胰腺癌早期诊断的研究进展.

•358-中国微创外科杂志2020年4月第20卷第4期Chin J Ml Inv Surg,April2020, Vol.20.No.4-文献综述-胰腺癌早期诊断的研究进展$马福林王新刚综述王琛$$审校(兰州大学第二医院普通外科，兰州730030)文献标识:A文章编号：1009-6604(2020)04-0358-04doi：10.3969/j.issn.1009-6604.2020.04.017胰腺癌是预后极差的侵袭性疾病，起病隐匿，早期诊断率低，生存率低，是最为恶性的肿瘤之一⑴。

由于胰腺位于腹膜后，胰腺癌早期症状并不明显，早期诊断胰腺癌十分困难-2］o胰腺癌患者诊断时多已达局部晚期，不可切除，或有远处转移，约55%发生远处转移时才确诊为胰腺癌［1>2］。

预计到2030年，胰腺癌将成为西方国家第二大肿瘤致死性疾病［3］。

当前，研究问题主要集中于识别高危人群以进行筛查和预防，并通过影像学技术的创新和新的肿瘤标志物的研发对胰腺癌进行早期诊断［4］。

本文对胰腺癌危险因素、影像学检查、实验室检查等方面的诊断进展做一综述。

1危险因素日本2016版胰腺导管腺癌(pane—civ ductal adenoca-inoma，PDAC)临床指南［5］指出，PDAC的危险因素包括胰腺癌家族史，遗传性胰腺癌综合征，胰腺并发症［糖尿病，慢性胰腺炎，导管内乳头状黏液性肿瘤(int eaducta epapi e a ey mucinou sneop ea sm，IPMN)，胰腺囊肿，肥胖］，生活方式(吸烟、过量酒精摄入)，职业因素。

Kanno等［6］的研究显示，在200例早期PDAC中，32%合并糖尿病，31%吸烟，26%合并IPMN,15%酒精摄入，13%有慢性胰腺炎，6.5%肥胖,4.5%有胰腺癌家族史。

11/0等［7］报道新发2型糖尿病胰腺癌发生率为2.78%(3/108)) Boseti等［8］分析国际胰腺癌病例对照联盟的12项研究，包括6507例胰腺癌和12890例正常对照，结果显示，与从未吸烟者相比，既往和目前吸烟者的OR值分别为 1.2(95%CI： 1.0- 1.3)、2.2 (95%CI：1.7-2.8)，且胰腺癌发病风险随着吸烟数量的增加而增加(P<0.0001)。

胰腺癌早期诊断与治疗的临床研究目的：探讨胰腺癌早期诊断及治疗的必要性。

方法：对33例胰腺癌患者的临床资料进行回顾性分析。

结果：对于出现腹痛、上腹不适、厌食及黄疸等症状的病例，要考虑到胰腺癌的可能，及时诊断和治疗。

结论：对于出现上述症状的患者，要考虑到胰腺癌的可能，及时进行有效的辅助检查，是发现早期胰腺癌、改善患者预后的重要措施。

[Abstract] Objective: To study the necessity of early diagnosis and treatment in pancreatic cancer. Methods: The clinical data of 33 patients with pancreatic cancer were retrospectively analyzed. Results: For patients who troubled with pain, abdominal discomfort, anorexia and obstructive jaundice, the possibility of pancreatic cancer should be considered and performed early diagnosis and treatment. Conclusion: For patients involved with the above symptoms, the possibility of pancreatic cancer should be considered and efficient examination should be carried out on them. These are important procedures for early diagnosis and prognosis improvement in pancreatic cancer.[Key words] Pancreatic cancer; Early diagnosis; Early treatment胰腺癌是胰腺最常见的恶性肿瘤，在所有外分泌恶性肿瘤中占80%～90%。

胰腺癌早期诊断进展
孙晓寅;袁周;郑起
【期刊名称】《肝胆胰外科杂志》
【年(卷),期】2010(22)5
【摘要】胰腺癌是最常见的恶性肿瘤之一,发病率逐年上升,因临床表现隐匿及早期诊断困难而致预后极差.在胰腺癌早期进行确诊能明显改善预后,故如何对其进行有效的早期诊断已成为近年来国内外研究的热点.现就胰腺癌影像学检查、基因组学检查、血清学检查、蛋白质组学及高危人群的监测等方面的研究进展作一综述.【总页数】3页(P439-440,封3)
【作者】孙晓寅;袁周;郑起
【作者单位】上海交通大学附属第六人民医院,普外科,上海,200233
【正文语种】中文
【中图分类】R322.4%R246.5
【相关文献】
1.胰腺癌早期诊断进展 [J], 李兆申
2.早期胰腺癌的影像诊断进展 [J], 王平;黄镇;崔彦
3.胰腺癌的早期诊断进展 [J], 宋文虎;李宜雄
4.胰腺癌的早期诊断进展 [J], 徐怡; 涂兵
5.胰腺癌的早期诊断进展 [J], 徐怡; 涂兵
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胰腺癌的影像学诊断与治疗研究胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，其发病率和病死率可谓居高不下。

现代医学技术的发展为胰腺癌的影像学诊断和治疗提供了更多可能性。

本文将从影像学诊断和治疗两个方面探讨胰腺癌的最新研究进展。

一、影像学诊断1. 胰腺癌的常见影像检查方法胰腺癌的常见影像检查方法包括超声、CT（计算机断层扫描）、MRI（核磁共振成像）等。

其中，CT是当前最常用也是最可靠的一种检查方法。

2. CT在胰腺癌诊断中的应用CT可以清晰地显示胰腺、肿瘤以及周围结构之间的关系，并通过对血管、淋巴结等进行分析来评估肿瘤的浸润程度。

此外，CT还能够帮助鉴别良性与恶性肿块，并对转移灶进行准确定位。

3. MRI在胰腺癌诊断中的优势相比于CT，MRI具有较好的软组织对比度以及更高的分辨率，能够更准确地显示胰腺肿瘤的形态、位置和浸润范围。

此外，MRI还可通过胰管造影来观察肿瘤对胰管的侵犯情况，以及评估肝脏和淋巴结的转移。

4. 影像学技术在早期诊断中的应用近年来，医学图像处理和机器学习技术的发展为胰腺癌早期诊断提供了新的思路。

通过对大量影像数据进行深度学习训练，能够建立起一套准确可靠的早期诊断模型，有助于实现对潜在肿瘤的快速筛查与定位。

二、治疗方法与研究进展1. 外科手术治疗目前，手术切除仍然是治愈胰腺癌最有效也是唯一可行的方法。

传统的手术方式包括胰头十二指肠切除术（Whipple手术）、根治性全胰切除等。

随着微创技术和机器人辅助手术技术的不断发展，越来越多基于保留功能性组织的手术方式被应用于胰腺癌患者。

2. 影像引导下的介入治疗尽管外科手术是胰腺癌最佳治疗方法，但并非所有患者都适合接受手术。

对于局部进展的患者或无法进行手术切除的患者，介入治疗成为有效的替代方案。

该方法利用影像学技术精确定位肿瘤，并通过经皮穿刺、放射性消融、栓塞等方法破坏肿瘤组织。

3. 靶向治疗药物的发展近年来，靶向治疗药物在胰腺癌的治疗中取得了一定的突破。

通过针对特定分子通路或表面抗原进行靶向干预，可以抑制肿瘤细胞增殖和转移，并减轻对正常组织的损害。

世界最新医学信息文摘 2016年 第16卷 第88期15・综述・血清microRNA作为胰腺癌早期诊断肿瘤标志物的研究进展吕金勇１，谭向龙２，刘荣（通讯作者）（１．解放军总医院第一附属医院　肝胆胰脾外科，北京 １０００００；２．解放军总医院，北京 １０００００）关键词：血清microRNA；胰腺癌中图分类号：R322.4+91 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2016.88.0101　胰腺癌的早期诊断直接影响其治疗及预后胰腺癌恶性程度高，预后差，总的５年生存率不足７％［１］。

因起病隐匿，早期缺乏特异临床症状，多数患者就诊时已位于晚期［２］。

目前对胰腺的治疗，唯一有可能延长生存期的就是外科手术［３］。

因此，提高胰腺癌的早期诊断率在延长胰腺癌患者生存期中显得尤为重要。

因其临床症状缺乏特异性，早期病变难以在影像学反应出来，即使一部分肿块型胰腺炎与胰腺癌也难以鉴别［４］，从而无法从临床症状及影像学对其进行早期诊断。

目前临床上以ＣＡ１９９作为胰腺癌血清肿瘤标志物，因其与胰腺癌临床分期呈正相关［５］，发现的胰腺癌多为晚期，作为胰腺癌早期诊断的标志物尚有不足。

因此，我们需要找一个敏感性及特异性均较好的肿瘤标志物来诊断胰腺癌［６］。

2　肿瘤组织中microRNA可以作为肿瘤标志物胰腺癌的发生是多步骤多阶段的过程，在这过程中，细胞的增值、分化及凋亡的多个基因部分或全部出现异常，包括原癌基因的突变或过度表达及抑癌基因的失活，从本质上来说是一种基因疾病，直接调控与编码基因的ｍｉＲＮＡｓ则参与胰腺的发病过程。

ＭｉＲＮＡｓ一种非编码内源性单链ＲＮＡ，长度约２２ｎｔ左右，能够以不完全结合方式与靶ｍＲＮＡ３，端非翻译区结合，导致ｍＲＮＡ的翻译受到抑制或（和）降解［７］，在细胞增殖、分化及凋亡中起重要作用。

１９９３年ｌｅｅ［８］等在研究线虫遗传分析中意外发现ｌｉｎ－４，其参与并调控线虫的遗传发育。

胰腺癌研究报告胰腺癌是一种恶性肿瘤，发病率逐年上升并成为世界各国人们的关注焦点。

本报告将介绍胰腺癌的研究进展，包括发病原因、治疗方法和预后。

胰腺癌的发病原因多种多样，但一般认为与遗传因素、饮食习惯、肥胖、吸烟等因素有关。

家族遗传肿瘤综合征如Lynch综合征和BRCA1、BRCA2基因突变与胰腺癌的发生相关。

肥胖、膳食中高热量和高动物脂肪摄入与胰腺癌风险增加密切相关。

此外，长期吸烟、饮酒及高血糖等因素也与胰腺癌的发病密切相关。

针对胰腺癌的治疗方法主要包括手术切除、放疗和化疗。

对于早期胰腺癌患者，手术切除是主要的治疗方法。

然而，早期胰腺癌的症状不明显，很多病例被诊断为晚期胰腺癌时已经失去了手术的机会。

对于晚期胰腺癌患者，放疗和化疗是主要治疗手段。

放疗可以用来控制疼痛和缓解症状，但对胰腺癌的治愈效果有限。

化疗可以延长患者的生存时间，但多数胰腺癌患者对药物治疗的反应不佳。

预后是胰腺癌患者最为关注的问题之一。

据统计，大约80%的胰腺癌患者在诊断时已经处于晚期，预后较差。

虽然发展了一些新的治疗方法，但胰腺癌的5年生存率仍然很低，仅为5-10%。

目前，预后较好的因素包括早期诊断、手术切除、较小的肿瘤、无淋巴结和远处转移以及良好的身体状况。

虽然胰腺癌的研究还有很长的路要走，但近年来取得了一些重要的进展。

例如，基因突变与胰腺癌的发病机制研究已经取得了重要突破，为早期诊断和个体化治疗提供了新的方向。

此外，免疫治疗也成为一个研究热点，通过增强免疫系统对癌细胞的杀伤作用来改善胰腺癌的治疗效果。

总之，胰腺癌是一种恶性肿瘤，发病率逐年上升，对人类健康构成了严重威胁。

虽然目前的治疗方法仍然存在许多限制，但随着研究的不断深入，相信将来会有更多更有效的治疗方法出现，为胰腺癌患者带来希望。

胰腺癌的早期诊断方法探索胰腺癌是一种常见且难以治愈的恶性肿瘤，其发病率逐年上升。

由于胰腺癌早期症状不明显，大多数患者在确诊时已经进入晚期，导致治疗效果不佳。

因此，探索胰腺癌的早期诊断方法至关重要。

本文将介绍当前用于胰腺癌早期诊断的方法，并讨论新兴技术和方法在该领域的应用前景。

一、体液生物标志物1.血液标志物利用血液中的肿瘤标志物通过检测来辅助诊断肿瘤已成为常见的临床实践。

对于胰腺癌而言，CA19-9是最常被使用的肿瘤标志物之一。

然而，CA19-9并非特异性指示胰腺癌，在其他胃肠道疾病如急性胆囊炎和胆道结石等情况下也会升高。

2.尿液标志物近年来，有学者提出将尿液中的某些化合物作为人体健康状态的反映。

针对胰腺癌的早期诊断，尿液中的部分代谢产物如尿胆原、尿肝素等可能作为标志物。

这些标志物能够通过引发一系列反应从而帮助对胰腺癌进行早期诊断。

二、影像学检查1.超声影像超声是一种安全且无创的检查方法，对于诊断胰腺癌和鉴别囊性和实性肿瘤具有重要价值。

传统超声技术受到其操作者经验的限制，因此，进一步研究和应用高级超声技术如三维超声和彩色多普勒超声来提高准确性十分必要。

2.计算机断层扫描（CT）CT成像是目前最广泛使用的影像学检查方法之一。

它可以显示出胰腺癌的位置、大小以及与周围组织的关系，并为医生提供更多详细信息。

随着技术的不断发展，基于人工智能结合CT成像进行胰腺癌早期诊断也取得了一定进展。

3.核磁共振成像（MRI）MRI在辨别良恶性胰腺肿瘤上具有很好的优势。

它可以提供更高的空间分辨率和对比度，有助于更准确地检测小肿瘤和局部扩散。

MRI技术不仅可以减少误诊率，还能够评估患者手术可能性。

三、新兴技术1.基因组学通过对胰腺癌相关基因的分析，可以发现一些与该疾病相关的突变或变异。

目前已经确定了一些与胰腺癌发生发展密切相关的基因，如KRAS、CDKN2A等。

通过基因检测可以帮助医生早期检测出患者是否存在以上突变。

2.液体活检液体活检是近年来兴起的一种无创诊断方法。

胰腺癌早期诊断的新进展胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，早期诊断对于提高患者的生存率至关重要。

然而，由于其隐藏性和非特异性症状，胰腺癌的早期诊断一直面临着巨大的挑战。

近年来，随着医学技术的不断发展和创新，胰腺癌早期诊断取得了一些新的进展。

本文将介绍这些新进展，包括基因检测、肿瘤标志物和影像学技术等方面。

基因检测在胰腺癌早期诊断中起到了重要作用。

通过分析患者体液或组织中的DNA序列变异或突变情况，可以发现与胰腺癌相关的基因突变。

例如，大多数胰腺癌患者都会在KRAS、TP53和CDKN2A等关键基因中出现突变。

利用这些基因检测技术，可以通过血液样本或病理组织得出初步诊断结果，并进行个体化治疗方案制定。

除了基因检测之外，肿瘤标志物也是早期诊断的重要指标。

CA19-9、CA242和PSA等肿瘤标志物在胰腺癌的早期筛查中具有一定的敏感性和特异性。

尽管这些标志物不能作为胰腺癌的唯一诊断依据，但结合临床症状和其他实验室检测结果，可以提高早期胰腺癌的检出率。

此外，影像学技术在胰腺癌早期诊断中扮演着重要角色。

随着MRI、CT等医学成像技术的不断发展，对于发现胰腺肿块和异常细节有了更好的分辨率。

其中，基于MRI技术的磁共振波谱成像（MRSI）可以通过对患者体内代谢产物进行定量分析，从而提高早期胰腺癌的检出率。

此外，超声引导下经皮穿刺活检（EUS-FNA）也成为常用的影像学技术之一，能够实时获取肿瘤组织样本进行病理学检查。

除了以上几种新进展外，还有一些正在探索中的早期诊断方法可能会给胰腺癌的早期诊断带来新的突破。

例如，液体活检是一种通过分析患者体液中循环肿瘤DNA（ctDNA）和癌细胞外泌体（EVs）来检测肿瘤的早期诊断方法。

这种方法具有无创、高灵敏度和特异性等优势，可以辅助其他诊断技术进行早期胰腺癌的筛查。

总之，胰腺癌早期诊断的新进展为患者提供了更多的机会，提前发现并治疗胰腺癌。

基因检测、肿瘤标志物和影像学技术等方面的不断创新将为胰腺癌早期诊断带来更高效、精准的方法。

微循环学杂志,２０２０,３０(２):７５－７８,封３ʻC ㊀２０２０㊀C H I N E S EJ O U R N A LO F M I C R O C I R C U L A T I O N㊀d o i :１０．３９６９/j．i s s n ．１００５－１７４０．２０２０．０２．０１７微循环学杂志２０２０年第３０卷第２期综㊀述㊀▶[作者单位]㊀武汉大学人民医院,武汉４３００６０;㊀∗通讯作者,E Ｇm a i l :w h d x c h e n x i n ＠１６３．c o m本文２０２０Ｇ０２Ｇ２５收到,２０２０Ｇ０３Ｇ３０修回糖尿病相关胰腺癌早期筛查的研究进展㊀㊀张㊀洁综述㊀陈㊀心∗审校㊀㊀[中图分类号]㊀R ７３５．９㊀㊀[文献标识码]㊀A㊀㊀[文章编号]㊀１００５－１７４０(２０２０)０２－００７５－０５㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀胰腺癌每年在普通人群的发病率和死亡率接近十万分之八,８０％－８５％的胰腺癌患者被确诊时已处于晚期或远处转移阶段,失去了手术根治肿瘤的机会.提高胰腺癌早期诊断率能降低其后续诊断与治疗难度.越来越多研究表明新发糖尿病是早期胰腺癌的临床表现之一,研究发现某些生物标志物与新发糖尿病及早期胰腺癌相关,包括泛酰巯基乙胺酶㊁基质金属蛋白酶９(MM P Ｇ９)㊁肾上腺髓质素㊁S １００A ８N Ｇ末端肽㊁骨保护素以及常规指标联合检测,均有助于筛查早期胰腺癌.ʌ关键词ɔ㊀新发糖尿病;早期胰腺癌;生物标志物R e s e a r c hP r o g r e s s o nE a r l y S c r e e n i n g ofD i a b e t e s Ｇr e l a t e dP a n c r e a t i cC a n c e r Z H A N GJ i e ,C H E N X i n∗R e n m i nH o s p i t a l o fW u h a nU n i v e r s i t y ,W u h a n４３００６０,C h i n a ;㊀∗C o r r e s p o n d i n g au t h o r ʌA b s t r a c t ɔ㊀T h e a n n u a lm o r b i d i t y a n dm o r t a l i t y o f p a n c r e a t i c c a n c e r i n t h e g e n e r a l p o p u l a t i o n i s c l o s e t oe i gh t i n１００,０００．８０％－８５％o f p a n c r e a t i c c a n c e r p a t i e n t s a r e d i a g n o s e dw i t ha d v a n c e do r d i s t a n tm e t a s t a s i sw h e n t h e y a r e d i a g n o s e d ,a n d t h e y l o s e t h eo p p o r t u n i t y t oc u r e t h e t u m o rb y s u r g e r y ．I n c r e a s i n g t h ee a r l y d i a gn o s i sr a t eo f p a n c r e a t i c c a n c e r c a n r e d u c e t h e d i f f i c u l t y o f s u b s e q u e n t d i a gn o s i s a n d t r e a t m e n t ．M o r e a n dm o r e s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t n e w Ｇo n s e t d i a b e t e s i s o n e o f t h e c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s o f e a r l y p a n c r e a t i c c a n c e r ．T h i s a r t i c l ew i l l r e v i e wt h e b i Ｇo m a r k e r s a n d j o i n t d e t e c t i o nm e t h o d s r e p o r t e d i n r e c e n t y e a r s f o r e a r l y d i a g n o s i s o f p a n c r e a t i c c a n c e r ,i n c l u d i n gpa n Ｇt h e n y lm e r c a p t o e t h y l a s e ,m a t r i xm e t a l p r o t e a s e ９,a d r e n o m e d u l l i n ,S １００A ８N Ｇt e r m i n a l p e p t i d e ,o s t e o p r o t e g e r i n a n d c o mb i n e dd e t ec t i o nm e t h od ．ʌK e y wo r d s ɔ㊀N e w Ｇo n s e t d i a b e t e s ;E a r l yp a n c r e a t i c c a n c e r ;B i o m a r k e r s ㊀㊀胰腺癌是一种致死性疾病,死亡率几乎等于发病率[１],在世界范围内普通人群每年胰腺癌的发病率和死亡率接近十万分之八[２].８０％－８５％的胰腺癌患者被确诊时已处于晚期或远处转移阶段[３],目前的化疗方案对延长生存期作用收效甚微[４].只有１５％－２０％的患者拥有手术切除的机会,而手术切除胰腺癌是该疾病唯一可能根治的疗法[１,５].虽然美国预防和筛查特别工作组目前不建议对普通人群进行胰腺癌筛查,但是现有的共识更倾向于对有家族史或其它高危特征的高风险人群进行早期胰腺癌筛查[４].越来越多研究提示新发糖尿病是早期胰腺癌的临床表现之一[３],小规模前瞻性研究表明,新发糖尿病患者中胰腺癌的患病率为３％－１０％,约２５％的胰腺癌患者在癌症诊断前６－２４个月出现新发糖尿病,血糖异常比胰腺癌诊断提前了约３６个月[６].在一项最新的研究中,胰腺癌患者在确诊前３６－６０个月空腹血糖(F B G )水平与对照组相似,从诊断前３０－３６个月开始胰腺癌患者的F B G 水平逐渐升高,大约在诊断前６－１２个月超过１２６m g/d l [３].这些发现为早期诊断胰腺癌提供了线索,但是如何鉴别单纯新发糖尿病与胰腺癌相关新发糖尿病尤为关键,本文将综述与胰腺癌早期诊断有关的生物标志物和检测方法.微循环学杂志２０２０年第３０卷第２期综㊀述㊀▶１㊀新发糖尿病与胰腺癌的关联胰腺癌作为最具破坏性的恶性肿瘤之一,由于胰腺癌缺乏特征性的临床表现和有效的早期筛查手段,发现时通常处于晚期.胰腺癌与糖尿病的关系十分复杂,首先,长期糖尿病是胰腺癌的危险因素;其次,有假说提出新发糖尿病是胰腺癌副肿瘤现象.新发糖尿病患者比长期糖尿病患者最终发展为胰腺癌的可能性大得多,相关研究发现胰腺癌被切除后机体血糖水平得到了更好的控制.因此,在新发糖尿病患者中如何鉴别普通２型糖尿病与胰腺癌相关糖尿病对早期诊断胰腺癌至关重要[７].近年来,已发现若干胰腺癌高危人群,包括存在家族史的患者㊁胰腺炎病史患者㊁黏液性胰腺囊肿患者和新发糖尿病的老年患者[３].明尼苏达州一项基于人群的队列研究用F B G水平定义胰腺癌的血糖状态,４２％的患者符合美国糖尿病协会的糖尿病标准(其中５０％是新发糖尿病),１３％是晚期糖尿病前期(F B Gȡ１２０m g/d l),２１％是F B G受损,只有９％在确诊胰腺癌时F B G水平正常.F B G水平与胰腺癌肿瘤体积有关,当肿瘤体积为１－２c m３时,F B G 水平开始升高,增大到１２c m３时,F B G水平将超过糖尿病阈值[３].英国的一项病例对照研究将糖尿病病程小于２年的胰腺癌患者与不患癌症的糖尿病患者对照后,发现在糖尿病确诊前体重减轻与F B G迅速从正常水平发展为高血糖可能是胰腺癌相关糖尿病的预测指标,这有助于新发糖尿病患者进一步进行胰腺癌筛查[８].鉴别单纯新发糖尿病与胰腺癌相关新发糖尿病十分关键,本文将综述与早期诊断胰腺癌有关的生物标志物与检测方法.２㊀糖尿病相关胰腺癌的生物标志物２．１㊀泛酰巯基乙胺酶(V a n i n１G e n e,V N N１)V N N１基因位于第６号染色体q２２－２４上,其编码产物是一种嵌合在上皮细胞和髓细胞膜上的泛酰巯基乙胺酶,它能催化辅酶A和酰基载体蛋白异化途径中DＧ泛酰巯基乙胺的水解,使其中一个酰胺连接骨架水解,产生泛酸和巯基乙胺.V N N１在炎症反应中通过调节半胱胺和谷胱甘肽合成影响胰岛细胞功能,引起胰腺癌患者在疾病早期即出现新发糖尿病症状[９].研究发现,干扰V N N１表达可以改善禁食小鼠对葡萄糖的耐受性㊁降低肝糖输出及抑制糖异生相关基因表达[１０].秦文杰[１１]研究发现V N N１在新发糖尿病相关的胰腺癌组织中呈强阳性表达,而癌旁组织与单纯胰腺癌的癌组织均呈阴性.说明肿瘤组织的V N N１可鉴别伴随新发糖尿病的胰腺癌和普通胰腺癌,这一发现提示不是所有胰腺癌都会伴随新发糖尿病,肿瘤组织V N N１表达阳性的胰腺癌才会出现新发糖尿病.体内研究表明,小鼠饥饿时,肝脏特异性过度表达V N N１会使其基础血糖水平提高㊁糖耐量和胰岛素敏感性受损[１２].V N N１通过降低胰腺组织抗氧化能力和胰岛素敏感性引起胰岛功能下降.V N N１下游分子谷胱甘肽与过氧化物酶体增殖物激活受体γ对检测新发糖尿病胰腺癌患者的R O C曲线下面积均大于０．８,使V N N１有可能成为早期诊断胰腺癌的特异性生物标志物[９].目前关于V N N１的检测,有研究将直径小于５０纳米的超顺磁性氧化铁纳米颗粒与V N N１单克隆抗体结合形成U S P I OＧV N N１显影剂,经尾静脉注入伴新发糖尿病胰腺癌的老鼠体内,在核磁共振成像(M a gＧn e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g,M R I)下可见瘤块内信号减低,用普鲁士蓝染色可见瘤块内有蓝色颗粒,表明U S P I OＧV N N１对V N N１高表达的胰腺癌细胞有良好的示踪作用[１１].２．２㊀基质金属蛋白酶９(M a t r i x M e t a l l o p r o t e i n a s e ９,MM PＧ９)MM PＧ９基因在新发糖尿病相关胰腺癌患者外周血单个核细胞表达量明显升高,或可作为新发糖尿病患者筛查胰腺癌的标志物[１１].应用微阵列技术鉴定伴随新发糖尿病的胰腺癌患者差异基因的表达,发现该类患者有２３个独特的上调基因.联合分析V N N１和MM PＧ９在外周血基因的表达最具预测价值,其对糖尿病相关胰腺癌的敏感性和特异性分别为９５．８％和７６％[１３].通过免疫组织化学发现,约８８％胰腺癌患者MM PＧ９表达增加,MM PＧ９和生腱蛋白C共表达与淋巴结转移㊁血管侵犯和肝转移相关[１４].MM PＧ９不仅能筛查糖尿病相关早期胰腺癌,也能作为胰腺癌预后的预测指标.MM PＧ９为血管生成过程中细胞外基质重塑必需的间接因子,它能促进血管内皮细胞因子从细胞外基质释放,并参与血管内皮细胞因子受体的相互作用.分泌MM PＧ９的肿瘤巨噬细胞常见于病理性血管生成部位, MM PＧ９对肿瘤血管的生成十分重要[１５],部分高表达MM PＧ９的胰腺癌血管生成增加,肿瘤的生长和转移也会加速.一项研究[１６]指出,具有静止脉管系统的过度增殖性胰岛约２０％促进血管生成,如内皮６７㊀张㊀洁㊀微循环学杂志２０２０年第３０卷第２期综㊀述㊀▶发芽㊁有丝分裂㊁体内微出血和血管扩张,这些胰岛具有原位癌特征.胰岛癌发展引起血管生成的过程涉及MM PＧ９,其在血管增生的胰岛和肿瘤中上调,使血管内皮细胞因子更容易被其受体接受.２．３㊀肾上腺髓质素(A d r e n o m e d u l l i n,AM) AM最初是从人类嗜铬细胞瘤分离的多功能调节肽[９],其编码的R N A和蛋白质在癌组织过表达,并且胰腺癌患者血液中AM水平也增高.为了阐明胰腺癌与新发糖尿病的病理生理机制,研究者提出AM可能是早期胰腺癌诱导新发糖尿病的潜在介质,它通过旁分泌作用于胰岛受体或通过引起外周胰岛素抵抗诱导高血糖.初步病例对照研究表明,与对照组相比,胰腺癌患者的AM显著增加(１．９１n g/m l v s４．５１n g/m l,P＜０．０５)[１７].AM是胰腺癌引发患者糖代谢紊乱的物质之一,当敲低AM的表达后,胰腺癌细胞对胰岛素分泌的抑制得到改善.在所有胰腺癌患者中,糖尿病病例的AM水平更高[１８].胰腺癌存在于低氧和低葡萄糖微环境中,缺氧条件下AM表达增加[１９].胰腺癌相关糖尿病患者AM高表达,研究发现,皮摩尔浓度的AM能直接抑制胰岛素的分泌,AM通过百日咳毒素敏感性G蛋白抑制胰岛素胞吐,或是改变胰岛素分泌细胞的膜电位及抑制电压门控钙通道来抑制膜的兴奋性.因此不难理解,当胰腺癌高表达AM时患者出现糖代谢紊乱[２０].胰腺癌缺氧条件下AM表达增加,患者还会出现体重减轻,胰腺癌患者早期死亡的主要原因是脂肪组织和骨骼肌组织严重和快速丧失.该研究指出,胰腺癌外泌体中的AM与脂肪细胞上的受体相互作用,激活p３８和E R K１/２MA P K,并通过磷酸化激素敏感性脂肪酶促进脂解作用[２１].胰腺癌患者血清AM水平较不发生胰腺癌的糖尿病组和健康对照组高,用R O C曲线预测其对新发糖尿病中胰腺癌的诊断敏感度达８０％以上.AM 也可能成为预测新发糖尿病患者出现胰腺癌的生物标志物之一[９].２．４㊀S１００A８NＧ末端肽S１００A８NＧ末端肽是位于染色体１q２１．３上的S１００基因簇成员,大多数S１００蛋白具有保守的CＧ末端,其特征在于共同的结构基序.有研究[２２]在胰腺癌癌组织样本中发现了S１００A８NＧ末端肽,但在相邻正常胰腺组织中未发现.除了胰腺癌组织外,单核细胞和中性粒细胞也能分泌S１００A８NＧ末端肽,该肽一旦被分泌到细胞外,它就会作为化学引诱剂,招募更多的炎性细胞,形成肿瘤发展的炎症微环境.S１００A８NＧ末端肽能刺激胰腺癌细胞促炎因子白细胞介素Ｇ８(I LＧ８)和肿瘤坏死因子Ｇa(T N FＧa)分泌增加,还能通过激活晚期糖基化终产物的受体而介导MA P K和N FＧx B信号的传导.同时,S１００A８NＧ末端肽也参与癌症生长,并通过促进单核细胞和肿瘤细胞迁移建立有利的转移环境[２３].S１００A８NＧ末端肽在体外损害成肌细胞对葡萄糖的分解代谢引起高血糖,因此通过在生物体液中检测其水平可能有助于预测新发糖尿病患者患胰腺癌的风险[９].２．５㊀骨保护素(O s t e o p r o t e g e r i n,O P G)O P G是肿瘤坏死因子受体超家族成员,其作为循环单体可在血清中检测.对实体肿瘤的原发部位进行分析发现,结直肠癌和胰腺癌患者血清O P G 水平升高[２４].糖尿病相关胰腺癌患者也可出现高血清水平O P G[９].O P G在早期胰腺癌肿瘤组织中高表达,而在正常的邻近组织和正常胰腺组织中低表达,它能诱导小鼠胰岛的形态学改变和胰岛功能的降低.高表达O P G的胰腺癌患者,其发生新发糖尿病概率较O P G低表达的胰腺癌患者高.胰腺癌引起的新发糖尿病可能是癌症导致的副肿瘤现象,O P G可以作为鉴别胰腺癌相关新发糖尿病和非癌性新发糖尿病的指标[２５].２．６㊀常规指标联合检测普通２型糖尿病患者和胰腺癌相关新发糖尿病患者的血清代谢谱共鉴别出６２种不同的代谢产物.在新发糖尿病患者中,原发性胆汁酸生物合成和鞘脂代谢物与胰腺癌相关.胰腺癌患者血清肌酸和谷氨酰胺浓度与良性疾病患者有显著差异[２６].一般情况下,糖类抗原１９９(C A１９９)对无症状人群的胰腺癌筛查是无效的.但在５１１１例新发糖尿病(＜２年)无症状人群的回顾性研究中发现,有８７例(１．７％)最终发展为胰腺癌;高胆红素水平(＞１．７m g/ d L)的３２２名患者亚组中,C A１９９高水平(＞３７I U/ m L)患者中有４２名(７３．７％)在随访期间被诊断为胰腺癌.提示新诊断糖尿病后C A１９９和总胆红素升高可作为检测胰腺癌风险的有效指标[２７].８项指标对鉴别确诊糖尿病三年内的胰腺癌与病程大于五年的普通２型糖尿病有重要作用,分别是体重指数(B M I)＜１８．５k g/m２,新发糖尿病的年龄ȡ５０岁,乙型肝炎病毒(H B V)感染,总胆红素(T B I L)ȡ２０m m o l/L,转氨酶(A L T)ȡ３４m m o l/L㊁肌酐(C r)＜１３３μm o l/L㊁载脂蛋白ＧA１(A P OＧA１)＜１．０５g/L７７㊀糖尿病相关胰腺癌早期筛查的研究进展㊀和白细胞(W B C)ȡ１０ˑ１０９/L.这８项独立预测因子联合预测新发糖尿病患者发展为胰腺癌的R O C 曲线下面积为０．８１５.据报道,６０％－７０％的胰腺肿瘤位于胰头部,当肿瘤位于胰头部时,患者更容易出现胆道梗阻,进而引起肝损伤和胆道感染.癌细胞可以重新编程一系列代谢系统,支持脂质合成,为癌症的发展提供绝佳条件[２８].基于体重变化㊁血糖变化和糖尿病发病年龄,一个新发糖尿病患者胰腺癌风险模型(E N DＧP A C模型)得到开发并验证.评分３分的新发糖尿病患者将有７５％的可能性发展为胰腺癌,而０分患者的可能性极低.使用年龄㊁B M I㊁B M I变化㊁吸烟与否㊁质子泵抑制剂和糖尿病药物的使用㊁糖化血红蛋白㊁胆固醇㊁C r㊁碱性磷酸酶的水平作为检测指标形成的模型,对新发糖尿病胰腺癌风险的预测R O C曲线下面积为０．８２(９５％可信区,０．７５－０．８９)[２９].使用常见易得的数据联合对新发糖尿病是否为胰腺癌高危人群作出评估比影像学等方法更为经济实用,同时也提高了医生和患者对早期胰腺癌的警觉性[３０].３㊀结㊀语新发糖尿病在越来越多的研究中被高度怀疑为胰腺癌的早期表现,它或许能成为早期胰腺癌筛查的重要突破口.U S P I OＧV N N１显影剂应用于早期胰腺癌诊断需要进一步研究证实其有效性;V N N１和MM PＧ９的外周血基因联合检测对糖尿病相关早期胰腺癌测定敏感性较高,但特异性有待提升.血清AM㊁O P G检测和多项常见指标联合检测早期胰腺癌的可行性更高,更适合大规模的人群筛查; S１００A８NＧ末端肽的检测方法和检测效果目前尚未有确切证据.综上所述,每一项检测方法都需要进一步的研究和试验才能真正应用于临床工作,各项指标联合检测或许是早期筛查胰腺癌最可行的方案.◀本文作者简介:张㊀洁(１９９８－),女,瑶族,本科在读,研究方向为肿瘤医学微循环学杂志２０２０年第３０卷第２期综㊀述㊀▶参考文献１㊀C o o p e r m a nAM．As y m p o s i u mo n p a n c r e a t i c c a n c e r:T i m e f o r a p a r a d i g ms h i f t．A no v e r v i e wa n d p e r s o n a l r e f l e c t i o n s[J]．S u r g iＧc a l C l i n i c s o fN o r t hA m e r i c a,２０１８,９８(１):x v i i－x x．２㊀L iY,B i a nX,W e i S,e t a l．T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n p a n c r e a t i c c a n c e r a n dt y p e２d i a b e t e s:c a u s ea n dc o n s e q u e n c e[J]．C a n c e r M a n a g e m e n t a n dR e s e a r c h,２０１９,１１:８２５７－８２６８．３㊀S i n g h iA D,K o a y E J,C h a r i S T,e t a l．E a r l y d e t e c t i o no f p a n c r eＧa t i c c a n c e r:O p p o r t u n i t i e s a n dc h a l l e n g e s[J]．G a s t r o e n t e r o l o g y,２０１９,１５６(７):２０２４－２０４０．４㊀S a l u j aA,M a i t r aA．P a n c r e a t i t i s a n d p a n c r e a t i c c a n c e r[J]．G a sＧt r o e n t e r o l o g y,２０１９,１５６(７):１９３７－１９４０．５㊀K e n n e rB J．E a r l y d e t e c t i o no f p a n c r e a t i c c a n c e r:T h e r o l eo f d eＧp r e s s i o na n da n x i e t y a sa p r e c u r s o rf o rd i s e a s e[J]．P a n c r e a s,２０１８,４７(４):３６３－３６７．６㊀M a i t r aA,S h a r m aA,B r a n dR E,e t a l．A p r o s p e c t i v e s t u d y t o e s t a b l i s han e wＧo n s e td i a b e t e sc o h o r t:F r o mt h ec o n s o r t i u mf o r t h e s t u d y o f c h r o n i c p a n c r e a t i t i s,d i a b e t e s,a n d p a n c r e a t i c c a n c e r [J]．P a n c r e a s,２０１８,４７(１０):１２４４－１２４８．７㊀V i n c e n z i B,D＇O n o f r i oL．N e wo n s e t d i a b e t e s a s ac l u e f o r e a r l y d i a g n o s i s o f p a n c r e a t i c c a n c e r[J]．D i a b e t e sM e t a b o l i s m R e s e a r c h a n dR e v i e w s,２０１８,３４(６):e３０３３．８㊀M u e l l e rAM,M e i e r C R,J i c kS S,e t a l．W e i g h t c h a n g e a n d b l o o d g l u c o s e c o n c e n t r a t i o n a sm a r k e r s f o r p a n c r e a t i c c a n c e r i n s u b j e c t s w i t hn e wＧo n s e td i a b e t e sm e l l i t u s:A m a t c h e dc a s eＧc o n t r o l s t u d y [J]．P a n c r e a t o l o g y,２０１９,１９(４):５７８－５８６．９㊀Z h a n g Z,Q i n W,S u nY．C o n t r i b u t i o no f b i o m a r k e r s f o r p a n c r eＧa t i cc a n c e rＧa s s o c i a t e d n e wＧo n s e t d i ab e t e st o p a nc r e a t i c c a n c e r s c r e e n i n g[J]．P a t h o l o g y,R e s e a r c ha n dP r a c t i c e,２０１８,２１４(１２):１９２３－１９２８．１０㊀王中亮,李㊀洁,姚㊀文,等泛酰巯基乙胺酶(V a n i nＧ１)基因的研究进展[J]．畜牧与兽医,２０１８,５０(９):１１１－１１５．１１㊀秦文杰．V N N１对胰腺癌癌旁胰岛的影响及U S P I OＧV N N１对胰腺癌细胞示踪作用的研究[D]．杭州浙江大学,２０１６:７－１４．１２㊀C h e nS,Z h a n g W,T a n g C,e t a l．V a n i nＧ１i s a k e y a c t i v a t o r f o r h e p a t i c g l u c o n e o g e n e s i s[J]．D i a b e t e s,２０１４,６３(６):２０７３－２０８５．１３㊀H u a n g H,D o n g X,K a n g M X,e t a l．N o v e l b l o o d b i o m a r k e r s o f p a n c r e a t i cc a n c e rＧa s s o c i a t e dd i a b e t e s m e l l i t u si d e n t i f i e db yp eＧr i p h e r a l b l o o dＧb a s e d g e n e e x p r e s s i o n p r o f i l e s[J]．T h eA m e r i c a n J o u r n a l o fG a s t r o e n t e r o l o g y,２０１０,１０５(７):１６６１－１６６９．１４㊀X uY,L i Z,J i a n g P,e t a l．T h e c oＧe x p r e s s i o no fMM PＧ９a n d T e n a s c i nＧC i ss i g n i f i c a n t l y a s s o c i a t e d w i t ht h e p r o g r e s s i o na n d p r o g n o s i s o f p a n c r e a t i c c a n c e r[J]．D i a g nP a t h o l,２０１５,１０:２１１．１５㊀B a u s c hD,P a u s c hT,K r a u s sT,e t a l．N e u t r o p h i l g r a n u l o c y t e d e r i v e d MM PＧ９i s aV E G F i n d e p e n d e n t f u n c t i o n a l c o m p o n e n t o f t h e a n g i o g e n i cs w i t c hi n p a n c r e a t i cd u c t a l a d e n o c a r c i n o m a[J]．A n g i o g e n e s i s,２０１１,１４(３):２３５－２４３．１６㊀B e r g e r sG,B r e k k e nR,M c M a h o nG,e t a l．M a t r i xm e t a l l o p r oＧt e i n a s eＧ９t r i g g e r st h ea n g i o g e n i cs w i t c h d u r i n g c a r c i n o g e n e s i s [J]．N a tC e l l B i o l,２０００,２(１０):７３７－７４４．１７㊀A n t o l i n oL,R o c c aM,T o d d eF,e t a l．C a n p a n c r e a t i c c a n c e r b e d e t e c t e db y a d r e n o m e d u l l i n i n p a t i e n t sw i t hn e wＧo n s e t d i a b e t e s?８７㊀张㊀洁㊀T h eP a C A N O Dc o h o r ts t u d yp r o t o c o l[J]．T u m o r i,２０１８,１０４(４):３１２－３１４．１８㊀A g g a r w a l G,R a m a c h a n d r a nV,J a v e e dN,e t a l．A d r e n o m e d u l lＧi n i su pＧr e g u l a t e d i n p a t i e n t sw i t h p a n c r e a t i cc a n c e ra n dc a u s e s i n s u l i n r e s i s t a n c e i nb e t ac e l l sa n d m i c e[J]．G a s t r o e n t e r o l o g y,２０１２,１４３(６):１５１０－１５１７,e１５１１．１９㊀M i s e k iT,K a w a k a m iH,N a t s u i z a k a M,e ta l．S u p p r e s s i o no f t u m o r g r o w t hb y i n t r aＧm u s c u l a rt r a n s f e ro fn a k e d D N A e n c oＧd i n g a d r e n o m e d u l l i n a n t a g o n i s t[J]．C a n c e rG e n eT h e 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r,２０１８,１８(１):１２５５．２４㊀A l l a nL,M A S,K i m L,e t a l．S e r u mo s t e o p r o t e g e r i n l e v e l s i n h e a l t h y c o n t r o l sa n dc a n c e r p a t i e n t s[J]．C l i n i c a lC a n c e r R eＧs e a r c h,２００２,８(７):２３０６－２３１０．２５㊀S h iW,Q i uW,W a n g W,e t a l．O s t e o p r o t e g e r i n i s u pＧr e g u l a t e d i n p a n c r e a t i c c a n c e r sa n dc o r r e l a t e sw i t hc a n c e rＧa s s o c i a t e dn e wＧo n s e t d i a b e t e s[J]．B i o s c iT r e n d s,２０１４,８(６):３２２－３２６．２６㊀H eX,Z h o n g J,W a n g S,e t a l．S e r u m m e t a b o l o m i c s d i f f e r e n t iＧa t i n gp a n c r e a t i cc a n c e rf r o m n e wＧo n s e td i a b e t e s[J]．O n c o t a rＧg e t,２０１７,８(１７):２９１１６－２９１２４．２７㊀C h o e J W,K i m H J,K i mJ S,e t a l．U s e f u l n e s so fC A１９Ｇ９f o r p a n c r e a t i c c a n c e rs c r e e n i n g i n p a t i e n t sw i t hn e wＧo n s e td i a b e t e s [J]．H e p a t o b i l i a r y&P a n c r e a t i cD i s e a s e s I n t e r n a t i o n a l,２０１８,１７(３):２６３－２６８．２８㊀D o n g X,L o uY B,M uY C,e t a l．P r e d i c t i v e f a c t o r s f o r d i f f e r e nＧt i a t i n gp a n c r e a t i cc a n c e rＧa s s o c i a t e dd i a b e t e sm e l l i t u s f r o mc o mＧm o n t y p e２d i a b e t e sm e l l i t u s f o r t h e e a r l y d e t e c t i o n o f p a n c r e a t i c c a n c e r[J]．D i g e s t i o n,２０１８,９８(４):２０９－２１６．２９㊀B o u r s i B,F i n k e l m a nB,G i a n t o n i oB J,e t a l．Ac l i n i c a l p r e d i cＧt i o nm o d e l t oa s s e s sr i s kf o r p a n c r e a t i cc a n c e ra m o n gp a t i e n t s w i t hn e wＧo n s e t d i a b e t e s[J]．G a s t r o e n t e r o l o g y,２０１７,１５２(４):８４０－８５０,e８４３．３０㊀S h a r m aA,K a n d l a k u n t aH,N a g p a l S J S,e t a l．M o d e l t o d e t e rＧm i n e r i s ko f p a n c r e a t i c c a n c e r i n p a t i e n t sw i t hn e wＧo n s e t d i a b eＧt e s[J]．G a s t r o e n t e r o l o g y,２０１８,１５５(３):７３０－７３９,e７３３．微循环学杂志２０２０年第３０卷第２期综㊀述㊀һ㊀张㊀洁㊀。

•菁英论坛•胰腺癌早期筛查中的问题和进展孔祥毓海军军医大学第一附属医院消化内科，上海200433通信作者：孔祥毓,Email:xiangyukongl85@【提要】胰腺癌属少见肿瘤.高成本的人群普筛不符合经济卫生学效益原则。

家族性胰腺癌、胰腺囊性占位及新发糖尿病等高危人群的确定为胰腺癌早期筛查提供机会。

通过人工智能等手段进行人群初筛,可“浓缩”高危人群，提高筛查效率。

【关键词】胰腺癌；诊断；新发糖尿病；人工智能基金项目：国家重点研发计划(20I9YFC1315900)；国家自然科学基金(NSFC81772640)DOI：10.3760/115667-20210127-00026Problems and progress in the early screening of pancreatic cancerKong XiangyuDepartment of Gastroenterology,Naval Military Medical University,Shanghai200433,ChinaCorresponding author Kong Xiangyu,Email:xiangy^ukongl85@胰腺癌是恶性程度最髙的消化道肿瘤，早期发现并手术切除是治愈胰腺癌的唯一途径。

但胰腺癌发病率低，据2018年全球肿瘤流行病统计数据(Globocan2018)显示，胰腺癌仅占所有肿瘤的2.7%,居第9位，在大众人群中进行普筛不符合经济效益比。

因此要实现胰腺癌早期筛查，一方面，需确定胰腺癌发病高危人群，从而“浓缩”筛查对象；另一方面，需改善CT等影像手段精准度，提高胰腺癌检出率。

一、什么是早期胰腺癌？早期胰腺癌，可以从大小、治疗手段和可治愈性3个不同维度进行定义。

(1)从大小的角度来讲，根据TNM分期规则，临床上一般将肿瘤最大径W2cm 的胰腺癌定义为早期(小胰腺癌)。

据统计，仅有44%的小胰腺癌局限于腌腺内,37.5%的小胰腺癌为Stage I期。