手性医药化学品生物催化合成进展与实践_郑裕国

酶催化在手性药物合成中的应用摘要：近几年我国在生物技术发展迅速，其中酶在有机合成中的应用越加广泛，利用酶催化的不对称性可以合成许多手性分子，即利用酶促反应的高度立体、活性和区域选择性将前体化合物不对称合成各种复杂的手性化合物。

而当前我国市售的数千种合成药物中有30%以上为手性药物，由此可见酶催化作用在我国医药行业中发挥着十分重要的现实意义。

基于此，本文就酶催化在手性药物合成中的应用进行了分析。

关键词：酶催化；手性药物；合成引言酶催化反应是在常温、常压、近中性的条件下进行的一种生化反应，反应选择性强并且极为迅速，几乎没有副反应发生，催化效率极高，与工业催化相比，酶催化反应效率高出一千万甚至十万亿倍，因此其在手性药物的合成中也具有较高的优势。

一、有机介质中酶催化的基本原理生物酶的催化活性可以在水溶液、有机溶剂中发挥作用，据研究，当酶在有机溶剂中发生反应可以确保其蛋白质的天然折叠结构，同时，其在有机溶剂与在水溶液中的催化反应机理基本相同，即“酰基一酶”的催化机理。

但是就催化活性来说，包括其稳定性、专一性等方面则会根据溶剂的不同有着较大的差别。

据分析，酶的活性主要是受到酶分子上的水分的影响，因此溶剂中的水含量并不会影响其活动，由于酶的带电基团会和部分极性基团之间发生相互作用，所以在无水的情况下酶分子会形成一种非活性的刚性结构，其中微量的水分作为润滑剂，与这些功能团之间形成氢键，降低蛋白质多肽链折叠结构里带电基团之间的静电作用以及极性基团之间的偶极一偶极相互作用，最终可以有效的提高蛋白质结构的柔韧性和极化性。

二、酶催化在手性合物成中的应用（一）酶催化的不对称还原反应酶催化的不对称还原反应主要是还原分子中的酮基或碳碳双键，并以此形成特定结构型化合物，在其反应期间还需要有辅酶参与，比如NDA(H)及其相应的酸NADP(H)。

例如C=C双键的还原，以延胡索酸加成合成L一田东氨酸为例（图1）：图1（二）酶催化的不对称水解反应酶催化的不对称水解反应是手性药物合成中较为常见的一种防范，其可以通过控制立体选择性创造光学活性体，比如酯类化合物、环氧化合物的合成等方面。

酶催化合成手性药物手性药物是一类非常特殊的生物活性物质，它们具有独特的化学结构和非常复杂的生物活性，常常是一种手性异构体，其中一种具有治疗作用，而相反手性异构体则可能具有毒性。

因此手性药物的制备和纯化显得尤为重要和困难，而酶催化合成手性药物则成为了一种重要的手段。

酶是一种天然的催化剂，它具有高效、专一性、选择性、可控性等特点，因而被广泛地应用于生物化学、工业化学、药物化学领域，尤其是在手性药物合成中，酶催化技术具有独特的优势。

酶催化合成手性药物的基础是手性催化反应，即利用手性催化剂（如酶）来催化手性化合物之间的化学反应。

在手性催化反应中，不同手性异构体间的反应速率和结构是有区别的，可以实现对手性化合物的不对称合成。

酶催化合成手性药物的中心在于利用手性酶对手性底物进行催化反应，使其产生高对映选择性的产物。

酶催化合成手性药物的过程一般包括两个主要步骤：手性底物酶催化反应和后处理。

手性底物酶催化反应是酶催化合成手性药物的核心环节。

在这个过程中，酶催化剂发挥其专一性和高效性的作用，选择性地催化目标底物产生高对映选择性的产物。

目前常用的酶催化剂主要有酯酶、脱氢酶、转移酶、氨化酶、羟化酶等。

同时，为了进一步提高手性药物合成的效率和选择性，有时还需要对酶进行改造和工程。

后处理是将反应产物中残留的杂质从目标产物中分离出来的过程。

这个过程主要涉及产物分离、纯化和析出等步骤。

通常使用液-液分离、毒性除去、分子筛分离等方法来分离产物中的杂质，然后通过萃取、结晶、蒸馏等方法来纯化产物，最终通过浓缩和干燥等方法在产物中析出目标化合物。

酶催化合成手性药物的应用非常广泛。

例如，世界上最大的口服降糖药物甲磺酸二甲双胍就是通过酶催化合成而成，而亚洲唯一的口服抗癌药物伊立替康也是通过酶催化合成而成。

酶催化技术还可以用于制备氨基酸、植物生长调节剂、医疗诊断试剂等领域。

不过，酶催化合成手性药物还面临着一些挑战和难点。

例如，大多数酶的稳定性较差，容易受到反应条件的影响而失去活性；酶催化反应有时处于平衡状态，需要借助其他手段来促进反应的进行和产物的析出；还有一些合成路线非常复杂，需要进行多步反应，在每一步反应中对催化剂和反应条件进行反复优化。

生物催化原理与应用在手性药物合成领域的进展1.生物催化的特点生物催化是指利用酶或生物有机体（整个细胞、细胞器、组织等）作为催化剂的化学转化过程，也称为生物转化。

生物催化反应具有很高的化学选择性、区域选择性和立体选择性。

通过生物催化不对称合成技术生产手性药物得到的产物具有较高的光学活性、纯度和较高的收率，其中一些可以达到100%[1]。

微生物是生物催化中常见的有机催化剂。

其实质是利用微生物细胞中的酶催化非天然有机化合物的生物转化过程，通过分离纯化转化液可获得所需的产物[2]。

自然界中微生物种类繁多，酶含量丰富，因此微生物可以用于多种生物转化反应。

微生物生物转化反应具有高选择性，特别是高立体选择性的特点，能成功地完成常规化学方法难以实现的反应；反应条件温和，特别适合于制备不稳定化合物。

微生物生物转化可以使用游离细胞或固定化细胞作为催化剂。

到目前为止，微生物生物转化已经实现了一些有机酸、抗生素、维生素、氨基酸、核苷酸和类固醇的工业化生产[3]。

生物催化技术可以大大增加衍生物的多样性，有效地修饰复杂产物的结构，从简单分子中构建新的化合物库。

在这个过程中，经常可以发现新的生理活性物质。

使用生物催化发现先导化合物的优点是：① 广泛的可能反应；② 能够进行方向区域选择和立体选择；③无需基团保护和脱保护，一步反应即可完成；④ 在温和均匀的条件下，一步反应的自动化和再现性很容易实现；⑤ 温和的反应条件保证了复杂多变的分子结构的稳定性；⑥ 高催化活性可以减少催化剂的用量；⑦ 酶的固定化可以使催化剂重复循环使用；⑧ 生物催化剂可以在环境中完全降解。

生物催化过程通常无污染或污染较小，能耗相对较低。

这是一种环境友好的合成方法[4]。

2.手性化合物的理解和发展手性是自然界物质的基本属性，构成生命有机体的分子都是不对称分子，生命中普遍存在的糖为d型、氨基酸为l型、dna的螺旋构象和蛋白质都是右旋，并且生命体内许多内源性化合物，包括与药物发生药动学和药效学相互作用的天然大分子都具有手性。

有机合成中的手性催化反应研究手性催化反应是有机合成中一种重要的方法，可以高效地合成手性分子。

手性分子具有不对称的空间构型，能够在生物、医药、农药等领域发挥重要作用。

本文将介绍手性催化反应的原理、研究进展和应用前景。

一、手性催化反应的原理手性催化反应是指使用手性催化剂催化的反应。

手性催化剂是有机合成中的一类特殊催化剂，它们具有手性结构，能选择性地催化反应中的手性底物，产生手性产物。

手性催化反应的原理主要包括两个方面：手性识别和手性传递。

手性识别是指催化剂与手性底物之间的特异性相互作用，通过手性识别，催化剂能选择性地催化手性底物。

手性传递是指手性催化剂能够将其自身手性转移到底物上，使底物生成手性产物。

手性催化反应的原理为有机合成提供了一种有效的手段。

二、手性催化反应的研究进展1.金属催化手性反应金属催化手性反应是手性催化反应中的一种重要类型，广泛应用于有机合成领域。

例如，钯催化的手性Suzuki偶联反应可以实现对手性芳基化合物的合成。

此外，还有钯催化的手性氢化反应、手性羟基化反应等。

这些反应在制备手性药物、天然产物合成中发挥着重要作用。

2.有机小分子催化手性反应有机小分子催化手性反应是近年来催化反应研究的热点之一。

通过设计和合成具有手性结构的有机小分子，可以实现对手性底物的高效催化。

例如，手性硅化合物、手性有机碱等都可以作为手性催化剂应用于手性催化反应中。

有机小分子催化手性反应不仅具有催化活性高、手性产率高的优点，还具有反应条件温和、催化剂易于合成和回收利用等优点。

三、手性催化反应的应用前景手性催化反应在有机合成中具有广阔的应用前景。

它可以高效地合成手性药物分子，为药物研发提供了有效的方法。

此外，手性催化反应对于研究手性识别、手性传递的机制也具有重要意义。

通过深入研究手性催化反应的原理和机制，可以发现更多的手性催化剂和反应体系，丰富手性催化反应的反应类型和催化剂种类，进一步拓展手性催化反应的应用领域。

酶法拆分手性化合物HPBE
张宪锋;郑裕国
【期刊名称】《生物加工过程》
【年(卷),期】2003(001)002
【摘要】R-HPBE(2-羟基-4-苯基丁酸乙酯)是一种重要的医药中间体,可以通过脂肪酶催化水解外消旋体得到.介绍了此催化过程的机理、工艺、产物检测等,并通过酶在疏水载体上的界面吸附对酶进行固定化,以提高酶活及对映选择性.
【总页数】5页(P34-38)
【作者】张宪锋;郑裕国
【作者单位】浙江工业大学,生物与环境工程学院,杭州,310014;浙江工业大学,生物与环境工程学院,杭州,310014
【正文语种】中文
【中图分类】Q814.9
【相关文献】
1.羧甲基聚合-β-环糊精作为选择剂应用于毛细管电泳法拆分手性化合物 [J], 李英杰;陈治春;高立娣;陈振泉
2.纤维素类手性固定相高效液相色谱法拆分三唑类手性化合物 [J], 杨丽萍;王立新;徐艳丽;钱宝英;高如瑜
3.超临界流体色谱法拆分某一生物碱类手性化合物 [J], 钟浩;强传厚;齐永长;吴俊;崔海鞠;宋欢
4.酶法手性化合物的合成与拆分 [J], 姚传义;张金红;俞耀庭
5.脂肪酶催化动力学拆分大分子手性化合物的研究进展 [J], 孟庆洪;邢贞琦;刘均洪因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

正文轴手性广泛存在于生物活性分子和药物分子中，并且轴手性化合物在不对称催化合成中有着非常重要的应用。

尽管轴手性联芳基化合物的合成已经得到了广泛的关注，但是在五元杂环和芳环之间构建轴手性的不对称合成方法较少。

这主要是因为与六元环联芳基轴手性化合物相比，五元杂环与轴之间的夹角更大，从而使其阻转异构体的能垒更低，所以其合成面临着较大的挑战性。

因此，新加坡国立大学的卢一新课题组设计了一种手性膦催化的[3+2]环加成及后续氧化促进的中心手性到轴手性转移的反应策略，构建了一系列的轴手性2-芳基吡咯化合物。

首先，作者采用2-CF3取代的苯磺酰亚胺1a和联烯酸酯2作为反应底物，筛选并优化一系列催化剂、溶剂及不同酯基取代的联烯酸酯2，进而得到最优的反应条件为：采用P3作为催化剂，甲苯为溶剂及联烯酸叔丁酯为反应底物，室温下反应4小时即可得到高收率和高立体选择性的[3+2]环化产物3-吡咯啉3a。

[a] Reaction conditions: 1a (0.12 mmol), 2 (0.1 mmol), and the catalyst (0.01 mmol) in the solvent specified (1.0 mL) at room temperature for 4 h. [b] Isolated yield. [c] Determined by HPLC analysis on a chiral stationary phase. THF = tetrahydrofuran, Ts = 4-toluenesulfonyl, TBS = tert-butyldimethylsilyl, TBDPS= tert-butyldiphenylsilyl。

接着，作者对由氧化促进的中心手性转化为轴手性的反应条件进行了探究。

作者筛选了一系列的氧化剂，进而确定了最优的氧化剂为Pb(OAc)4。

在得到了最优的反应条件后，作者接着对反应的底物范围进行了研究。

2001年度诺贝尔化学奖评介手性催化合成--一个追求像酶一
样催化反应的梦
林国强
【期刊名称】《科学（上海）》
【年(卷),期】2002(054)001
【摘要】@@ 长期以来,将一个化学反应变得像酶催化一样地进行,一直是人们梦寐以求的.人类孜孜不倦地朝这个方向努力着,2001年度诺贝尔化学奖的颁发,是对人们这种努力所取得的长足进步的一种肯定和鼓励.
【总页数】3页(P53-55)
【作者】林国强
【作者单位】中科院上海有机化学研究所
【正文语种】中文
【相关文献】
1.手性合成技术与2001年诺贝尔化学奖 [J], 诸平
2.手性催化开创药物和材料合成的新领域--2001年诺贝尔化学奖简介 [J], 杨静;陆真
3.诺贝尔化学奖青睐不对称性——2001年度诺贝尔化学奖揭晓 [J], David Adam;龙亚秋
4.手性合成技术与2001年诺贝尔化学奖 [J], 诸平
5.1997年度诺贝尔化学奖评介ATP合成酶和Na^+,K^+-ATP酶 [J], 王恩多因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

酶法合成阿托伐他汀侧链中间体(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的研究进展叶晶晶;董思川;柳志强;郑裕国【摘要】第三代羟甲戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂——阿托伐他汀是年销售额超过百亿的重磅降血脂药物,因其疗效显著而广受医生患者好评.阿托伐他汀主要通过疏水性母核及手性侧链进行合成,而手性侧链的制备是合成关键.目前,生物催化技术在手性药物合成中的应用备受关注,而阿托伐他汀手性侧链中间体(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的酶法合成也成为研究热点.本文主要介绍近年酶法合成在(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯中的研究进展.【期刊名称】《发酵科技通讯》【年(卷),期】2014(043)003【总页数】5页(P19-23)【关键词】(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯;阿托伐他汀;他汀类药物;手性中间体;生物催化【作者】叶晶晶;董思川;柳志强;郑裕国【作者单位】浙江工业大学生物工程研究所,浙江杭州310014;浙江工业大学生物工程研究所,浙江杭州310014;浙江工业大学生物工程研究所,浙江杭州310014;浙江工业大学生物工程研究所,浙江杭州310014【正文语种】中文1 引言他汀类药物是上世纪80年代末开发的一类降血脂药物，目前已发展到第三代，即全合成他汀，主要有氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。

其中，美国Pfizer公司开发的阿托伐他汀(商品名利普妥，Lipitor)是第一个年销售额超过100亿美元的重磅药物，自2000年起，便蝉联全球畅销药销售榜首12年，为Pfizer公司赚取约1300亿美元的收入，其结构如图1所示。

图1 阿托伐他汀2011年，阿托伐他汀专利到期，对其合成工艺的改进尤其是手性侧链制备新工艺的开发再次引起各界关注。

传统的全化学合成工艺存在部分反应条件苛刻，环境污染严重等问题，因此近年来利用生物酶法合成阿托伐他汀侧链中间体逐渐成为研究热点。

本文着重介绍近年来酶法合成在阿托伐他汀侧链中间体 (S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(Ethyl (S)-4-chloro-3-hydroxybutanoate, (S)-CHBE)中的应用。