AKI 分子标志物

KDIGOAKI临床指南（2012）一、AKI的定义和分期符合以下情况之一者即可被诊断为AKI：① 48小时内Scr升高超过26.5μmol/L(0.3 mg/dl)；② Scr 升高超过基线1.5倍—确认或推测7天内发生；③尿量＜0.5 ml/（kg·h），且持续6小时以上。

AKI分期标准指南推荐血清肌酐和尿量仍然作为AKI最好的标志物(1B)二、临床评估2.1 详细的病史采集和体格检查有助于AKI病因的判断(1A)2.2 24小时之内进行基本的检查，包括尿液分析和泌尿系超声(怀疑有尿路梗阻者)(1A)三、AKI的预防和治疗3.1 AKI预防和治疗3.1.1:在没有失血性休克的情况下，我们建议使用等张晶体液而非胶体液（白蛋白或淀粉）作为AKI高危患者或AKI患者扩容治疗的初始选择。

（2B）3.1.2:对于血管舒张性休克合并AKI或AKI高危患者，我们推荐联合使用升压药物和输液治疗(1C)3.1.3:对于围手术期高危患者或感染性休克患者，我们建议根据治疗方案纠正血流动力学和氧合指标，以防止发生AKI或导致AKI恶化。

（2C）3.2 AKI患者一般支持性治疗，包括并发症的处理3.3 血糖控制与营养支持3.3.1: 对于危重病患者，我们建议使用胰岛素治疗维持血糖110 – 149 mg/dl (6.1 – 8.3 mmol/l)。

(2C)3.3.2: 对于任何阶段的AKI患者，我们建议总热卡摄入达到20 – 30 kcal/kg/d (2C)3.3.3: 我们建议不要限制蛋白质摄入，以预防或延迟RRT的治疗 (2D)3.3.4: 对于无需透析治疗的非分解代谢的AKI患者，我们建议补充蛋白质0.8 – 1.0 g/kg/d，对于使用RRT的AKI患者，补充1.0 – 1.5 g/kg/d；对于使用持续肾脏替代治疗(CRRT)或高分解代谢的患者，应不超过1.7 g/kg/d (2D)3.3.5: 我们建议AKI患者优先选择肠道进行营养支持 (2C) 3.4 临床应用3.4.1: 我们推荐不使用利尿剂预防AKI. (1B)3.4.2: 我们建议不使用利尿剂治疗AKI，除非在容量负荷过多时.(2C)3.5 血管扩张药物治疗：多巴胺，菲诺多巴及利钠肽3.5.1: 我们建议不使用小剂量多巴胺预防或治疗AKI (1A)3.5.2: 我们建议不使用非诺多巴(fenoldopam)预防或治疗AKI (2C)3.5.3: 我们建议不使用心房利钠肽(ANP)预防（2C）或治疗（2B） AKI3.6 生长激素治疗3.6.1: 我们推荐不使用重组人(rh) IGF-1预防或治疗AKI (1B) 3.7预防氨基糖甙和两性霉素相关AKI3.7.1: 对于围产期严重窒息的AKI高危新生儿，我们建议给予单一剂量的茶碱(2B)3.8 预防氨基糖甙和两性霉素相关AKI3.8.1: 我们建议不使用氨基糖甙类药物治疗感染，除非没有其他更为适合、肾毒性更小的治疗药物选择(2A)3.8.2: 对于肾功能正常且处于稳定状态的患者，我们建议氨基糖甙类药物应每日给药一次，而非每日多次给药(2B)3.8.3: 当氨基糖甙类药物采用每日多次用药方案，且疗程超过24小时，我们推荐监测药物浓度(1A)3.8.4: 当氨基糖甙类药物采用每日一次用药方案，且疗程超过48小时，我们建议监测药物浓度(2C)3.8.5: 我们建议在适当可行时，局部使用（例如呼吸道雾化吸入，instilled antibiotic beads）而非静脉应用氨基糖甙类药物(2B)3.8.6: 我们建议使用脂质体两性霉素B而非普通两性霉素B (2A)3.8.7: 治疗全身性真菌或寄生虫感染时，如果疗效相当，我们推荐使用唑类抗真菌药物和（或）棘白菌素类药物，而非普通两性霉素B (1A)3.9 预防氨基糖甙和两性霉素相关AKI3.9.1: 我们建议不要单纯因为减少围手术期AKI或RRT需求的目的采用不停跳冠状动脉搭桥术(2C)3.9.2: 对于合并低血压的危重病患者，我们建议不使用NAC预防AKI(2D)3.9.3: 我们推荐不使用口服或静脉NAC预防手术后AKI(1A)造影剂肾病4. 造影剂诱导AKI4.1 造影剂诱导AKI：定义，流行病学和预后血管内使用造影剂后，应当根据推荐意见2.1.1 – 2.1.2对AKI进行定义和分级(未分级)4.1.1 对于血管内使用造影剂后肾脏功能改变的患者，应当对CI-AKI及AKI的其他可能原因进行评估(未分级)4.2 CI-AKI高危人群评估4.2.1: 对于需要血管内（静脉或动脉）使用碘造影剂的所有患者，应当评估CI-AKI的风险，尤其应对既往肾脏功能异常进行筛查(未分级)4.2.2: 对于CI-AKI高危患者，应当考虑其他造影方法(未分级)4.3 CI-AKI的非药物干预措施4.3.1: 对于CI-AKI高危患者，应当使用最小剂量的造影剂(未分级)4.3.2: 对于CI-AKI高危患者，我们推荐使用等渗或低渗碘造影剂，而非高渗碘造影剂（1B）4.4 血糖控制与营养支持4.4.1：对于CI-AKI高危患者，我们推荐静脉使用等张氯化钠或碳酸氢钠溶液进行扩容治疗（1A）4.4.2：对于CI-AKI高危患者，我们推荐不单独使用口服补液（1C）4.4.3：对于CI-AKI高危患者，我们建议口服NAC，联合静脉等张晶体液（2D）4.4.4：我们建议不使用茶碱预防CI-AKI（2C）4.4.5：我们推荐不使用非诺多巴预防CI-AKI（1B）4.5 血液透析或血液滤过的作用4.5.1：对于CI-AKI高危患者，我们建议不预防性使用间断血液透析(IHD)或血液滤过(HF)清除造影剂（2C）四、AKI肾脏替代治疗的时机5.1.1：出现危及生命的容量、电解质和酸碱平衡改变时，应紧急开始RRT（未分级）5.1.2：作出开始RRT的决策时，应当全面考虑临床情况，是否存在能够被RRT纠正的情况，以及实验室检查结果的变化趋势，而不应仅根据BUN和肌酐的水平（未分级）5.2 AKI停止肾脏替代治疗的标准5.2.1：当不再需要RRT时（肾脏功能恢复至足以满足患者需求，或RRT不再符合治疗目标），应当终止RRT（未分级）5.2.2：我们建议不使用利尿剂促进肾脏功能恢复，或缩短RRT 疗程或治疗频率（2B）5.3 抗凝5.3.1：对于CI-AKI高危患者，应当使用最小剂量的造影剂（未分级）5.3.1.1：如果AKI患者没有明显的出血风险或凝血功能障碍，且未接受全身抗凝治疗，我们推荐在RRT期间使用抗凝（1B）5.3.2：对于没有出血高危或凝血功能障碍且未接受有效全身抗凝治疗的患者，我们有以下建议：5.3.2.1：对于间断RRT的抗凝，我们推荐使用普通肝素或低分子量肝素，而不应使用其他抗凝措施（1C）5.3.2.2：对于CRRT的抗凝，如果患者没有枸橼酸抗凝禁忌症，我们建议使用局部枸橼酸抗凝而非肝素（2B）5.3.2.3：对于具有枸橼酸抗凝禁忌症的患者CRRT期间的抗凝，我们建议使用普通肝素或低分子量肝素，而不应使用其他抗凝措施（2C）5.3.3 对于出血高危患者，如果未使用抗凝治疗，我们推荐CRRT期间采取以下抗凝措施： 5.3.3.1：对于没有枸橼酸禁忌症的患者，我们建议CRRT期间使用局部枸橼酸抗凝，而不应使用其他抗凝措施（2C）5.3.3.2：对于出血高危患者，我们建议CRRT期间避免使用局部肝素化（2C）5.3.4：对于罹患肝素诱导血小板缺乏(HIT)患者，应停用所有肝素，我们推荐RRT期间使用凝血酶直接抑制剂（如阿加曲班[argatroban]）或Xa因子抑制剂（如达那肝素[danaparoid]或达肝癸钠[fondaparinux]），而不应使用其他抗凝措施(1A)5.3.4.1:对于没有严重肝功能衰竭的HIT患者，我们建议RRT期间使用阿加曲班而非其他凝血酶或Xa因子抑制剂(2C)5.4 血糖控制与营养支持5.4.1: 对于AKI患者，我们建议使用无套囊无隧道的透析导管进行RRT，而不应使用隧道导管(2D)5.4.2： AKI患者选择静脉置入透析导管时，应注意以下考虑：•首选：右侧颈内静脉•次选：股静脉•第三选择：左侧劲内静脉•最后选择：锁骨下静脉（优先选择优势肢体侧）（未分级）5.4.3：我们推荐在超声引导下置入透析导管（1A）5.4.4：我们推荐置入颈内静脉或锁骨下静脉透析导管后，在首次使用前应拍摄胸片（1B）5.4.5：对于罹患AKI需要RRT的ICU患者，我们建议不在非隧道透析导管置管部位皮肤局部使用抗生素（2C）5.4.6: 对于需要RRT的AKI患者，我们建议不使用抗生素锁预防非隧道透析导管的导管相关感染(2C)5.5 AKI肾脏替代治疗的滤器膜5.5.1: 对于AKI患者，我们建议使用生物相容性膜材料的透析器进行IHD或CRRT(2C)5.6 AKI患者肾脏替代治疗的模式5.6.1: AKI患者应使用持续和间断RRT作为相互补充 (未分级)5.6.2: 对于血流动力学不稳定的患者，我们建议使用CRRT而非标准的间断RRT(2B)5.6.3: 对于急性脑损伤或罹患导致颅内高压或弥漫性脑水肿的其他疾病的AKI患者，我们建议使用CRRT而非间断RRT(2B)5.7 AKI患者肾脏替代治疗的缓冲溶液选择5.7.1: AKI患者进行RRT时，我们建议使用碳酸盐而非乳酸盐缓冲液作为透析液和置换液 (2C)5.7.2: 合并休克的AKI患者进行RRT时，我们推荐使用碳酸盐而非乳酸盐作为透析液和置换液(1B)5.7.3: 合并肝脏功能衰竭和（或）乳酸酸中毒的AKI患者进行RRT时，我们推荐使用碳酸盐而非乳酸盐(2B)5.7.4: 我们推荐AKI患者使用的透析液和置换液应当至少符合美国医疗设备协会(AAMI)有关细菌和内毒素污染的相关标准(1B)5.8 AKI肾脏替代治疗的剂量5.8.1: 应当在开始每次RRT前确定RRT的剂量（未分级）我们推荐经常评估实际治疗剂量以便进行调整（1B）5.8.2： RRT时电解质、酸碱、溶质和液体平衡目标应当满足患者需求（未分级）5.8.3： AKI患者采用间断或延长RRT时，我们推荐应达到Kt/V 3.9/周 1A5.8.4： AKI患者进行CRRT时，我们推荐流出液容量20 – 25 ml/kg/hr（1A）这通常需要更高的流出液处方剂量（未分级）。

临床肾小管损伤标志物、肾小管功能标志物、肾脏炎症标志物、纤维化标志物等诊断急性肾损知识要点一、肾小管损伤标志物1、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）NGAL 广泛存在于人体的肾脏、肺、小肠等器官，正常时表达量低，肾小管损伤时显著升高。

诊断价值：其在 AKI 发生后 2 小时内即可在尿液中检测到升高，比血清肌酐和尿量更早反映损伤，且能监测疾病严重程度与预后。

2、尿肾损伤分子-1（KIM-1）KIM-1 由肾近曲小管上皮细胞合成和分泌，在人体正常肾脏组织中表达极低，而在肾毒性药物及肾缺血引起损伤后，在肾小管上皮细胞产生并持续高表达。

诊断价值：对 AKI 诊断具有重要作用，但早期预警效能相对较差，可作为诊断依据之一。

3、金属蛋白酶组织抑制剂-2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白-7（IGFBP-7）TIMP-2 是 TIMP 家族成员之一，1 种相对分子质量为 21000 的金属蛋白酶抑制剂，参与肾脏病理的发生过程，包括肾小管与肾间质损伤、肾脏纤维组织增生与癌变。

IGFBP-7 是胰岛素样生长因子结合蛋白超家族成员，相对分子质量为29000 的分泌蛋白，广泛表达于机体多个器官组织，包括脑、肺、前列腺、胃肠道等，作为生长因子抑制剂参与如凋亡、细胞增殖、肿瘤抑制等多个生理病理过程。

IMP-2 与 IGFBP-7 均为肾小管损伤早期细胞应激反应标志物，参与细胞 G1 期阻滞。

诊断价值：尿液中 TIMP-2 与 IGFBP-7 的乘积在脓毒症所致 AKI 中有较好预测效能，可识别危重症合并 AKI 患者。

二、肾小管功能标志物1、胱抑素C（CysC）胱抑素 C（Cystatin C, CysC）是一种由 120 个氨基酸组成的低分子量（相对分子质量为 13000）、碱性非糖化蛋白质。

它的一个重要特性是，其水平主要受肾小球滤过率的影响，但不受肌肉含量、性别和年龄等因素的影响。

这使得 CysC 在评估肾功能时具有更高的准确性和稳定性，尤其是在老年人、肌肉量变化较大或存在肌肉疾病的患者中。

急性肾损伤（AKI）的诊断2016：诊断与诊断检查（2）AKI的诊断2016：诊断与诊断检查（2）重症行者翻译组朱熠冰诊断AKI的辅助手段有时我们需要其他手段帮助我们诊断AKI，当肌酐和尿量变化缓慢、有误导性或者无法准确解读的时候。

这在ICU患者中很常见，比如容量过负荷、肌肉萎缩、脓毒症、及有效循环血量减少都会影响对AKI的判断。

新的生物标志物寻找替代肌酐的生物标志物已经有了重大进展。

这些生物标志物的来源、生理功能、肾损伤后的释放时机、动力学和分布不尽相同（表3，图2）。

除了能够更早地诊断AKI，一些生物标志物还能提供AKI病因的线索，以及反映AKI 的病理生理阶段，处于急性期还是恢复期。

这些生物标志物有不同的病理生理意义，可以反映肾小球的滤过（胱抑素C）、肾小球的完整性（蛋白尿）、肾小管的应力（IGFBP-7、TIMP-2）、肾小管的损伤（NGAL、KIM-1、NAG、L-FAB）、及肾内的炎症（白介素-18）（表3，图2）。

这些生物标志物的价值在于，在肌酐增高之前发现肾功能的细微变化，以及识别不伴有肌酐增高的肾损伤，比如亚临床AKI。

值得注意的是，相较于生物标志物阴性的患者，生物标志物阳性而肌酐阴性的患者有更高的并发症风险、更长的住院时间和更高的病死率，但这反映的或许是更严重的疾病程度而不是AKI本身。

第十届ADQI 共识提出，将反映功能和损伤的生物标志物联合传统的肾功能指标来更好地定义AKI（图3），似乎比仅依据肌酐和尿量更为可靠，这可能会改变AKI的诊断和治疗。

现在有检测胱抑素C、NGAL、IGFBP-7和TIMP-2的试剂盒，但目前只有胱抑素C在一些医院里常规检测。

胱抑素C是一种低分子量的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，它在所有有核细胞中产生，在所有组织和体液中存在。

胱抑素C能够自由地通过肾小球，然后被肾小管上皮细胞全部吸收并降解，由于没有肾小管的重吸收或分泌，它能够比肌酐更好地反映肾小球滤过率。

2023我国新版AKI临床实践指南20个临床问题急性肾损伤（AKI）是住院患者中最常见且具有高死亡风险的危重症，其病因繁多，机制复杂，具有发病率高、死亡率高、危害巨大的特点。

尽管多个国外指南对AKI的诊疗做出了规范,但缺乏适合我国国情的AKI整体指导建议。

因此，国家慢性肾病临床医学研究中心联合中国医师协会肾脏内科医师分会共同成立AKI临床实践指南专家组,结合国际指南推荐意见和中国临床实践现状，整合国内外最新的循证医学证据，在广泛征求意见的基础上制订了《中国急性肾损伤临床实践指南》。

本文对该指南进行了整理，以期能够帮助我国医生更好的管理AK1患者。

AKI的定义以及流行病学临床问题01、AKI的定义是什么？AKI是一组临床综合征，表现为短时间内肾功能急剧下降，体内代谢废物潴留，水、电解质和酸碱平衡紊乱。

临床问题02、AK1如何分类？根据病变部位和病因不同，AKI可以分为肾前性、肾性和肾后性三大类，不同类别病因和发病机制不同。

临床问题03中国AKI流行病学特征AKI发病率在不同研究中差异很大,主要取决于研究背景以及研究人群的选择。

许多研究发现，我国住院患者普遍存在肾脏功能动态监测不足，住院期间具有重复血肌酊测定的患者比例仅为25%~30%,远低于西方发达国家(63.2%~67.6%)o此外，不同医院均存在较高的AKI漏诊率及延误诊断率，一项全国数据显示，74.2%的AKI被医师忽略，有4.5%的AKI诊断被拖延。

AKI的诊断与监测临床问题04、AKI的诊断标准是什么？1 .推荐根据KDIGO的AKI诊断标准和分期明确是否发生AKI和严重程度(1B)o2 .如患者无发病前7d内血肌酊值，建议使用发病前7~365d可获得的平均血肌酊值作为基线水平（2C）o3 .推荐所有诊断AK1的患者均接受超声检查除外肾后性梗阻（1A）o4 .推荐疑诊肾前性AKI的患者接受诊断性容量支持治疗（IBh5 .推荐排除肾后性和肾前性AK1的患者有条件考虑接受肾活检检查（1A\6 .推荐所有AK1患者均全程评估并预防并发症（IAI临床问题05、AKI的诊断流程？专家组推荐AKI的诊断（专家共识），先明确AKI的诊断和分期，再鉴别AKI的病因。

临床急性肾损伤诊断标准、区分及预后快速诊断急性肾损伤是由多种病因引起的肾脏排泄功能短期内急剧下降的一组临床综合征，其损伤程度和临床表现差异大，从轻微血肌酐升高到无尿。

AKI 具有高发生率、高漏诊率，可导致患者住院时间延长，病死率增加，并可转变为慢性肾脏病或需永久透析。

早期诊断对AKI 的治疗和转归具有重要的指导意义。

AKI诊断标准仅需血肌酐和尿量两个指标2012 年，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）更新了AKI 的诊断标准及分期，根据血清肌酐的绝对值、变化程度以及尿量将AKI 分为3 期，明确 48 h 内血肌酐（SCr）上升≥ 26.5 μmol/L 或≥ 基线值 1.5 倍即可诊断AKI。

当患者SCr 和尿量符合不同分期时，采纳最高（最差）分期。

表1. KDIGO 急性肾损伤分期标准（2012 年）肾前性和肾性AKI区分根据发生机制的不同，AKI 主要分为肾前性、肾性、肾后性三大类。

1）肾前性 AKI由各种原因引起肾脏低灌进而导致肾功能下降，且肾功能可在灌注恢复后 24～72 h 完全恢复，治疗策略是通过液体复苏和血管活性药物尽早改善肾脏灌注。

2）肾性 AKI肾实质损伤导致，包括肾血管、肾小球、肾小管和肾间质疾病，各有其相应治疗方法，盲目进行液体复苏会导致液体负荷过多，引起组织水肿和（或）缺氧，导致器官功能衰竭甚至死亡。

AKI 病因的早期判断对治疗策略的选择至关重要。

然而，仅根据血肌酐和尿量无法区分临床常见的肾前性和肾性 AKI。

其他实验室的常规检查及其衍生指标有助于鉴别肾前性和肾性因素导致的肾功能损害，包括：尿液指标尿钠（U Na）、尿钠排泄分数（Fe Na）、尿尿素排泄分数（Fe Urea）、尿渗透压（U Osm）、尿比重（SG）、尿/血清肌酐比值（U/S Cr）、尿/血清尿素比值（U/S Urea）、尿钠/钾比值（U Na/K）血液指标尿素氮/肌酐比值（BUN/Cr）表 2. 鉴别肾前性和肾性因素导致的肾功能损害的常用指标AKI及判断预后快速诊断目前虽然已有关于 AKI 的诊断标准，但在临床实践应用中仍然存在很多问题，比如：①血肌酐和尿量在 AKI 的发病早期并不敏感；②会受很多生理/治疗因素影响；③仅能反映肾脏的排泄功能，并不能用于估测肾脏代谢、内分泌及免疫等功能的好坏。

㊃综述㊃通信作者:王月华,E m a i l :w a n g yu e h u a @m e d m a i l .c o m.c n 肾损伤分子1与急性肾损伤的研究进展娄菲菲1,吕 哲2,王月华1(1.河北医科大学第三医院肾内科,河北石家庄050081;2.河北省中医院肾内科,河北石家庄050011) 摘 要:急性肾损伤(a c u t ek i d n e y i n j u r y,A K I )是临床常见病,许多患者进展为终末期肾脏病需要行肾脏替代治疗,并且医院获得性的A K I 发生率正在增加㊂患有A K I 的人群进展为慢性肾脏病和终末期肾脏病的风险更高㊂肾小管上皮细胞在急性损伤后具有修复功能,肾损伤分子1在此过程中发挥重要作用㊂关键词:肾疾病;肾小管,近端中图分类号:R 692 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)07-0793-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.07.026 急性肾损伤(A K I )是48小时内血肌酐急剧升高㊁肾功能快速下降的临床综合征,包括肾前性氮质血症㊁急性肾小管坏死㊁急性间质性肾炎㊁急性肾小球肾炎和血管炎㊁梗阻性肾病等不同病因㊂A K I 占据了危重肾脏病患者中一定比例[1-3],尤其是在进入肾脏替代治疗后患者需要大量的医疗支出因而背负了沉重的经济负担[4-7]㊂A K I 患者的病死率在90天可达到34%,根据随访资料也发现出院10年的患者病死率会更高[8]㊂即使表现较轻的A K I 患者仍长期预后不良,病死率亦增加㊂由于肾脏近端小管对缺血㊁毒性损伤等刺激较敏感,且肾损伤分子1(K I M -1)在近端肾小管受损时表达量明显高于其他蛋白,因此K I M -1在A K I 后特异性高表达于受损的近端肾小管并且参与了损伤后的修复从而保护肾功能㊂在金属蛋白酶作用下胞外段可脱落到尿液中被检测出来,尿K I M -1在肾损伤早期也可先于其他指标被检测到,酶联免疫吸附法(E L I S A )可对其表达进行定量,并且不受尿液理化性质影响㊂因其特异性㊁敏感性和无创性好,K I M -1可作为检测早期肾损伤的可靠指标,现对K I M -1与A K I 的研究进展进行概述㊂1 K I M -1的结构I c h i m u r a l 等[9]1998年在缺血再灌注大鼠肾细胞中首次发现K I M -1是一种Ⅰ型跨膜蛋白,表达于近端肾小管上皮细胞㊂人类K I M -1相对分子质量约10400,属于免疫球蛋白超家族,包含334个氨基酸序列,其结构主要为胞内区㊁胞外区㊁跨膜区3部分,其中胞外区又包括I gG 样结构域和黏蛋白样结构域(m u c i n),其中黏蛋白样结构域在肾小管损伤后的先天免疫应答中发挥重要作用㊂人类K I M -1基因定位于第5号染色体长臂(5q 33.2),免疫球蛋白家族包括黏附素细胞黏附分子1(m u c o s a la d d r e s s i nc e l la d h e s i o n m o l e c u l e -1,MA d C AM -1),C D 34㊁C D 96和甲型肝炎病毒受体1(H A V c r -1),K I M -1黏蛋白结构域为丝氨酸㊁苏氨酸㊁脯氨酸的重复序列,含有O -糖基化位点,K I M -1胞内区较短,有一个保守的酪氨酸磷酸化位点,为转导受体-配体相互作用的细胞内信号转导通路[10]㊂其两种异构体K I M -1a 和K I M -1b除胞浆区C -末端部分不同外其余结构均相同,K I M -1a 因其酪氨酸磷酸化序列的缺乏而在肝脏中表达,K I M -1b 具有酪氨酸磷酸化位点致其在肾脏中高表达㊂K I M -1的表达具有组织特异性,在正常人肝㊁脾㊁肾有微弱表达,损伤时肾组织表达增强,且其主要表达于形态相对正常的肾小管,完全萎缩的肾小管基本不表达,K I M -1参与了肾小管上皮细胞的修复过程[11]㊂2 K I M -1的功能2.1 参与A K I 后的修复过程 肾小管上皮细胞极性丧失㊁去分化㊁凋亡㊁坏死与肾小管的损伤和修复过程相关,坏死的肾小管上皮细胞从基底膜脱落形成管型,去分化细胞移行至暴露的基底膜,增殖和再分化后使上皮细胞极性和功能得到重建[12]㊂I c h i m u r a l 等[13]研究发现,K I M -1表达阳性的肾小管上皮细胞有与巨噬细胞相似的吞噬性,K I M -1是磷脂酰丝氨酸受体,其介导损伤部位的细胞结合并吞噬凋亡㊁坏死细胞,抑制促炎症因子的活化㊂在多囊肾中,上皮细胞极性的丧失会诱导K I M -1表达,周围间质细胞增殖,其参与多囊肾中肾间质纤维化,导致了肾单位的损害[14]㊂2.2 参与免疫应答 由于人类K I M -1基因的定位㊃397㊃‘临床荟萃“ 2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s ,J u l y 5,2016,V o l 31,N o .7Copyright ©博看网. All Rights Reserved.包含了H A V c r-1㊁T i m家族的基因,与小鼠 T细胞气道高反应表型基因座 同源㊂T i m家族影响T细胞和巨噬细胞的分化,参与免疫应答㊂T i m-1表达于C D4+T h2细胞,且H A V c r可与甲型肝炎病毒相互作用,抑制T h2细胞分化减少哮喘的发病率㊂T i m-3表达于T h1细胞,可抑制巨噬细胞分化,下调免疫反应[15]㊂2.3释放胞外段对抗黏附性损伤 K I M-1向培养基中释放其可溶性的胞外段,其I g G结构域可与膜型K I M-1分子竞争性结合,使基底膜顶部的整合素失活,避免脱落细胞之间及脱落细胞与纤连蛋白的黏附,减少管型生成和小管堵塞;被释放的黏蛋白结构域位于肾小管腔面,干扰细胞间和细胞与肾小管间质的相互作用从而为上皮细胞提供抗黏附的保护层[16]㊂2.4参与肾间质纤维化 K I M-1阳性表达的肾小管周围间质和损伤区域中K I M-1阴性的肾小管周围有大量增殖细胞核抗原(P C N A)和平滑肌肌动蛋白(α-S MA)阳性表达,相比之下未损伤的K I M-1阴性的肾小管周围间质中P C N A阳性细胞较少㊂P C N A 和α-S MA可引起肌纤维母细胞增殖,导致肾间质纤维化㊂且从K I M-1阳性的萎缩肾小管周围纤维化和炎症反应中可以认为,K I M-1与间质细胞增生和纤维化相关联,参与多囊肾(P K D)肾间质纤维变性,也终将导致肾单位的进行性损害㊂3K I M-1与A K I3.1 K I M-1在A K I中的病生理学意义在缺血再灌注损伤中K I M-1阳性的近端肾小管上皮细胞有吞噬凋亡细胞和细胞碎片的功能㊂并且K I M-1结合凋亡细胞上的氧化低密度脂蛋白,与B细胞有类似的清道夫功能㊂Y a n g等[17]通过研究发现近端肾小管上皮细胞在A K I时有类似专业吞噬细胞功能,吞噬凋亡细胞和碎片,这一作用是通过与P I3K通路的调节亚基P85相互作用而实现的,K I M-1在A K I发生时可与P85相互结合,吞噬凋亡细胞或碎片,抑制N F-κB的活性,从而抑制先天免疫应答㊁减轻炎症反应㊂因此,肾小管上皮细胞在A K I发挥了类似于专业吞噬细胞的清道夫作用㊂有研究表明K I M-1是白细胞单免疫球蛋白样受体5(l e u k o c y t e m o n o-i mm u n o g l o b u l i n-l i k e r e c e p t o r5,L M I R5)/C D3的内源性配体,L M I R5是D A P12耦联活化受体,主要的表达部位是髓系来源的细胞,其与K I M-1结合的部位在I g G样结构域,不影响K I M-1与磷脂酰丝氨酸的结合和K I M-1介导的吞噬作用[18]㊂L M I R5敲除小鼠缺血再灌注模型中K I M-1表达上调,中性粒细胞浸润减少,肾小管坏死和管型均减轻,认为K I M-1与L M I R5的作用可能对髓系来源细胞有免疫调控作用㊂3.2 K I M-1作为A K I的生物学标志物肾小管上皮细胞受损时在金属蛋白酶作用下K I M-1的胞外段从胞体脱落,从而在尿中可被检测到,尿液中脱落的K I M-1与体内K I M-1的表达密切相关,可反映近端肾小管上皮细胞的损伤,因此尿K I M-1的检测可能会成为A K I诊断以及评判病情及预后的重要生物学标志㊂有研究表明,缺血再灌注级药物毒性损伤造成的A K I模型中,尿K I M-1明显高于血肌酐㊁尿素氮㊁尿乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N A G)㊁尿糖等,考虑K I M-1是A K I的早期诊断指标,且敏感性较高[19-20]㊂H a n等[21]对临床病例进行前瞻性研究,发现在缺血损伤后12小时尿中可检测到人K I M-1蛋白,且表达情况与肾组织一致,K I M-1升高的程度高于其他类型的急㊁慢性肾损伤,K I M-1升高1U则急性肾衰竭的可能性增大12倍,提示K I M-1除作为早期诊断指标外,还可用于对病情的检测㊂尿K I M-1的检测可使用E L I S A,检测范围为0~50μg/L,最低限为0.38μg/L[22]㊂急性肾小管坏死(A T N)所致的急性肾衰竭㊁糖尿病肾病和系统性红斑狼疮性肾病患者尿K I M-1水平比较,发现糖尿病肾病和系统性红斑狼疮肾病患者出现显著的蛋白尿之后尿K I M-1亦未明显增加,有助于鉴别A T N的病因和急慢性肾衰竭[23]㊂L i a n g o s等[24]发现尿K I M-1随急性生理功能和慢性健康状况Ⅱ评分(A P A C H EⅡ评分)和多脏器衰竭评分增加,认为尿K I M-1可作为预测急性肾衰竭患者不良临床后果的临床指标,尿K I M-1表达较高的A K I住院患者有较高的肾脏替代治疗和病死率风险㊂因此,认为K I M-1诊断急性肾衰竭,可避免肾活检造成的损伤,属于无创性检查,快速且有效㊂另有研究报道,K I M-1在A K I中患者尿液中的变化来评估K I M-1对于诊断A K I的作用,收集A K I㊁外伤㊁终末期肾脏病和健康对照组的血清㊁尿等临床资料,依据R I F L E标准将患者分为轻度和中重度,发现A K I 组尿K I M-1较其他组明显升高,其中中度A K I较轻度A K I升高幅度更大,提示在A K I发生时检测尿K I M-1有助于早期的诊断,而且K I M-1升高可能与氧化应激有关[25]㊂相似的报道,探讨了A K I患者尿㊃497㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. All Rights Reserved.K I M-1及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L)的变化,分别收集A K I患者及慢性肾小球肾炎㊁慢性肾衰竭以及健康人的尿液做E L I S A,发现A K I组患者尿K I M-1与其他组差异有统计学意义,且不同分期间差异亦有统计学意义,血肌酐与K I M-1正相关,认为K I M-1是反映A K I的敏感生物学标志,且表达量的高低与疾病的严重程度有关[26]㊂H a n等[27]收集心脏术后90例患者,监测其K I M-1表达水平,发现36个患者在术后72小时之内就出现了A K I,术后立即测和3小时后测K I M-1的曲线面积分别为0.68和0.65,另外加测N A G和N G A L两种指标,发现3种指标联合监测相对于独立监测某种指标而言对术后A K I的患者敏感性更高㊂另一项相似的研究,发现术前K I M-1和α谷胱甘肽巯基转移酶(α-G S T)能够预测A K I的预后[28]㊂3.3 K I M-1可监测肾脏的药物或毒性损伤由于抗生素等肾毒性药物的非规范化使用,药物引起的A K I发病率逐渐升高[29]㊂因此,药物相关性A K I的诊断和干预变得愈发重要,研究发现不同程度的药物相关性A K I尿K I M-1的表达水平均高于其他组,升高的程度随病情加重而增加㊂并且,药物相关性A K I患者尿K I M-1较血肌酐和血清胱抑素C更早升高,可作为药物相关性A K I的早期诊断指标[30]㊂有学者应用内毒素刺激制作大鼠A K I模型E L I S A 法检测其血清㊁尿N G A L及尿K I M-1的变化,发现K I M-1的表达在内毒素刺激后呈时间依赖性并与肾组织的病变程度相一致,可作为监测A K I病情的指标,且随着损伤时间的延长K I M-1㊁N G A L㊁血肌酐均进行性升高[31]㊂有报道[32]发现在庆大霉素㊁汞㊁铬的肾毒性模型中,小剂量干预24小时即出现了肾组织和尿K I M-1的显著升高,且高水平持续到72小时,同等刺激下并未发现血肌酐㊁尿素氮等指标的明显变化㊂另给予大剂量氨基半乳糖的肝损伤物质后发现血清转氨酶升高,而尿K I M-1无明显波动,提示K I M-1在早期A K I中有高度敏感性和组织特异性㊂在顺铂㊁环孢素㊁雷帕霉素㊁叶酸等大鼠A K I模型中发现顺铂刺激可引起肾小管上皮细胞凋亡㊁坏死,刺激1~2天后近端肾小管上皮细胞表达K I M-1蛋白,同时尿K I M-1表达也随之升高;叶酸给药后24小时肾组织和尿中K I M-1均表达升高,且持续至给药7天后;环孢素和雷帕霉素均可引起K I M-1表达上调,其两药合用升高幅度明显强于单种给药,证明K I M-1参与了药物及毒物刺激引起的肾小管上皮细胞损伤这一过程㊂国内学者应用马兜铃酸(A A)制作肾小管上皮细胞损伤A K I模型[33]发现,体外培养的人近端肾小管上皮细胞(H K-2)给A A药物刺激,12小时后N G A L达峰并呈一过性,K I M-1在24~48小时持续较高水平表达㊂K I M-1作为肾小管上皮细胞受损时表达特异性升高的标志,具有敏感性高㊁操作性好等优点,可用于A K I的早期诊断和筛查,并且可监测疾病的严重程度,一定程度上可减少肾穿刺活检带来的创伤和后遗症等风险㊂K I M-1的生物学功能需要在科研工作中进一步阐明,尿K I M-1测定方法的研究和在临床的广泛开展将提高对A K I的防治能力㊂参考文献:[1] N i s u l aS,K a u k o n e n KM,V a a r aS T,e ta l.I n c i d e n c e,r i s kf a c t o r sa n d90-d a y m o r t a l i t y o f p a t i e n t s w i t h a c u t e k i d n e yi n j u r y i nF i n n i s h i n t e n s i v e c a r e u n i t s:t h e F I N N A K I s t u d y[J].I n t e n s i v eC a r eM e d,2013,39(3):420-428.[2] M e d v eL,A n t e k C,P a l o c z iB,e ta l.E p i d e m i o l o g y o fa c u t ek i d n e y i n j u r y i nH u n g a r i a n i n t e n s i v e c a r e u n i t s:am u l t i c e n t e r, p r o s p e c t i v e,o b s e r v a t i o n a l s t u d y[J].B M CN e p h r o l,2011,12:43.[3] O s t e r m a n n M,C h a n g RW.A c u t e k i d n e y i n j u r y i n t h ei n t e n s i v e c a r eu n i ta c c o r d i n g t o R I F L E[J].C r i tC a r e M e d,2007,35(8):1837-1843.[4] A h l s t röm A,T a l l g r e n M,P e l t o n e n S,e ta l.S u r v i v a la n dq u a l i t y o fl i f eo f p a t i e n t sr e q u i r i n g a c u t er e n a lr e p l a c e m e n t t h e r a p y[J].I n t e n s i v eC a r eM e d,2005,31(9):1222-1228.[5] L a u k k a n e nA,E m a u s L,P e t t i läV,e t a l.F i v e-y e a r c o s t-u t i l i t ya n a l y s i s o f a c u t e r e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y:a s o c i e t a lp e r s p e c t i v e[J].I n t e n s i v eC a r eM e d,2013,39(3):406-413.[6] G o p a l I,B h o n a g i r i S,R o n c oC,e t a l.O u t o f h o s p i t a l o u t c o m ea n d q u a l i t y o fl i f ei n s u r v i v o r so fc o mb i n e d ac u t e m u l t i p l eo r g a na n dr e n a lf a i l u r et r e a t e d w i t hc o n t i n u o u sv e n o v e n o u sh e m o f i l t r a t i o n/h e m o d i a f i l t r a t i o n[J].I n t e n s i v e C a r e M e d,1997,23(7):766-772.[7] K o r k e i l aM,R u o k o n e nE,T a k a l a J.C o s t s o f c a r e,l o n g-t e r mp r o g n o s i s a n d q u a l i t y o f l i f e i n p a t i e n t s r e q u i r i n g r e n a l r e p l a c e m e n t t h e r a p y d u r i n g i n t e n s i v ec a r e[J].I n t e n s i v eC a r eM e d,2000,26(12):1824-1831.[8] G a mm e l a g e rH,C h r i s t i a n s e nC F,J o h a n s e n M B,e ta l.O n e-y e a rm o r t a l i t y a m o n g D a n i s h i n t e n s i v e c a r e p a t i e n t sw i t h a c u t ek i d n e y i n j u r y:ac o h o r ts t u d y[J].C r i tC a r e,2012,16(4): R124.[9]I c h i m u r a T,B o n v e n t r e J V,B a i l l y V,e t a l.K i d n e y i n j u r ym o l e c u l e-1(K I M-1),a p u t a t i v e e p i t h e l i a l c e l l a d h e s i o nm o l e c u l ec o n t a i n i n g a n o v e li mm u n o g l o b u l i n d o m a i n,i su p-r e g u l a t e d i n r e n a l c e l l s a f t e r i n j u r y[J].JB i o lC h e m,1998,273(7):4135-4142.[10] B jör k r o t hK J,S c h i l l i n g e rU,G e i s e nR,e t a l.T a x o n o m i c s t u d y㊃597㊃‘临床荟萃“2016年7月5日第31卷第7期 C l i n i c a l F o c u s,J u l y5,2016,V o l31,N o.7Copyright©博看网. 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临床尿素氮、肌酐、尿酸；胱抑素 C、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、白细胞介素-18、视黄醇结合蛋白、β2-微球蛋白、血清蛋白电泳等肾脏功能检查解读及临床意义肾脏的常规检查主要有影像学检查和检验，影像学检查主要是泌尿系超声和CT；检验主要是血液和尿液检验。

肾脏影像学检查肾脏影像学检查：泌尿系 B 超适用于常规体检，对肾结石、肾囊肿、多囊肾、肾肿瘤等B 超声像图均有异常表现；泌尿系CT 适用于临床及其它影像学资料发现或疑似肾区肿块时，可识别肿块是否为囊性、脂肪性、钙化性或实质性病变，可查明肿块的位置、大小、形态以及侵犯范围。

肾脏血液和尿液检查血液检查肾脏血液检验项目主要有：尿素氮（UREA）、肌酐（CREA）、尿酸（UA）；胱抑素C（Cys-C）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、白细胞介素-18（IL-18）、视黄醇结合蛋白（RBP）、β2-微球蛋白（β2-MG）、血清蛋白电泳等。

前四项是较为常规筛查项目，后面几个项目可作为深入检查参考。

❶尿素氮（UREA）蛋白质代谢的终末产物，必须空腹抽血。

它是肾小球滤过功能的指标，在急慢性肾炎、肾动脉硬化、肾结核、肾肿瘤、肾盂肾炎或氮质血症时均可引起血清UREA 增高，UREA 过高会导致急、慢性肾衰竭等。

它是肾衰竭透析时的评估指标。

❷肌酐（CREA）主要由肌肉代谢产生，血清CREA 取决于肾脏排泄功能的好坏，当肾脏受损时，肾小球率过滤会降低，当降低到一定程度时，血清CREA 会急剧上升，多见于各种原因引起的肾小球率过功能减退，是肾衰竭透析时的重要评估指标。

❸尿酸（UA）血尿酸从肾小球滤过后在肾小管内先重吸收后再分泌。

血尿酸的排泄不仅受肾小球滤过率的影响，也受肾小管功能的影响。

UA 是嘌呤代谢的终末产物，痛风时血清UA 明显升高；肾小球早期受损时，UA 排泄量就会减少，血清UA 会升高，可早期发现肾小球滤过功能受损引起的肾病或恶性肿瘤。

❹胱抑素C（Cys-C）是反映肾小球滤过率的内源性指标，经肾小球滤过被清除，并在近曲小管重吸收后被完全分解不返回血液，血清Cys-C 不受任何外来因素的影响，比如性别、年龄、饮食情况等。

尿液肾脏损伤分子1与急性肾损伤杨修登【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2015(33)4【摘要】急性肾损伤(AKI),曾称急性肾衰竭,是临床住院患者常见的严重并发症之一.尽管AKI的诊断和治疗有了很大进展,但与AKI相关的死亡率和患病率仍然很高.AKI应用最广泛的早期诊断指标如血清肌酐、尿素和尿量,但均存在较多的缺陷.蛋白质组学研究发现了一些适用于AKI早期诊断的生物学标志物,如中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(CysC)、肾脏损伤分子-1(KIM-1)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、白细胞介素-18、高半胱氨酸蛋白-61、肝型脂肪酸结合蛋白、α1-微球蛋白和胎球蛋白A等.尽管这些生物学标志物都有助于早期诊断AKI,但诸多临床实验表明KIM-1的早期诊断价值更优.【总页数】5页(P290-293,300)【作者】杨修登【作者单位】中南大学湘雅二医院检验科,长沙410011【正文语种】中文【中图分类】R446【相关文献】1.急性肾损伤患者尿液与血液中肾脏损伤分子-1的表达及其对肾衰竭的早期诊断价值 [J], 伍弘智2.子痫前期并发急性肾损伤孕妇尿液中肾损伤分子-1和β2-微球蛋白水平的变化[J], 董金菊;周宇涵3.脓毒症患者血清胱抑素C、尿液肾脏损伤分子1水平变化及其对并发急性肾损伤的诊断价值 [J], 黄莉莉;缪华杰;陆洋;赵宏胜;陈新龙4.血清胱抑素C、尿液肾脏损伤分子1水平对高血压肾小管间质损伤程度的评估意义 [J], 陈玉平;黄力;伍锦泉5.血清降钙素原联合尿液肾损伤分子-1对小儿脓毒血症并发急性肾损伤的临床早期诊断价值分析 [J], 赵晓华;刘宝环;张炜;张丽;李冠慧;;;;;;因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

AKI的早期诊断和分级治疗要点重症患者因存在感染、创伤、休克等因素，较易出现新发性急性肾损伤（AKI）或加重原有慢性肾功能不全，继而加重患者病情，影响预后。

因此，重症患者尽可能避免AKI的发生，一旦发生AKI时应尽量做到早诊断、早治疗。

AKI的流行病学AKI患者因存在液体超负荷、严重电解质代谢紊乱、酸碱失衡以及氮质血症等，常导致全身多系统功能紊乱，是发生多器官功能障碍综合征（MODS）的重要原因之一，亦是导致重症患者死亡的最重要的因素之一。

急性肾衰竭（ARF）在重症患者中的发生率在5%-20%，严重感染伴有ARF的患者占11%-64%，病死率在10%-50%，并且病死率随ARF的严重程度增加而升高。

然而，AKI是否直接导致患者最终死亡仍存在争议，不同学者存在不同的认识。

AKI的病因导致AKI发生的危险因素有许多，常见的危险因素包括感染、休克、创伤等。

根据KDIGO指南，发生AKI的原因包括暴露因素和患者易感性因素，其中暴露因素有全身性感染、重症疾病、休克、烧伤、创伤、心脏手术（尤其是体外循环手术）、大型非心脏手术、肾毒性药物、造影剂及食用有毒植物或动物等；易感性因素有脱水或容量不足、高龄、女性、黑色人种、慢性肾脏疾病、慢性病（心、肺、肝等）、糖尿病、肿瘤及贫血等。

在AKI预防中，应高度重视并处理相关危险因素。

AKI的预防AKI是心脏大手术、烧伤、严重感染和休克等最常见的并发症之一，应警惕AKI的发生。

避免使用肾脏毒性药物，如氨基糖苷类抗生素、两性霉素等，尤其是存在AKI发病危险因素或已存在AKI的患者；预防造影剂相关AKI（CI-AKI），在静脉或口服应用碘造影剂前，评估患者发生CI-AKI的风险，若存在高危风险，尽可能选择其他可替代的检查方法，应用尽可能低剂量的造影剂，尽量选用等渗或低渗碘造影剂，以减少肾损伤。

而在必须应用造影剂时，采用合适的水化疗法，并应用呋塞米利尿，有助于降低血管造影术后AKI的发生率，尤其是在急诊手术时效果更明显。