手性药物的选择性生物催化合成

生物催化羰基合成手性药物研究及应用进展刘郭飞化学工程10103001摘要：生物催化具有高选择性、高效率、反应条件温和、环境友好等特点。

生物催化不对称合成即生物催化合成手性药物替代原有的化工合成方法日益引起人们的关注。

综述了生物催化合成药物中间体的原理进展和研究现状。

关键词：生物催化; 手性药物; 不对称合成Process of Reduction of Carbonyl Drugs with Biocatalysis Abstract：Due to the advantages including high stereoselectivity and regioselectivity,high catalytic efficiency, mild conditions, less pollution to the environment biocatalysis has been an important way to replace traditional organic synthesis.Biocatalysis, asymmetric synthesis has been become a hot field in organic synthesis. The principle and process of reduction of chiral drugs with biocatalysis are presented.Key words: biocatalysis; chiral drug; asymmetric synthesis手性药物（Chiral drug）是指有药理活性作用的对映纯化合物。

具有特定功能基团的手性醇是合成手性药物的重要中间体。

在羰基的不对称催化还原反应研究中，生物催化因其很高的立体选择性及其安全性与环境相容性，成为了很有前途的发展方向。

1 手性手性是自然界最重要的属性之一，分子的手性识别在生命活动中，起着极为重要的作用。

14_手性药物的合成工艺及结构确证手性药物是指具有手性结构的药物，即分子中的官能团围绕一个手性中心呈现不对称的立体构型。

由于手性药物的立体构型对其治疗效果和副作用有重要影响，因此合成工艺和结构确证对于手性药物的研究和开发至关重要。

手性药物的合成工艺可以通过化学合成和生物合成两种方法来实现。

化学合成是利用有机合成化学方法，通过合成反应将手性药物从简单的原料合成而来。

生物合成则是利用生物体内的生物酶或酶类系统，通过生物催化合成手性药物。

化学合成手性药物的方法可以分为对映体选择合成和对映体分离两个步骤。

对映体选择合成是指通过合成方法和条件选择性地合成出其中一对映体。

通常采用手性诱导合成催化剂、手性配体或手性活化剂来实现对映体选择合成。

对映体分离是指通过物理或化学手段将混合物中的对映体分离出来。

常见的对映体分离方法包括晶体分离法、对映体选择性液体相分配法、高效液相色谱法等。

生物合成手性药物的方法主要利用生物体内的特定酶催化进行。

生物体内许多酶能够选择性地催化对映体合成，从而合成手性药物。

例如，利用酶的催化作用，可以将非手性底物在酶的作用下选择性地转化为手性产物，实现手性药物的生物合成。

手性药物的结构确证是指通过物质分析技术来确定手性药物分子的立体构型。

常见的结构分析方法包括X射线单晶衍射、核磁共振（NMR）方法、红外光谱（IR）方法等。

这些方法能够准确地确定手性药物的空间构型，从而帮助研究人员更好地理解其药效和毒性。

总之，手性药物的合成工艺和结构确证对于药物研究和开发具有重要意义。

合成工艺的研究能够提供一种可行的方法来合成手性药物，而结构确证的研究则能够帮助科研人员更好地理解手性药物的作用机制，从而为药物研发提供指导和依据。

不断发展和完善手性药物的合成工艺和结构确证方法，将有助于优化手性药物的合成过程和提高其治疗效果，从而更好地满足临床需求。

用于手性合成药物的生物催化剂的发现与利用—中国科学家的研究和发展的综述郁惠蕾许建和等摘要：活性药物成分中手性问题的重要性是毋庸置疑的，药理学家，化学家，化学工程师，和行政管理人员都有这样的认识。

事实上，世界范围的单一对映体药物已超过1500亿美元。

在这些单一对映体中生物催化合成的贡献仍在不断增加（已上升到15-20%）这篇文章将集中讲述制药工业中的生物催化合成手性化合物。

不同的酶，例如氧化还原酶，环氧化物水解酶，腈水解酶，和羟基腈裂解酶，它们是从不同来源的物种包括微生物和植物中分离出来的一种酶。

利用这些酶进行的单一对映体和不对称合成会在这里简洁的讨论。

关键词：生物催化，生物催化剂的筛选，中国，手性合成，筛选方法目录：引言生物催化剂来源：来自菌株保藏机构或公司的商业酶目标生物催化剂自然界的筛选植物材料中生物催化剂的筛选宏基因组中生物催化剂的筛选快速筛选的方法：传统和新型筛选检测型筛选立体选择性筛选手性合成中生物催化举例氧化还原酶脱氢酶氧化酶水解酶脂肪酶酯酶环氧化物水解酶腈水解酶裂解酶羟裂合酶醛缩酶其他裂解酶异构酶展望参考文献1.0引言自从认识到手性药物对人体的作用，新手性药物试剂的市场需求正在不断的增长。

在2000年的时候，35%的药物中间体是手性的，这个数字有望在2010年的时候达到70%。

含有手性中心的化合物通常以单一异构体的形式合成。

目前美国食品和药监局法规要求有非治疗型的异构体必须是非致畸的证据。

更重要的是日益增长的规模和这些分子复杂性频繁导致了多个手性中心。

然而对用于商业目标的催化剂98%的单一对映体ee值是最低可以接受的水平。

化学家们已经研究了几百年的有机化学，但是微生物做这项工作了至少几百万年。

来自于微生物和其他来源的酶在化疗、区域选择性、和对映体的选择性方面在温和的pH、温度以及压力下有多种不同的反应范围。

奥地利生物催化应用研究中心的教授Kurt Faber曾说过当涉及到需要98%甚至更高的选择性时，你最好选择生物催化过程，因为要超过95%其他方法是非常困难的。

酶催化合成手性药物手性药物是一类非常特殊的生物活性物质，它们具有独特的化学结构和非常复杂的生物活性，常常是一种手性异构体，其中一种具有治疗作用，而相反手性异构体则可能具有毒性。

因此手性药物的制备和纯化显得尤为重要和困难，而酶催化合成手性药物则成为了一种重要的手段。

酶是一种天然的催化剂，它具有高效、专一性、选择性、可控性等特点，因而被广泛地应用于生物化学、工业化学、药物化学领域，尤其是在手性药物合成中，酶催化技术具有独特的优势。

酶催化合成手性药物的基础是手性催化反应，即利用手性催化剂（如酶）来催化手性化合物之间的化学反应。

在手性催化反应中，不同手性异构体间的反应速率和结构是有区别的，可以实现对手性化合物的不对称合成。

酶催化合成手性药物的中心在于利用手性酶对手性底物进行催化反应，使其产生高对映选择性的产物。

酶催化合成手性药物的过程一般包括两个主要步骤：手性底物酶催化反应和后处理。

手性底物酶催化反应是酶催化合成手性药物的核心环节。

在这个过程中，酶催化剂发挥其专一性和高效性的作用，选择性地催化目标底物产生高对映选择性的产物。

目前常用的酶催化剂主要有酯酶、脱氢酶、转移酶、氨化酶、羟化酶等。

同时，为了进一步提高手性药物合成的效率和选择性，有时还需要对酶进行改造和工程。

后处理是将反应产物中残留的杂质从目标产物中分离出来的过程。

这个过程主要涉及产物分离、纯化和析出等步骤。

通常使用液-液分离、毒性除去、分子筛分离等方法来分离产物中的杂质，然后通过萃取、结晶、蒸馏等方法来纯化产物，最终通过浓缩和干燥等方法在产物中析出目标化合物。

酶催化合成手性药物的应用非常广泛。

例如，世界上最大的口服降糖药物甲磺酸二甲双胍就是通过酶催化合成而成，而亚洲唯一的口服抗癌药物伊立替康也是通过酶催化合成而成。

酶催化技术还可以用于制备氨基酸、植物生长调节剂、医疗诊断试剂等领域。

不过，酶催化合成手性药物还面临着一些挑战和难点。

例如，大多数酶的稳定性较差，容易受到反应条件的影响而失去活性；酶催化反应有时处于平衡状态，需要借助其他手段来促进反应的进行和产物的析出；还有一些合成路线非常复杂，需要进行多步反应，在每一步反应中对催化剂和反应条件进行反复优化。

生物催化原理与应用在手性药物合成领域的进展1.生物催化的特点生物催化是指利用酶或生物有机体（整个细胞、细胞器、组织等）作为催化剂的化学转化过程，也称为生物转化。

生物催化反应具有很高的化学选择性、区域选择性和立体选择性。

通过生物催化不对称合成技术生产手性药物得到的产物具有较高的光学活性、纯度和较高的收率，其中一些可以达到100%[1]。

微生物是生物催化中常见的有机催化剂。

其实质是利用微生物细胞中的酶催化非天然有机化合物的生物转化过程，通过分离纯化转化液可获得所需的产物[2]。

自然界中微生物种类繁多，酶含量丰富，因此微生物可以用于多种生物转化反应。

微生物生物转化反应具有高选择性，特别是高立体选择性的特点，能成功地完成常规化学方法难以实现的反应；反应条件温和，特别适合于制备不稳定化合物。

微生物生物转化可以使用游离细胞或固定化细胞作为催化剂。

到目前为止，微生物生物转化已经实现了一些有机酸、抗生素、维生素、氨基酸、核苷酸和类固醇的工业化生产[3]。

生物催化技术可以大大增加衍生物的多样性，有效地修饰复杂产物的结构，从简单分子中构建新的化合物库。

在这个过程中，经常可以发现新的生理活性物质。

使用生物催化发现先导化合物的优点是：① 广泛的可能反应；② 能够进行方向区域选择和立体选择；③无需基团保护和脱保护，一步反应即可完成；④ 在温和均匀的条件下，一步反应的自动化和再现性很容易实现；⑤ 温和的反应条件保证了复杂多变的分子结构的稳定性；⑥ 高催化活性可以减少催化剂的用量；⑦ 酶的固定化可以使催化剂重复循环使用；⑧ 生物催化剂可以在环境中完全降解。

生物催化过程通常无污染或污染较小，能耗相对较低。

这是一种环境友好的合成方法[4]。

2.手性化合物的理解和发展手性是自然界物质的基本属性，构成生命有机体的分子都是不对称分子，生命中普遍存在的糖为d型、氨基酸为l型、dna的螺旋构象和蛋白质都是右旋，并且生命体内许多内源性化合物，包括与药物发生药动学和药效学相互作用的天然大分子都具有手性。

有机合成中的手性催化反应研究手性催化反应是有机合成中一种重要的方法，可以高效地合成手性分子。

手性分子具有不对称的空间构型，能够在生物、医药、农药等领域发挥重要作用。

本文将介绍手性催化反应的原理、研究进展和应用前景。

一、手性催化反应的原理手性催化反应是指使用手性催化剂催化的反应。

手性催化剂是有机合成中的一类特殊催化剂，它们具有手性结构，能选择性地催化反应中的手性底物，产生手性产物。

手性催化反应的原理主要包括两个方面：手性识别和手性传递。

手性识别是指催化剂与手性底物之间的特异性相互作用，通过手性识别，催化剂能选择性地催化手性底物。

手性传递是指手性催化剂能够将其自身手性转移到底物上，使底物生成手性产物。

手性催化反应的原理为有机合成提供了一种有效的手段。

二、手性催化反应的研究进展1.金属催化手性反应金属催化手性反应是手性催化反应中的一种重要类型，广泛应用于有机合成领域。

例如，钯催化的手性Suzuki偶联反应可以实现对手性芳基化合物的合成。

此外，还有钯催化的手性氢化反应、手性羟基化反应等。

这些反应在制备手性药物、天然产物合成中发挥着重要作用。

2.有机小分子催化手性反应有机小分子催化手性反应是近年来催化反应研究的热点之一。

通过设计和合成具有手性结构的有机小分子，可以实现对手性底物的高效催化。

例如，手性硅化合物、手性有机碱等都可以作为手性催化剂应用于手性催化反应中。

有机小分子催化手性反应不仅具有催化活性高、手性产率高的优点，还具有反应条件温和、催化剂易于合成和回收利用等优点。

三、手性催化反应的应用前景手性催化反应在有机合成中具有广阔的应用前景。

它可以高效地合成手性药物分子，为药物研发提供了有效的方法。

此外，手性催化反应对于研究手性识别、手性传递的机制也具有重要意义。

通过深入研究手性催化反应的原理和机制，可以发现更多的手性催化剂和反应体系，丰富手性催化反应的反应类型和催化剂种类，进一步拓展手性催化反应的应用领域。

手性材料的制备与性能研究手性材料是近年来材料领域备受关注的一种特殊材料。

其最大特点是具有手性对映结构，而这种对映结构会影响它们的化学反应性和光物理性质等方面。

因此，手性材料被认为是制备具备新颖性能材料的重要途径之一，也因其在生物医药、光电信息和催化领域等应用广泛，得到了广泛的研究与应用。

手性材料制备的方法十分丰富。

最早期的制备手性材料的方法主要是通过天然合成来获取手性化合物。

后来，随着合成有机化学的发展，透过化学反应来制备手性材料成为了普遍的方法。

化学合成方法相对比较简单，只需要选择正确的合成路线，并加入手性催化剂或手性导向剂等辅助添加剂，在化学反应过程中引导分子自发形成对映异构体就可以制备手性材料了。

但由于手性材料..的对称性几乎没有一般无手性材料那么高，所以其制备难度更大。

除了化学合成方法，物理和生物合成方法也值得关注。

物理合成方法主要是利用电场或磁场，控制液晶分子排布来制备手性材料。

光化学方法则是在光条件下进行化学合成反应，是制备五棱萜环化合物的主要方法，也可制备出手性分子或手性聚合物。

生物合成方法则是通过生物合成酶的选择性催化来制备手性化合物。

但是手性酶的生产成本较高，而且需要长时间培养合适的酶菌株，所以这种方法不适合大批量制备。

除了手性材料的制备方式，手性分子的性质也引起了广泛的研究。

手性分子有不对称、光学活性和各向异性等特性，析出液晶相也是它们的特性之一。

鉴于手性分子的各种特性，人们发明了一种分析方法，来有效地检测分子的手性。

这种分析方法称为色性法，其原理是分析化合物吸收或旋转的圆偏振光颜色，提取手性分子的旋光度信息。

除了色性法外，还有化学位移法、质谱法等分析手性的新方法。

在实际应用中，手性材料应用的领域非常广泛。

在生物医药领域中，手性药物的制备以及其性能研究尤其重要。

手性药物的对映异构体因为其对称性不同，所以物化性质不同，与对偶体会走不同的代谢途径，导致工程上的意外效应。

所以制备具有单种对映异构体手性药物是非常重要的。