2_托品醇立体异构体的选择性合成_王林

2, 3〕 方法 〔 : ( 1) 以 1 甲基 3 氧代吡啶盐为原料经 不对称环加成反应制备 2 ( S ) 托品醇 ; ( 2) 以天然可 卡因为原料经多步降解转化制备 2 ( R) 托品醇; ( 3) 由 2 甲氧羰基 3 托品酮为原料全合成制备 2 托
胺为 98 ∶ 2, 以 Dr ag endorf f 试液显色 ) 定性分析产 品纯度。结果发现两种还原法制得的产物 ( 2 ) ( R f 值为 0. 56) 中均含有 异构体( 2 ) ( R f 值为 0. 40) , 而以氢化锂铝还原所得( 2 ) 的含量高。提高反应温 度或延长反应时间均使( 2 ) 的量明显增多。若按文 献方法将产物制成盐酸盐 , 再重结晶, 可制得 ( 2 ) 纯 品, 但产率很低。 我们选用室温下催化氢化条件还原 ( 1) , 再改用硅胶柱层析或直接蒸馏纯化 , 可完全除 去( 2 ) , 获得 ( 2 ) 纯品, 产率比文献提高近 20% 。将 ( 1) 经金属钠还原 , 或将 ( 2 ) 在醇钠中差向异构化 , 得 异构体( 2 ) 。
Stereoselective synthesis of isomeric 2 tropanols
W ang L in, Y un L iuhong , Zhang Qik ai
Institute o f Phar macolog y and T o xico lo gy , A cademy o f M ilitar y M edical Sciences, Beijing 100850
1 Cl 20. 38 。 MS ( m/ z ) 141 ( M + ) 。 HNM R ( D2 O)
83 1. 5 IR( 5S) , 2S 托品醇 [ ( - ) ] 2 方法 1 : 取 3. 89 g ( 0. 0276 mo l) ( + ) 2 , 在由 1. 90 g ( 0. 0826 m ol) 薄片状金属钠和 17. 5 ml 干燥 的戊醇 3 制成的溶液中回流 20 h, 得 2. 06 g 无色 液体 , bp 70 ～ 72℃ / 0. 80 kP a, 产率 53. 0% , [ ] 25 D 16. 0( C 1. 0, H 2 O ) 。 文献〔 2〕 bp 89～ 93℃ / 1. 73 kP a , [ ] D - 11. 9( C 1. 0, H 2 O) , 产率 78. 6% 。 方法 2: 参照本文制备 ( + ) 2 的拆分法 , 以 2 消旋体为原料, 在甲醇溶液中用 ( - ) T A 拆分 , 先制 备 ( - ) 2 ・ ( - ) T A 盐, 产 率 46. 9% , m p 175 ～ 176℃ , [ ] 25 D - 23. 30( C 1. 0, H 2 O ) 。再将该盐按常法 碱化处理即得 ( - ) 2 游离碱 , bp70 ℃/ 0. 80 kPa, 产 率 77. 7% , [ ] D - 17. 20( C 1. 0, H 2 O) 。 1. 6 1S( 5R) , 2R 托品醇[ ( + ) 2 ] 参照本研究制备 ( - ) 2 的拆分法, 以 2 消旋 体 为原料, 在甲 醇溶液中以 ( + ) T A 拆分, 先制 得 ( + ) 2 ・ ( + ) T A 盐, 产 率 37. 2% , mp175. 5 ～ 176. 0℃, [ ] 25 D + 23. 40( C1. 0, H 2O) 。再将该盐按常 法碱化处理即得 ( + ) 2 游离碱 , bp 70 ～ 72℃ / 0. 80
25 kP a , 产率 72. 7% , [ ] D + 17. 66( C 1. 0, H 2O ) 。 25 25 〔 2〕
( ppm ) , 4. 08( m , 1H , 2 位 H ) , 3. 88( m , 1H , 1 位 H ) , 3. 75( m , 1H , 5 位 H) , 2. 75( s, 1H, NCH 3 ) , 1. 60 ～ 2. 40( m , 8H , 托品环上质子 ) 。IR ( KBr ) cm 3 300 ( OH ) 。文献 〔 2〕 bp 89 ～ 93℃ / 1. 73 kP a, 产 率为 78. 6% 。 1. 3 1R ( 5S) , 2R 托品醇 [ ( + ) 2 ] 取 21. 3 g ( 0. 151 mol ) ( ± ) 2 溶于 160 m l 无水 甲醇。 加入 22. 7 g ( 0. 151 m ol) ( + ) T A 晶体。 振摇, 固体逐渐溶解并放热。 趁热滤除少量不溶物 , 室温放 置过夜 , 有白色针状结晶析出, 小心倾出第一次结晶 母液。以无水甲醇重结晶至产品的熔点与比旋度恒 定 不 变, 得 ( + ) 2 ・ ( + ) T A 盐 11. 53 g , 产 率 52. 4% , mp 175 ～177℃, [ ] + 22. 3( C 2. 0, H 2O) 。 取上述 8. 0 g ( 0. 027 5 m ol) 盐, 溶于 25 ml 水, 外用 冰浴冷却, 以 10% 氢氧化钠溶液碱化 , 乙醚萃取 , 无 水 硫 酸 镁干 燥。减 压 蒸馏 , 得 无 色液 体 2. 90 g , bp115℃/ 1. 33 kPa , 产率 74. 4% 。冷却后即成白色 固体, m p 74～76 ℃, [ ] 25 D + 14. 7( C 1. 0, H 2 O ) 。 元素 分 析 ( C 8H 15 NO ) , 计 算 值 ( % ) , C 68. 04, H 10. 71, N9. 92; 实验值 ( % ) , C68. 13, H11. 06, N10. 05。 文献 〔 2〕 mp 75. 5～ 76℃ , [ ] + 14. 5( C 1. 0, H O) 。
Abstract T he isomeric 2 ( ±) and 2 ( ±) t ro panols w ere pr epared st ereoselect ively f rom 2( ± ) t ropanone by hy dro genat ion over platium ox ide and reduct ion wit h met al lic so dium respect iv ely . T he o pt ical resolut io ns w ere carr ied out by ( + ) and ( - ) t art aric acid int o f our enant iomers and t he configurat ions w ere assigned t o 1R ( 5S ) , 2R; 1S ( 5R) , 2S; 1R ( 5S) , 2S and 1S ( 5R ) , 2R t ropanols by co mparing w it h t hat of t he product degr aded f rom L ( - ) cocaine . Key words 2 t ropano l; st ereoisomers ; synthesis 以阿托品为代表的 3 位取代托品生物碱是临床 常用的一类抗胆碱药。 这类药物作用广泛, 选择性不 高。 近年来发现的某些 2 位取代的托品衍生物, 结构 比相应的 3 位较为刚性 , 碱性 较弱, 而生物活性更
2〕 文献方法〔 , 将 ( 1) 分别以氢化锂铝还原和二氧化铂 催化氢化选择性地制备 ( 2 ) , 用 T L C ( 乙醇∶二乙
托品醇是合成这类化合物的关键中间体。 其分子结 构中含三个手性碳原子 , 但因托品环系刚性氮杂双 环结构, 实际存在着 2 和 2 托品醇这两个外消旋 的几何异构体和相应的四个光学异构体。为深入探 讨这类异构体设计出的抗胆碱药物对生物活性的差 异 , 我们对 2 托品醇异构体的合成进行了研究。 文献报道 2 托品醇的合成主要包括如下三种
毛细管法测定熔点 , 温度计读数未经校正。测定 R f 值用 M er ck 公司的硅胶板。 1. 1 2 托品醇[ ( ± ) 2 ] 取 20. 0 g ( 0. 144 mol ) 2 托品酮 ( 1) 溶于 120 m l 无 水甲醇, 加 入 0. 25 g 二 氧化铂 , 于室温低 压 ( 490 kP a ) 氢化至吸氢完全。减压蒸馏, 得 16. 9 g 无 色液体, 产率 83. 3% , bp 94 ～97 ℃/ 0. 53 kP a 。冷却 后即固化为白色固体, m p 44 ～46 ℃。 盐酸盐 m p 258 ～ 261℃。元素分 析 ( C 8H 16 ClNO ) , 计 算值 ( % ) C 54. 08, H9. 08, N7. 88, Cl 19. 95; 实 验 值 ( % ) C 53. 81, H 9. 39, N 7. 69, Cl 20. 07。 M S ( m / z ) 141 ( M + ) 。 1 HNM R ( D2 O) ( ppm ) , 4. 10( m , 1H , 2 位 H) , 3. 90( m , 1H, 1 位 H) , 3. 78( m, 1H, 5 位 H ) , 2. 83( s, 3H , NCH 3) , 1. 50 ～ 2. 40( m , 8H , 托品环上 - 1 质子 ) 。 文献〔 2〕 盐酸盐 IR ( KBr ) cm 3100( br , OH ) 。 m p 268 ～269. 5℃ , 产率 64% 。
品醇异构体。 前两法合成步骤长 , 并且仅能获得一种 立体构型的产物; 后法则原料不易获得。 我们曾以环
82 拆分法系由消旋体制备光学异构体, 具有快速、 简便的特点, 能大量制备每对光学异构体。 重结晶溶
5〕 剂的选择对于该法至关重要。 参照文献方法〔 , 用左
军事医学科学院院刊 1996 年 5 月 第 20 卷 第 2 期 分后产物的熔点和比旋度与天然品降解产物完全一 致。 关于( 2 ) 光学异构体的制备, 文献仅报道将相应 的( 2 ) 光学异构体在醇钠中进行差向异构化的合成 方法。 我们在实验中发现该法所得产品比旋度不高。 改用我们拆分 ( 2 ) 的方法, 可获得化学产率和光学 产率均较满意的 ( + ) 2 和 ( - ) 2 托品醇。
旋和右旋酒石酸 [ ( - ) T A 和 ( + ) T A ] 为拆分剂 , 在 甲醇和乙酸乙酯混合溶剂中与 ( 2 ) 反应制成盐 , 并 于该溶剂中重结晶, 所得产物的比旋度和产率均很 低。 我们改为直接以甲醇作为反应和重结晶溶剂 , 拆
附 图 2 托品醇六个立体异 构体的合成路线
关于 2 托品醇光学异构体的绝对构型 , 在文献 中尚未明确指定 , 一般以相对构型表示。 鉴于 L ( - ) 6, 7〕 可卡因的托品环构型属 1R ( 5S ) 〔 , 其降解过程未 涉及环上构型的改变 , 降解产物为 ( + ) 2 异构体, 因 此 ( + ) 2 异构 体的 绝对 构 型应 为 1R ( 5S ) , 2 ( R ) , 即 1R ( 5S ) , 2R ; 那么 ( - ) 2 异构 体应 为 1S ( 5R) , 2S 构型。 而 ( - ) 2 异构体可通过( + ) 2 异构 体中 羟基的差向异构化制备, 因此其绝对构型应 为 1R ( 5S ) , 2S ; 则 ( + ) 2 异构体应 为 1S ( 5R ) , 2R 构型。
1 实验部分
用美国 Nicolet 5DX FT IR 仪测定红外光谱, 用日本 JU M GX 400 仪测定核磁共振 KBr 压片。 光谱 , T MS 为内标。用德国 M AT 711 仪测定质 谱。用 CARL D ERBA 1106 仪进行元素分析。用
军事医学科学院院刊 1996 年 5 月 第 20 卷 第 2 期 1. 2 2 托品醇 [ ( ± ) 2 ] 参照文献〔 2〕 方法制备。产率 54. 5% , bp 88～ 89 ℃/ 1. 73 kPa, 盐酸盐 mp 327～ 330℃。元素分析 ( C 8 H 16ClNO) , 计算值( % ) C54. 08, H 9. 08, N7. 88, Cl 19. 95; 实 验 值 ( % ) C53. 98, H9. 18, N 7. 76,
Bul l Acad M il Med来自百度文库Sci, M ay 1996; Vol 20 No 2
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2 托品醇立体异构体的选择性合成
王 林 恽榴红 张其楷 军事医学科学院毒物药物研究所 北京 100850
论 著
【 摘要】 以 2 托品酮外消旋体 ( 1) , 分别经氧化铂催化氢化和金属钠还原, 立体选择性制备 2 和 2 托品醇 , 再经左旋和右旋酒石酸拆分 , 得 1R( 5S) , 2R; 1S( 5R) , 2S; 1S( 5R) , 2R 和 1R( 5S) , 2S 托 品醇四个光学异构体。 关键词 2 托品醇; 立体异构体; 合成 中国图书资料分类法分类号 R971. 92
1, 2〕 强 , 异构体之间的活性也有较大的差异〔 , 这为设 计高效、 毒副作用低的新药提供了一个新的思路。2
庚三烯为原料, 经较短步骤和较高产率全合成 2 托 4〕 品酮外消旋体( 1) 〔 。本研究进一步报道了将 ( 1) 经 立体选择性还原和拆分, 制备 2 托品醇全部六个立 体异构体。其合成路线见附图。 制备高纯度的外消旋 2 托品醇 ( 2 ) 和 2 托品 醇( 2 ) 是进一步合成相应光学异构体的关键。参照