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血液系统肿瘤的细胞治疗研究进展随着经济发展与环境改变，肿瘤发病率增高，威胁着人们的健康。
血液系统是机体的重要构成部分，该系统的肿瘤发生率有逐年上升的趋势。
传统的药物治疗、手术治疗等方式为挽救患者的生命、提高其生活质量、提供了更好的選择。
但是，该疾病存在复发率较高等现象，亟待开发更有效的治疗方法。
细胞治疗为血液肿瘤患者提供了副作用更低的治疗手段，延长患者的生存期，提高了生活质量。
基于细胞的治疗策略，可提高对血液肿瘤的治疗效果。
本文对血液系统肿瘤的细胞治疗研究进行综述，以期为该疾病的临床治疗提供参考。
Abstract：With the economic development and environmental changes，the incidence of cancer increases，threatening people’s health. The blood system is an important part of the body.The incidence of tumors in this system has increased year by year.Traditional medical treatment，surgical treatment and other methods provide better options for saving the lives of patients and improving their quality of life.However，there is a high rate of recurrence of this disease，and it is urgent to develop more effective treatments.Cellular therapy provides patients with blood tumor with less side-effects，prolongs their survival and improves their quality of life.Cell-based therapeutic strategies can increase the therapeutic effect on blood tumors.This article reviews the research on cell therapy of blood system tumors in order to provide reference for the clinical treatment of the disease.Key words：Blood system；Tumor；Cell therapy近年来，血液系统肿瘤发病率呈上升的态势，放化疗、外科手术等传统的治疗方式可给部分患者带来一定的益处，然而，诸如高复发、难治愈之类的情况广泛存在，血液系统肿瘤治疗面临很大挑战。
CAR-T治疗01、什么是CAR-T治疗？嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法是通过整合后基因修饰的T细胞来抵抗肿瘤细胞的有效过继细胞治疗。
研究已证实其在B细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 患者中的显著疗效，并被FDA认定为“突破性治疗”。
随后在CD 19-CAR-T治疗复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的研究中也显示出了良好疗效。
目前全球有3款CAR-T产品获得FDA批准被用于血液瘤的治疗，已在多个国家开展实体瘤治疗临床研究。
02、它是怎样发挥作用的？CD19是一种在B细胞表面表达的B细胞受体相关蛋白。
由于其在恶性B细胞上均匀表达，且仅在B细胞谱系中表达，因此被认为是最佳的治疗靶点。
抗CD19CAR是一种重组分子，由三部分组成：源自抗CD19单克隆抗体的单链可变区（scFv)、跨膜区、T细胞受体（TCR）的信号转导区（CD3ζ）。
为了改善CAR-T细胞扩增能力，进一步增强杀伤力和精准度，CAR的结构也在逐渐完善中，目前进展到第四代CAR的探索阶段。
正常T细胞与抗原呈递细胞（APC）（如树突状细胞）相互作用，通过T细胞受体（TCR）和其他共刺激结构域被激活(a)。
TCR 介导的抗原识别依赖于主要组织相容性复合体(MHC)分子上的多肽。
然而，CAR-T可以通过抗原识别结构域识别靶抗原，并且不依赖于MHC(b)。
当CAR-T识别特异性抗原时，细胞通过细胞内信号转导结构域被激活，发挥靶细胞毒性。
(i) 通过白细胞单采采集患者的单核细胞(ii) T细胞被分离、激活和扩增(iii) 使用逆转录病毒或慢病毒载体将CAR基因转染至T细胞中(iv)细胞克隆扩增(v) 将新创的CAR-T细胞产品输注到已接受淋巴细胞耗竭化疗的患者体内03CAR-T治疗会带来哪些风险？一旦T细胞被激活，他们的细胞毒性可能会导致副作用：(i) 靶向肿瘤毒性：即使在CAR-T细胞通过其在肿瘤组织上表达的靶点特异性激活的最佳情况下也会导致毒性。
免疫调节疗法在肿瘤治疗中的应用前景近年来，免疫调节疗法作为肿瘤治疗的一种新型方法，吸引了广泛的关注。
免疫调节疗法通过激活或抑制机体免疫系统来增强对癌细胞的攻击力，并且具有较少的副作用和更好的耐受性。
本文将探讨免疫调节疗法在肿瘤治疗中的应用前景。
一、肿瘤治疗中存在的挑战二、免疫调节与肿瘤三、免疫检查点抑制剂四、 CAR-T细胞治疗五、爆发性趋化因子受体2（CXCR2）拮抗剂六、结合多种策略进行个体化治疗随着现代医学技术的发展，人们对于癌细胞生长与扩散等机制有了更深入的了解。
然而，传统的放化疗及手术等方式已显现出局限性，容易导致癌后复发或转移等问题。
面对这一挑战，免疫调节疗法成为了一个备受关注的选项。
肿瘤是机体内恶性细胞产生和蔓延的结果，而免疫调节是机体免疫系统在此过程中发挥作用的过程。
免疫调节可以通过增强机体对癌细胞的攻击力来抑制其生长和扩散。
近年来，许多关于肿瘤免疫的重要发现已经为开发新型肿瘤治疗方法提供了理论基础。
免疫检查点抑制剂是目前广泛应用于临床实践中的一类药物。
该类药物通过保护T细胞免受活化后负向信号的抑制，从而加强了T细胞对癌细胞的打击能力。
例如，PD-1/PD-L1信号通路是一种常见的负向调节途径，在正常情况下起到控制自身免疫反应避免过度损伤的作用。
然而，在肿瘤环境中，肿瘤细胞表面上过度表达PD-L1分子以逃避T细胞攻击，这就给了利用PD-1/PD-L1抑制剂的机会。
近期研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂已经在多种癌症类型中取得了显著的临床效果，如黑色素瘤、非小细胞肺癌等。
CAR-T细胞治疗是一种利用修饰过的T细胞来识别并杀死癌细胞的新型方法。
CAR-T细胞通过将特异性抗原受体（CAR）工程到T细胞表面上，使其具备识别和攻击癌细胞的能力。
由于CAR-T细胞具有高度特异性和广泛适应性，并且不易受到免疫耐药性的限制，因此在某些类型的血液肿瘤中获得了非常显著的临床效果。
例如，在治疗B细胞性急性淋巴细胞性白血病方面，CAR-T细胞治疗已经取得了长足进展。
西部医学2019年10月第31卷第10期Med J West China,October2019,Vol.31,No.10・1477・•专家述评・细胞因子释放综合征的发病机制及诊断分级与处理方案*何爱丽贾亚春(西安交通大学第二附属医院血液内科，陕西西安710004)【摘要】嵌合抗原受体T细胞治疗(CAR-T)作为近年来肿瘤治疗的新方法，在血液肿瘤中取得了令人惊喜的结果。
细胞因子释放综合征(CRS)是免疫治疗，尤其是CAR-T治疗的一种最常见不良反应，临床症状多样、发生率高，严重者可造成多器官功能衰竭甚至危及患者生命。
CRS的发病机制目前仍不清楚，其发生及严重程度与细胞因子如白细胞介素-6等升高、血管内皮激活相关。
及早诊断及治疗CRS具有重要的临床意义。
托珠单抗及糖皮质激素是目前控制CRS的主要药物，合适时机应用是控制CRS的关键。
【关键词】免疫治疗；嵌合抗原受体T细胞；细胞因子释放综合征【中图分类号】R730.51【文献标志码】A doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2019.10.001Progress of cytokine release syndromeHE Ai】i,JIA Yachun{Department of Hematology»The Second Affiliated Hospital of Xi'an J iaotong University»Xian710004,China}(Abstract]Antigen receptor T cells(CAR-T)has achieved surprising results in tumor therapy especially in hematological malignant diseases.Cytokine release syndrome(CRS)is one of the most common adverse reactions of CAR-T.The clinical symptoms of CRS are various and the incidence is high.Severe cases can cause multiple organ failure and even endanger the lives of patients.The pathogenesis of CRS is still unclear.The occurrence and severity of CRS are related to the elevation of cytokines such as IL-6.Early diagnosis and management is very important.Tocilizumab and glucocorticoid are used to control CRS at present.It is crucial to use drugs at the appropriate time.[Key words!Immunotherapy；Chimeric antigen receptor T-cell Immunotherapy；Cytokine release syndrome2013年，肿瘤免疫治疗被《科学》杂志评为突破性研究进展第一位⑴。
T细胞耗竭与CAR-T细胞免疫疗法①王红霞徐广贤②（宁夏医科大学，银川750004）中图分类号R392文献标志码A文章编号1000-484X（2021）21-2676-06［摘要］T细胞耗竭（Tex）即T细胞持续暴露于炎症或抗原信号下而处于功能疲惫的一种状态，增殖和记忆能力逐渐降低，表达多个抑制性受体。
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法是目前最具前景的肿瘤免疫疗法之一，在恶性血液系统肿瘤治疗中已取得显著成绩，但CAR-T细胞中Tex形成，尤其是CD8+T细胞耗竭严重影响CAR-T细胞抗肿瘤效应。
本文主要对Tex与CAR-T细胞免疫疗法进行综述。
［关键词］T细胞耗竭；嵌合抗原受体T细胞；肿瘤免疫疗法T cell exhaustion and CAR-T cell immunotherapyWANG Hong-Xia，XU Guang-Xian.Ningxia Medical University，Yinchuan750004，China［Abstract］T cell exhaustion（Tex），namely T cells were in a state of functional exhaustion due to persistent exposed to inflam⁃matory or antigen signals.Characterised by progressive loss of proliferation and memory abilities，while expression of multiple inhibito⁃ry receptors.Chimeric antigen receptor T（CAR-T）cell immunotherapy was one of the most promising Immunotherapy for tumor，who has achieved remarkable results in treatment of malignant hematologic system tumors.However，formation of Tex in CAR-T cells，es⁃pecially exhaustion of CD8+T cells，seriously affected anti-tumor effect of CAR-T cells.This paper aimed to make a clarify of Tex and CAR-T cell immunotherapy.［Key words］T cell exhaustion；Chimeric antigen receptor T cell；Tumor immunotherapyCAR-T细胞免疫疗法是以T细胞为来源，进行体外基因修饰后回输治疗的一种过继性细胞疗法，其在识别肿瘤细胞时由于不受MHC限制，可有效避免肿瘤逃逸［1］。
CAR-NK细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展赵报;程箫;吴炯【摘要】自然杀伤细胞(NK细胞)具有细胞毒性效应,无需抗原预先致敏,就能自发杀伤靶细胞,抵挡恶性肿瘤和病原的入侵,参与免疫监视和抗肿瘤应答免疫.嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)主要由来源于抗体的单链抗体(single-chain variable fragment,scFv)的胞外识别区和来自于T细胞抗原受体(TCR)的CD3ζ 组成,能特异性地识别肿瘤细胞表面的抗原和通过胞内的信号传导区域激活淋巴细胞,增强淋巴细胞的靶向性和活性,从而杀伤多种肿瘤.目前大多数的CAR研究都集中在T细胞,但巨额的花费、额外的毒性等都极大地限制了CAR-T细胞的广泛应用.CAR-NK细胞因能提供一种安全、有效的抗肿瘤免疫治疗,受到越来越多的重视.主要阐述CAR-NK细胞在肿瘤免疫治疗中的最新研究进展,以期为后续免疫治疗研究和NK细胞研究提供参考.【期刊名称】《生物产业技术》【年(卷),期】2017(000)005【总页数】7页(P38-44)【关键词】自然杀伤性细胞;嵌合抗原受体;肿瘤;免疫治疗【作者】赵报;程箫;吴炯【作者单位】海南博鳌瑞达麦迪赛尔国际医疗中心有限公司,琼海 571435;海南博鳌瑞达麦迪赛尔国际医疗中心有限公司,琼海 571435;海南博鳌瑞达麦迪赛尔国际医疗中心有限公司,琼海 571435【正文语种】中文赵报，曾任中国科学院微生物研究所助理研究员，主要研究方向为肿瘤预防性疫苗和肿瘤治疗性疫苗的开发。
现任海南博鳌瑞达麦迪赛尔国际医疗中心有限公司细胞免疫研发部负责人，主要负责DCs、NK、CAR-T/NK肿瘤细胞免疫治疗技术的开发。
E-mail：*****************肿瘤逐渐成为世界性的主要公共健康问题，在我国，肿瘤已经成为心脏疾病外的第二大致死性疾病。
目前针对肿瘤的治疗手段主要为手术切除、放疗、化疗和免疫治疗等，而免疫治疗受到越来越多的重视。
CDE发布CAR-T治疗淋巴造⾎系统恶性肿瘤的临床试验设计原则⽬前，国家药监局药品审评中⼼（CDE）收到多家企业或研究机构递交的CAR-T细胞治疗淋巴造⾎系统恶性肿瘤的临床试验申请。
CDE在审评过程中发现，申请⼈递交的临床试验⽅案在受试者筛选、疗效预后指标、风险控制等⽅⾯存在很多共性问题，可能影响受试者的安全性和疗效判断。
为了进⼀步促进我国CAR-T类细胞产品治疗淋巴造⾎系统恶性肿瘤的新药临床试验的规范开展，保障患者在临床试验期间的权益和安全性，我中⼼对上述共性问题进⾏了梳理并与相关领域的临床专家进⾏了探讨，旨在与专家和业界在科学设计和开展CAR-T细胞治疗产品临床试验⽅⾯达成共识，本⽂中的相关内容及考虑要点可能随着CAR-T类细胞治疗临床研究和相关疾病临床实践经验的积累⽽进⼀步完善。
同时，也⿎励申办⽅或研究者在此基础上，结合具体产品的种类特征和研究进展，根据实际情况制定更有利于探索产品有效性和安全性的临床试验⽅案。
⼆、临床试验设计中的考虑（⼀）受试者年龄在以急性B淋巴细胞⽩⾎病为适应症的临床试验中，考虑到⼉童及青少年与成⼈患者在致病原因、免疫表型、染⾊体异常、化疗⽅案、临床预后等⽅⾯存在较⼤差异，⽽上述差异⼜可能对临床试验中的⼲预⼿段（细胞治疗）的反应带来差异，因此，建议不要在⼀项临床试验中同时招募⼉童及青少年患者与成年患者，申请⼈可基于不同年龄患者的临床发病和治疗预后等⽅⾯的特点，设计科学合理的试验⽅案，在⼉童及青少年患者与成⼈患者中分别开展研究。
（⼆）受试者⼊选标准1、急性B淋巴细胞⽩⾎病（B-ALL）成⼈ALL患者接受系统治疗后，完全缓解（CR）率可达70%～90%，3～5年⽆病⽣存（DFS）率达30%～60%；⼉童ALL患者的长期⽆事件⽣存率可达70%～80%。
因此，为保护受试者利益，应⾸先考虑让患者接受现有的标准的系统治疗。
⽽对于免疫细胞产品的临床试验则应选择在缺乏有效治疗⼿段的复发性或难治性（R/R）患者中开展，以期患者参与临床试验的获益能⼤于风险。
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种由浆细胞恶性增生、广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白，从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合症及肾功能不全等一系列临床表现的恶性肿瘤。
其常见临床症状表现为骨髓瘤相关的器官功能损伤，即CRAB症状：包括血钙增高（Calcium elevation）、肾功能损害（Renal insufficiency）、贫血（Anemia）、骨病（Bone disease），以及继发性淀粉样变性等。
多发性骨髓瘤是血液系统的第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%，多发于老年，目前仍无法治愈。
我国多发性骨髓瘤发病率呈逐年增高状态，且发病年龄呈年轻化趋势。
根据最新发布的WHO全球癌症统计报告，2018年中国新发多发性骨髓瘤患者20,066 例，年龄标化发病率(ASIR) 约为10万分之1.4；同年死亡患者14,665例；5年累计发病人数44,643例。
随着人口的不断增长，人口老龄化的加剧，2020年中国多发性骨髓瘤新发患者预计将达到21,286例。
虽然目前我国多发性骨髓瘤诊治水平取得了长足进步，逐渐与国际水平接轨，但多发性骨髓瘤仍属于非根治性疾病，大部分患者最终都会复发，其治疗仍然面临很大挑战。
多发性骨髓瘤在很大程度上仍然是不可治愈的，复发和治疗难治性仍然是主要问题，这促使人们不断寻找新的分子靶点，精心设计调节这些靶点作用的药物。
在过去十年左右的时间里，研究的重点已经从化疗等苛刻的系统性治疗转移到免疫治疗等更具针对性的靶向治疗。
更具针对性的单克隆抗体、CAR-T细胞治疗、抗体偶联药物、双特异性抗体等多种有效对抗多发性骨髓瘤的创新靶向疗法进展迅速。
01、单克隆抗体首批被批准用于多发性骨髓瘤患者的免疫疗法是单克隆抗体Daratumumab（达雷木单抗）和Elotuzumab（埃罗妥珠单抗）。
第三种单克隆抗体Isatuximab于2020年3月被批准用于复发性难治性多发性骨髓瘤。
一、引言嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞是一种经基因工程化的T细胞，通常表达能识别特定肿瘤抗原的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR），进而激活免疫系统以消灭肿瘤。
CAR通常包含三个结构域：识别肿瘤相关抗原的胞外域（如scFv）、信号转导结构域（如CD3ζ）和一个或多个胞内共刺激结构域（如可源自CD28、4-1BB、OX40等）。
CAR-T细胞免疫疗法通常是从采集的患者血液中分离出T细胞，然后在GMP生产车间对其进行基因改造，通过逆转录病毒和慢病毒载体、转座系统（如SB转座系统）或直接将mRNA转导到T细胞内，使T细胞表面表达CAR。
在生产车间对这些T细胞进行扩增后将其回输到患者体内，这种经过修饰的T细胞能够特异、高效地识别和杀死肿瘤细胞，从而达到在治疗肿瘤的同时又避免对正常组织的损伤。
在靶向CD19分子治疗B细胞恶性肿瘤（急性B淋巴细胞白血病及B细胞淋巴瘤等）的临床试验中，CAR-T细胞显示出令人振奋的疗效及较少的副作用。
2017年8月31日，诺华（Novartis）公司宣布，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准其开发的靶向CD19的CAR-T产品Tisagenlecleucel（曾用名为CTL019，商品名为Kymriah）上市，用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）。
不到两个月后，FDA又批准了第二个CAR-T药物上市，商品名为Yescarta（axicabtagene ciloleucel），是Kite Pharma公司开发的同样靶向CD19的CAR-T疗法，用于治疗某些类型的大B细胞淋巴瘤的成年患者。
针对其他恶性肿瘤的CAR-T细胞治疗也在不断进展。
目前已有500多项关于CAR-T的临床试验正在进行。
对于恶性血液病，需要继续开展临床试验，以确定新靶点和新组合。
弥漫大 B细胞淋巴瘤的诊治进展摘要：弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是临床上最常见的侵袭性淋巴瘤，一半以上患者可以通过标准的一线免疫化疗治愈，而近30-40%的患者会出现复发或难治（R/R）。
大剂量化疗后进行自体造血干细胞移植的挽救性治疗失败或不符合移植条件的患者预后很差，因此寻找R/R-DLBCL的治疗方法成为研究热点。
这些方法包括小分子靶向药物、单克隆抗体、抗体-药物偶联物、嵌合抗原受体T 细胞、免疫调节剂、免疫检查点抑制剂等。
本文就DLBCL的主要诊治进展进行综述。
关键词：弥漫大B细胞淋巴瘤；复发或难治；治疗；分子分类；弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）具有高度侵袭性及异质性，是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的亚型，约占30%～40%，全球每年新增DLBCL患者约15万例。
在一线治疗中50%-60%的患者通过基于利妥昔单抗的免疫化疗治愈，其余会转为复发或难治（R/R）。
因此，针对R/R-DLBCL患者的诊治的探索变得尤为重要。
1分子诊断及分类目前根据细胞来源可将DLBCL分为 3个亚型，即生发中心B细胞型(GCB)、活化B细胞型(ABC)和未分类型，这3种亚型具有中等预后价值。
随后在遗传分析基础上研究者们提出了新的DLBCL分类，如Schmitz分类及Chapuy分类。
近期， Wright等[1] 的LymphGen算法确定了7 个遗传亚型，即BN2、A53、EZB-MYC+、EZB-MYC-、ST2、MCD、N1，分类了约 63%的DLBCL 病例，高于Schmitz等人。
尽管这些分类在临床应用前需进一步验证，但它们可能在未来实现更好的预后判断及精准治疗。
2复发或难治患者的治疗2.1靶向治疗利妥昔单抗的成功使单特异性抗体、双特异性抗体（BSAB）、抗体-药物偶联物（ADC）等靶向药物成为研究热点。
美国食品和药物管理局（FDA） 2020年首次批准了CD19抗体Tafasitamab与来那度胺（TL）联合应用于不适用自体造血干细胞移植 ( ASCT ) 的R/R-DLBCL患者，但随后Qualls等进行的真实世界研究提示与Patriarca等的研究相比，接受TL治疗的患者有更多的合并症和高风险疾病特征，完全缓解率（CR）为8.7%-17%，无事件生存期（PFS）和总生存期（OS）显著较低，需进行大样本研究。
