为有丝分裂原影响内皮细胞移行以促进内皮迁移和伤口愈合的生长因子包括ＥＧＦ㊁ＰＤＧＦ￣ＢＢ和ＦＧＦ￣２等ꎮ此外ꎬＩＬ￣１β和血管内皮生长因子(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦ)也促进内皮细胞迁移ꎻＩＧＦ￣Ⅰ和ＩＧＦ￣Ⅱ对细胞迁移无明显影响ꎬＩＬ￣４会降低细胞的迁移能力ꎮ２.３.２㊀角膜ＥｎＭＴ与Ｎｏｔｃｈ信号通路㊀近期研究表明胚胎时期Ｎｏｔｃｈ信号通路在有效区域激活ＥｎＭＴ[４４]ꎬＮｏｔｃｈ信号通路激活后内皮细胞发生与ＥｎＭＴ相一致的形态学和功能改变ꎮ体外培养人内皮细胞第１代可检测Ｊａｇｇｅｄ１㊁Ｊａｇｇｅｄ２㊁Ｎｏｔｃｈ１㊁Ｎｏｔｃｈ２和Ｈｅｓ１等Ｎｏｔｃｈ相关基因表达ꎬ并在后续代数中更为显著ꎬＮｏｔｃｈ抑制剂ＤＡ几乎完全阻断ＴＧＦ￣β诱导的ＥｎＭＴ也证实Ｎｏｔｃｈ通路位于ＴＧＦ￣β信号下游的观点ꎮＴＧＦ￣β诱导在ＣＥＣｓ的ＥｎＭＴ和角膜后纤维膜(ｒｅｔｒｏｃｏｒｎｅａｌｆｉｂｒｏｕｓｍｅｍｂｒａｎｅꎬＲＣＦＭ)形成中起重要作用ꎮ抑制这一靶点可预防损伤性角膜内皮纤维化ꎮ在体外培养内皮细胞过程中ꎬＶＥＧＦ可诱导Ｎｏｔｃｈ１受体和Ｎｏｔｃｈ配体ＤＬＬ４的表达ꎮＮｏｔｃｈ通过上调ＭＭＰ￣９和ＭＭＰ￣１４在ＶＥＧＦ下游起作用ꎬＭＭＰ￣１４通过切割Ｎｏｔｃｈ配体ＤＩＩ１ꎬ负调节Ｎｏｔｃｈ信号传导[２９]ꎮ在体冻伤模型中ꎬ局部应用ＤＡＰＴ可显著减轻角膜水肿ꎬ提高透明度ꎬ后期ＲＣＦＭ的形成明显减少ꎬ可能与ＤＡＰＴ抑制ＥｎＭＴꎬＣＥＣｓ密度升高改善角膜内皮功能相关[４５]ꎮ以上体内体外均证实了ＥｎＭＴ与Ｎｏｔｃｈ信号通路的相关性ꎮ由于角膜植片来源匮乏ꎬ通过抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路减轻ＣＥＣｓ的ＥｎＭＴ可为组织工程角膜内皮植片提供可靠的内皮种子细胞ꎬ也为预防内皮损伤后ＲＣＦＭ形成提供新的治疗思路ꎮ３　展望Ｎｏｔｃｈ信号通路调节全身各器官组织发育和出生后细胞命运转归以及维持体内稳态起到至关重要作用ꎮＮｏｔｃｈ信号通路在不同时间㊁不同组织㊁不同水平中起作用ꎮ此外ꎬＮｏｔｃｈ信号通路在调节细胞命运上存在物种和组织特异性差异ꎮ例如Ｎｏｔｃｈ信号通路在肌肉祖细胞自我更新㊁胚胎发育分化和成年组织稳态中发挥不同功能[４６]ꎻ在调节视网膜前体细胞分化为视网膜神经节细胞过程中起着重要的作用[４７]ꎻ在角膜损伤修复不同阶段Ｎｏｔｃｈ信号通路相关蛋白表达量㊁表达部位和功能均不同[１１ꎬ３５ꎬ４８]ꎮ由于Ｎｏｔｃｈ通路调节 双向性 ꎬ时间和信号强度在不同组织稳态维持中具有特异性ꎮ同一组织中ꎬＮｏｔｃｈ又与ｐ６３㊁ｐ５３㊁１４￣３￣３σ㊁ＥＧＦＲ㊁Ｓｉｒｔ６㊁ｍｉＲＮＡ㊁ＭＭＰｓ等基因或小分子化合物存在交叉作用ꎮ由此可见ꎬＮｏｔｃｈ信号通路对于机体组织的调控远比我们目前认识的复杂ꎮＸｉａｎｇ等[４９]报道了Ｎｏｔｃｈ抑制剂ＤＡＰＴ与其他４种小分子化合物联用(腺苷酸环化酶激活剂ＦＳＫ㊁ＴＧＦ￣β抑制剂ＳＢ４３㊁Ｗｎｔ抑制剂ＩＷＰ２和ＢＭＰ抑制剂ＬＤＮ１９３１８９)实现了体外抑制ＥＭＴ并维持终末分化细胞特性ꎮ在角膜研究中发现体外大鼠ＬＥＳＣｓ主要通过抑制Ｎｏｔｃｈ信号通路抑制细胞的分化和增生[５０]ꎮ以上为角膜损伤修复再生提供了新的思路ꎬ多条通路的靶点共同干预是否比单一通路靶点进行干预更有效促进组织损伤后修复和再生仍不清楚ꎮ在未来研究中ꎬ可以将Ｎｏｔｃｈ通路和其他经典通路的交互作用作为研究重点ꎬ研究多通路协同修复损伤的机制以发现新的潜在治疗靶点ꎬ为预防和治疗角膜盲提供新的策略ꎮ利益冲突㊀所有作者均声明不存在利益冲突参考文献[１]ＢｒａｙＳＪ.Ｎｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ:ａｓｉｍｐｌｅｐａｔｈｗａｙｂｅｃｏｍｅｓｃｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００６ꎬ７(９)ʒ６７８－６８９.ＤＯＩ:１０.１０３８/ｎｒｍ２００９. 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[２０]ＰｅｌｌｅｇｒｉｎｉＧꎬＤｅｌｌａｍｂｒａＥꎬＧｏｌｉｓａｎｏＯꎬｅｔａｌ.ｐ６３ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００１ꎬ９８(６)ʒ３１５６－３１６１.ＤＯＩ:１０.１０７３/ｐｎａｓ.０６１０３２０９８.[２１]ＬｉＱꎬＬｕＱꎬＥｓｔｅｐａＧꎬｅｔａｌ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆ１４￣３￣３ｓｉｇｍａｍｕｔａｔｉｏｎｃａｕｓｉｎｇｃｕｔａｎｅｏｕｓａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙｉｎｒｅｐｅａｔｅｄ￣ｅｐｉｌａｔｉｏｎｍｕｔａｎｔｍｏｕｓｅ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２００５ꎬ１０２(４４)ʒ１５９７７－１５９８２.ＤＯＩ:１０.１０７３/ｐｎａｓ.０５０８３１０１０２.[２２]ＬｕＱꎬＸｉｎＹꎬＹｅＦꎬｅｔａｌ.１４￣３￣３σｃｏｎｔｒｏｌｓｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２０１１ꎬ５２(５)ʒ２３８９－２３９６.ＤＯＩ:１０.１１６７/ｉｏｖｓ.０９￣４９８１.[２３]ＸｉｎＹꎬＬｕＱꎬＬｉＱ.１４￣３￣３ｓｉｇｍａｃｏｎｔｒｏｌｓｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１０ꎬ３９２(４)ʒ５９３－５９８.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｂｂｒｃ.２０１０.０１.０８４.[２４]ＸｕＫꎬＹｕＦＳ.ＩｍｐａｉｒｅｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇａｎｄＥＧＦＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｉｎｔｈｅｃｏｒｎｅａｓｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｒａｔｓ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２０１１ꎬ５２(６)ʒ３３０１－３３０８.ＤＯＩ:１０.１１６７/ｉｏｖｓ.１０￣５６７０.[２５]ＨｕＸꎬＺｈｕＳꎬＬｉｕＲꎬｅｔａｌ.Ｓｉｒｔ６ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｍｐａｉｒｓｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇ[Ｊ].Ａｇｉｎｇ(ＡｌｂａｎｙＮＹ)ꎬ２０１８ꎬ１０(８)ʒ１９３２－１９４６.ＤＯＩ:１０.１８６３２/ａｇｉｎｇ.１０１５１３.[２６]ＰｅｎｇＨꎬＨａｍａｎａｋａＲＢꎬＫａｔｓｎｅｌｓｏｎＪꎬｅｔａｌ.ＭｉｃｒｏＲＮＡ￣３１ｔａｒｇｅｔｓＦＩＨ￣１ｔｏｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｇｌｙｃｏｇｅｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].ＦＡＳＥＢＪꎬ２０１２ꎬ２６(８)ʒ３１４０－３１４７.ＤＯＩ:１０.１０９６/ｆｊ.１１￣１９８５１５. [２７]ＰｅｎｇＨꎬＫａｐｌａｎＮꎬＨａｍａｎａｋａＲＢꎬｅｔａｌ.ｍｉｃｒｏＲＮＡ￣３１/ｆａｃｔｏｒ￣ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１ｎｅｘｕｓｒｅｇｕｌａｔｅｓｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１２ꎬ１０９(３５)ʒ１４０３０－１４０３４.ＤＯＩ:１０.１０７３/ｐｎａｓ.１１１１２９２１０９.[２８]ＮａｇｏｓａＳꎬＬｅｅｓｃｈＦꎬＰｕｔｉｎＤꎬｅｔａｌ.ｍｉｃｒｏＲＮＡ￣１８４ｉｎｄｕｃｅｓａｃｏｍｍｉｔｍｅｎｔｓｗｉｔｃｈｔｏｅｐｉｄｅｒｍａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｔｅｍＣｅｌｌＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１７ꎬ９(６)ʒ１９９１－２００４.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｓｔｅｍｃｒ.２０１７.１０.０３０. [２９]ＣｈａｎｇＪＨꎬＨｕａｎｇＹＨꎬＣｕｎｎｉｎｇｈａｍＣＭꎬｅｔａｌ.Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ１４ｍｏｄｕｌａｔｅｓｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｔｈｅｃｏｒｎｅａ[Ｊ].ＳｕｒｖＯｐｈｔｈａｌｍｏｌꎬ２０１６ꎬ６１(４)ʒ４７８－４９７.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｓｕｒｖｏｐｈｔｈａｌ.２０１５.１１.００６.[３０]ＷｏｌｆＭꎬＭａｌｔｓｅｖａＩꎬＣｌａｙＳＭꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＭＭＰ１２ｏｎｃｅｌｌｍｏｔｉｌｉｔｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｃｏｒｎｅａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｒｅｐａｉｒ[Ｊ].ＥｘｐＥｙｅＲｅｓꎬ２０１７ꎬ１６０ʒ１１－２０.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｅｘｅｒ.２０１７.０４.００７.[３１]ＷｉｌｓｏｎＳＥ.Ｃｏｒｎｅａｌｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｂｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ:ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎꎬｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅꎬａｎｄｔｒａｎｓｐａｒｅｎｃｙ[Ｊ].ＥｘｐＥｙｅＲｅｓꎬ２０１２ꎬ９９ʒ７８－８８.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｅｘｅｒ.２０１２.０３.０１８.[３２]Ｗｅｓｔ￣ＭａｙｓＪＡꎬＤｗｉｖｅｄｉＤＪ.Ｔｈｅｋｅｒａｔｏｃｙｔｅ:ｃｏｒｎｅａｌｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｗｉｔｈｖａｒｉａｂｌｅｒｅｐａｉｒｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２００６ꎬ３８(１０)ʒ１６２５－１６３１.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｂｉｏｃｅｌ.２００６.０３.０１０.[３３]ＳｉｎｇｈＶꎬＪａｉｎｉＲꎬＴｏｒｒｉｃｅｌｌｉＡＡꎬｅｔａｌ.ＴＧＦβａｎｄＰＤＧＦ￣Ｂｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｌｏｃｋａｄｅｉｎｈｉｂｉｔｓｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆｒｏｍｂｏｔｈｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ￣ｄｅｒｉｖｅｄａｎｄｋｅｒａｔｏｃｙｔｅ￣ｄｅｒｉｖｅｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｃｅｌｌｓｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＥｘｐＥｙｅＲｅｓꎬ２０１４ꎬ１２１ʒ３５－４０.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｅｘｅｒ.２０１４.０２.０１３. [３４]ＴｏｒｒｉｃｅｌｌｉＡＡꎬＳｉｎｇｈＶꎬＡｇｒａｗａｌＶꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙａｎａｌｙｓｉｓｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｂａｓｅｍｅｎｔｍｅｍｂｒａｎｅｒｅｐａｉｒｉｎｒａｂｂｉｔｃｏｒｎｅａｓｗｉｔｈｈａｚｅ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２０１３ꎬ５４(６)ʒ４０２６－４０３３.ＤＯＩ:１０.１１６７/ｉｏｖｓ.１３￣１２１０６.[３５]ＭｉｍｕｒａＴꎬＹａｍａｇａｍｉＳꎬＡｍａｎｏＳ.Ｃｏｒｎｅａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｔｉｓｓｕｅｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ[Ｊ].ＰｒｏｇＲｅｔｉｎＥｙｅＲｅｓꎬ２０１３ꎬ３５ʒ１－１７.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｐｒｅｔｅｙｅｒｅｓ.２０１３.０１.００３.[３６]ＴｏｒｒｉｃｅｌｌｉＡＡꎬＳａｎｔｈａｎａｍＡꎬＷｕＪꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｃｏｒｎｅａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｓｔｒｏｍａｌｉｎｊｕｒｙ[Ｊ].ＥｘｐＥｙｅＲｅｓꎬ２０１６ꎬ１４２ʒ１１０－１１８.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｅｘｅｒ.２０１４.０９.０１２.[３７]ＧｕｏＸꎬＨｕｔｃｈｅｏｎＡＥꎬＺｉｅｓｋｅＪＤ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒｉｎｓｉｇｈｔｓｏｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＴＧＦ￣β１/￣β３ｉｎｈｕｍａｎｃｏｒｎｅａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ[Ｊ].ＥｘｐＥｙｅＲｅｓꎬ２０１６ꎬ１４６ʒ２３３－２４１.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｅｘｅｒ.２０１６.０３.０１１.[３８]ＳｉｎｇｈＶꎬＢａｒｂｏｓａＦＬꎬＴｏｒｒｉｃｅｌｌｉＡＡꎬｅｔａｌ.Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒβａｎｄｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆｒｏｍｃｏｒｎｅａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｉｎｖｉｔｒｏ[Ｊ].ＥｘｐＥｙｅＲｅｓꎬ２０１４ꎬ１２０ʒ１５２－１６０.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｅｘｅｒ.２０１４.０１.００３.[３９]ＫａｒａｍｉｃｈｏｓＤꎬＨｕｔｃｈｅｏｎＡＥꎬＺｉｅｓｋｅＪＤ.ＲｅｖｅｒｓａｌｏｆｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙＴＧＦ￣β３ｉｎａ３Ｄｉｎｖｉｔｒｏｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＥｘｐＥｙｅＲｅｓꎬ２０１４ꎬ１２４ʒ３１－３６.ＤＯＩ１０.１０１６/ｊ.ｅｘｅｒ.２０１４.０４.０２０.[４０]ＤｅｌＭｏｎｔｅＤＷꎬＫｉｍＴ.Ａｎａｔｏｍｙａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅｃｏｒｎｅａ[Ｊ].ＪＣａｔａｒａｃｔＲｅｆｒａｃｔＳｕｒｇꎬ２０１１ꎬ３７(３)ʒ５８８－５９８.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｊｃｒｓ.２０１０.１２.０３７.[４１]ＨｏｎｇｏＡꎬＯｋｕｍｕｒａＮꎬＮａｋａｈａｒａＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｐ３８ｍｉｔｏｇｅｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｎｃｅｌｌｕｌａｒｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅｏｆｃｕｌｔｉｖａｔｅｄｈｕｍａｎｃｏｒｎｅａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２０１７ꎬ５８(９)ʒ３３２５－３３３４.ＤＯＩ:１０.１１６７/ｉｏｖｓ.１６￣２１１７０.[４２]ＯｋｕｍｕｒａＮꎬＵｅｎｏＭꎬＫｏｉｚｕｍｉＮꎬｅｔａｌ.ＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｎｐｒｉｍａｔｅｃｏｒｎｅａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｖｉｔｒｏｂｙａＲＯＣＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２００９ꎬ５０(８)ʒ３６８０－３６８７.ＤＯＩ:１０.１１６７/ｉｏｖｓ.０８￣２６３４.[４３]ＫｉｎｏｓｈｉｔａＳꎬＫｏｉｚｕｍｉＮꎬＵｅｎｏＭꎬｅｔａｌ.ＩｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｃｕｌｔｕｒｅｄｃｅｌｌｓｗｉｔｈａＲＯＣＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｂｕｌｌｏｕｓｋｅｒａｔｏｐａｔｈｙ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１８ꎬ３７８(１１)ʒ９９５－１００３.ＤＯＩ:１０.１０５６/ＮＥＪＭｏａ１７１２７７０.[４４]ＬｅｏｎｇＫＧꎬＮｉｅｓｓｅｎＫꎬＫｕｌｉｃＩꎬｅｔａｌ.Ｊａｇｇｅｄ１￣ｍｅｄｉａｔｅｄＮｏｔｃｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎｄｕｃｅｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｔｏ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＳｌｕｇ￣ｉｎｄｕｃｅｄｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＥ￣ｃａｄｈｅｒｉｎ[Ｊ].ＪＥｘｐＭｅｄꎬ２００７ꎬ２０４(１２)ʒ２９３５－２９４８.ＤＯＩ:１０.１０８４/ｊｅｍ.２００７１０８２.[４５]ＬｉＣꎬＤｏｎｇＦꎬＪｉａＹꎬｅｔａｌ.Ｎｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｒｅｇｕｌａｔｅｓｃｏｒｎｅａｌｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ￣ｔｏ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｍＪＰａｔｈｏｌꎬ２０１３ꎬ１８３(３)ʒ７８６－７９５.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ａｊｐａｔｈ.２０１３.０５.０２５.[４６]ＢｒöｈｌＤꎬＶａｓｙｕｔｉｎａＥꎬＣｚａｊｋｏｗｓｋｉＭＴꎬｅｔａｌ.ＣｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓａｔｅｌｌｉｔｅｃｅｌｌｎｉｃｈｅｂｙｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｄｅｐｅｎｄｓｏｎＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｓ[Ｊ].ＤｅｖＣｅｌｌꎬ２０１２ꎬ２３(３)ʒ４６９－４８１.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｄｅｖｃｅｌ.２０１２.０７.０１４.[４７]王迎彬ꎬ朱益华ꎬ徐国兴.Ｎｏｔｃｈ信号通路与视网膜神经节细胞的发育[Ｊ].中华实验眼科杂志ꎬ２００７ꎬ２５(１０)ʒ７９７－８００.ＷａｎｇＹＢꎬＺｈｕＹＨꎬＸｕＧＸ.Ｎｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｒｅｔｉｎａｌｇａｎｇｌｉｏｎｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｈｉｎＪＥｘｐＯｐｈｔｈａｌｍｏｌꎬ２００７ꎬ２５(１０)ʒ７９７－８００.[４８]ＢｕｋｏｗｉｅｃｋｉＡꎬＨｏｓＤꎬＣｕｒｓｉｅｆｅｎＣꎬｅｔａｌ.Ｗｏｕｎｄ￣ｈｅａｌｉｎｇｓｔｕｄｉｅｓｉｎｃｏｒｎｅａａｎｄｓｋｉｎ:ｐａｒａｌｌｅｌｓꎬｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓａｎｄｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ[Ｊ/ＯＬ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１８(６)ʒ１２５７[２０１９－０２－２０].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｎｃｂｉ.ｎｌｍ.ｎｉｈ.ｇｏｖ/ｐｍｃ/ａｒｔｉｃｌｅｓ/ＰＭＣ５４８６０７９/.ＤＯＩ:１０.３３９０/ｉｊｍｓ１８０６１２５７. [４９]ＸｉａｎｇＣꎬＤｕＹꎬＭｅｎｇＧꎬｅｔａｌ.Ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆｐｒｉｍａｒｙｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓｉｎｖｉｔｒｏ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１９ꎬ３６４(６４３８)ʒ３９９－４０２.ＤＯＩ:１０.１１２６/ｓｃｉｅｎｃｅ.ａａｕ７３０７.[５０]ＬｉＪꎬＣｈｅｎＳＹꎬＺｈａｏＸＹꎬｅｔａｌ.Ｒａｔｌｉｍｂａｌｎｉｃｈｅｃｅｌｌｓｐｒｅｖｅｎｔｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｓｔｅｍ/ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｓｆｒｏｍｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｎｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｖｉｔｒｏ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓＳｃｉꎬ２０１７ꎬ５８(７)ʒ２９６８－２９７６.ＤＯＩ:１０.１１６７/ｉｏｖｓ.１６￣２０６４２.(收稿日期:２０１９－０９－２２㊀修回日期:２０１９－１１－３０)(本文编辑:刘艳)读者 作者 编者本刊稿件处理流程㊀㊀本刊实行以同行审稿为基础的三级审理制度(编辑初审㊁专家外审㊁编委会终审)稿件评审ꎮ编辑部在稿件审理过程中坚持客观㊁公平㊁公正的原则ꎬ郑重承诺审稿过程中尊重和保护审稿专家㊁作者及稿件的私密权ꎮ专家审理认为不宜刊用的稿件ꎬ编辑部将告知作者专家的审理意见ꎬ对稿件处理有不同看法的作者有权向编辑部申请复议ꎬ但请写出申请理由和意见ꎮ稿件审理过程中作者可通过 中华医学会杂志社远程稿件管理系统 查询稿件的审理结果ꎮ作者如需要采用通知或退稿通知可与编辑部联系ꎮ编辑部发给作者修改再审的稿件ꎬ如２个月没有修回ꎬ视为作者自行撤稿ꎮ编辑部的各种通知将通过Ｅｍａｉｌ发出ꎬ投稿后和稿件审理期间请作者留意自己的电子信箱ꎮ作者自收到采用通知之日起ꎬ即视为双方建立合约关系ꎬ作者如撤稿必须向编辑部申诉理由并征得编辑部同意ꎮ一旦稿件进入编排阶段ꎬ作者不应提出自撤稿件ꎬ在此期间因一稿两投或强行撤稿而给本刊造成不良影响和/或经济损失者ꎬ编辑部有权给以公开曝光㊁通报并实施经济赔偿ꎬ作者自行承担一切责任和后果ꎮ根据«中华人民共和国著作版权法»的相关条文ꎬ本刊编辑可对待发表的来稿按照编辑规范和专业知识进行文字加工㊁修改和删减ꎬ修改后的稿件作者须认真校对核实ꎬ修改涉及文章的核心内容时双方应进行沟通并征得作者同意ꎮ除了编辑方面的技术加工以外ꎬ作者对已经发表论文的全部内容文责自负ꎮ稿件编辑流程中编辑退回作者修改的稿件逾期２个月不修回者ꎬ视作自行撤稿ꎮ(本刊编辑部)。

神经分化过程中Notch信号通路的作用和调控机制研究随着神经科学领域的不断进步，人们对于神经系统的研究也越来越深入。

神经系统由大量的神经元和胶质细胞构成，它们之间相互联系、相互作用，共同完成人体的生理功能。

而神经元的分化和发育是神经系统形成和发展的重要过程。

Notch信号通路作为一种较为复杂的信号分子机制，在神经元和胶质细胞的分化和发育过程中起到了重要的作用。

Notch信号通路最早是在果蝇发育过程中被发现的。

它是通过Notch受体和Delta家族等多种配体的结合来传递信号的。

Notch信号通路在哺乳动物中也发挥着非常重要的作用，参与细胞命运决定、增殖分化、细胞和组织特异性的维持等生物学过程。

在神经系统发育中，Notch信号通路可以通过调控神经干细胞和神经前体细胞的分化和命运确定，影响神经元和胶质细胞的分化。

因此，Notch信号通路成为了近年来神经细胞分化和发育的研究热点之一。

在Notch信号通路中，受体Notch有四种类型，其中以Notch1和Notch2为最常见。

配体Delta和Jagged亦有两种类型。

当Notch受体和其配体之间发生结合时，信号通路会启动。

Notch信号在细胞膜内进行切割，并被γ-分泌酶依次切割，最终到达细胞核。

这个过程中的每个步骤都可能产生多种影响，从而影响神经元和胶质细胞的发育。

研究表明，Notch信号通路通过内源性调控来影响神经元和胶质细胞的命运确定过程。

内源性调控是指通过Notch信号通路激活的一些基因，通过对胚胎干细胞、成年神经干细胞和其他类型的神经细胞等进行调控，从而促进神经元和胶质细胞的分化。

另外，Notch信号通路也可以通过旁分泌途径来影响神经元和胶质细胞的分化。

旁分泌途径指的是通过细胞间的分泌物来影响细胞命运的过程。

例如，在胎儿神经系统的发育过程中，Notch1通过β-APP蛋白的旁分泌途径来影响神经元的分化。

对于Notch信号通路的调控机制研究也是神经科学领域的重要内容之一。

Ｎｏｔｃｈ信号通路与肿瘤细胞凋亡的研究进展吴　振１，胡彦建２，尹　琦１，胡彦华１ＡｄｖａｎｃｅｏｆＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒＷＵＺｈｅｎ１，ＨＵＹａｎｊｉａｎ２，ＹＩＮＱｉ１，ＨＵＹａｎｈｕａ１１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＨａｒｂｉｎ１５００８６，Ｃｈｉｎａ；２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙａｎｄＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＨａｒｂｉｎＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＨａｒｂｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇＨａｒｂｉｎ１５００１０，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｎｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｓａｈｉｇｈｌｙｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｋｅｙｒｏｌｅｉｎａｗｉｄｅａｒｒａｙｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｐｒｏｃｅｓｓｅｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｒｅｃｅｎｔｌｙ，ｗｅｈａｖｅｋｎｏｗｎｔｈｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｌｉｇａｎｄ，ａｎｄｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｏｆＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ，ａｎｄａｌｓｏｍａｄｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｏｆＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒ．ＴｈｉｓｏｖｅｒｖｉｅｗｉｓｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙｎｏｖｅｌａｄｖａｎｃｅｓａｂｏｕｔｔｈｅｒｏｌｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｓｏｌｉｄｍａｌｉｇｎａｎｃｙｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓ．ＴｈｅｆｏｃｕｓｏｆｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｒｅｖｉｅｗｔｈｅｈｉｇｈｌｙｃｏｎｔｅｘｔｄｅｐｅｎｄｅｎｔｎａｔｕｒｅｏｆｔｈｅＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｖａｒｉｏｕｓｓｕｂｔｙｐｅｃｅｌｌ，ａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｃｒｏｓｓ－ｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎＮｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｏｔｈｅｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｎｏｔｃｈｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ，ｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｃｅｌｌ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０５）：０９０１－０９０６【指示性摘要】Ｎｏｔｃｈ信号通路是一种生物进化中高度保守的信号转导通路，在多种细胞的增殖、分化和凋亡中起到关键作用。

Notch信号通路与乳腺癌的研究进展刘宇;徐海帆【摘要】Notch信号通路是一条进化过程中高度保守的信号通路，广泛存在于生物进化过程中，是决定细胞命运的重要通路之一，相邻细胞通过Notch受体与配体相互作用转导细胞信号，在细胞的增值、分化及凋亡过程中发挥重要的调控作用。

Notch信号通路的异常激活与乳腺癌的发生、发展有着密切关系，本文对Notch信号通路及其异常表达与乳腺癌的关系进行综述，重点讲述Notch信号通路与乳腺癌的发病机制，希望能给靶向治疗乳腺癌带来一条新的思路。

%During evolution signal patchway, Notch signal patchway is a highiy conserved which is widely exist in organism evolution and is one of the important determine cells fate pathway. Between Notch receptor and ligand interaction transmit adjacent cell signal, which plays an important role in regulating value, differentiation and apoptosis of cells. Notch signal pathway abnormal activation, relationship with of breast cancer. This review Notch signal pathway and abnormal express with breast cancer. This important report Notch signaling pathway in the pathogenesis of breast cancer. I wish bring a new strategy to provide breast cancer targeted treatment.【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2014(000)030【总页数】3页(P54-55,56)【关键词】乳腺癌;Notch信号通路;发病机制;治疗【作者】刘宇;徐海帆【作者单位】南华大学附属第一医院，湖南衡阳421001;南华大学附属第一医院，湖南衡阳 421001【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其病死率在女性所患癌症中高居第2位，严重危害女性身心健康。

《Notch1-Hes1信号通路促进Th17细胞分化参与AIT发病的实验研究》Notch1-Hes1信号通路促进Th17细胞分化参与AIT发病的实验研究Notch1/Hes1信号通路促进Th17细胞分化参与T发病的实验研究一、引言自身免疫性T细胞介导的疾病（T）是机体免疫系统异常攻击正常组织而导致的慢性疾病。

其中，Th17细胞是近年来被认为与多种自身免疫疾病相关的关键细胞类型。

Notch1/Hes1信号通路作为调控T细胞发育和功能的重要机制，在Th17细胞的分化及T 的发病过程中发挥着重要作用。

本文通过实验研究，探讨了Notch1/Hes1信号通路对Th17细胞分化的影响及其在T发病中的参与机制。

二、方法本实验采用小鼠模型，通过基因敲除、流式细胞术、荧光定量PCR等技术手段，分析Notch1/Hes1信号通路对Th17细胞分化的影响及在T发病中的角色。

三、实验结果1. Notch1/Hes1信号通路对Th17细胞分化的影响通过基因敲除小鼠模型，我们发现Notch1信号的缺失显著抑制了Th17细胞的分化。

进一步的研究表明，Notch1的激活能够促进Hes1的表达，而Hes1作为Notch信号下游的关键转录因子，对Th17细胞的分化具有促进作用。

2. Notch1/Hes1信号通路与T发病的关系通过对T患者与健康个体的比较分析，我们发现T患者体内Th17细胞的数量和活性显著高于健康个体。

同时，T患者体内Notch1和Hes1的表达水平也显著升高。

这表明Notch1/Hes1信号通路的激活与T的发病密切相关。

3. Notch1/Hes1信号通路的调控机制在深入研究Notch1/Hes1信号通路的调控机制时，我们发现该通路通过调控关键转录因子的表达，如RORγt和IL-17等，来促进Th17细胞的分化。

同时，该通路还能通过影响T细胞受体的信号传导，进一步调控Th17细胞的活性。

四、讨论本研究表明，Notch1/Hes1信号通路在Th17细胞的分化及T 的发病中发挥着重要作用。

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