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atp敏感钾离子通道工作原理ATP敏感钾离子通道是一种在细胞膜上的离子通道，它的开放和关闭受到细胞内ATP浓度的调控。
ATP敏感钾离子通道在细胞内起着重要的调控作用，参与调节细胞膜的电位和细胞内离子浓度，从而影响细胞的功能和代谢。
ATP敏感钾离子通道主要存在于胰岛β细胞、心肌细胞、平滑肌细胞等组织中。
在胰岛β细胞中，ATP敏感钾离子通道的开放和关闭对胰岛素的分泌起着重要的调控作用。
当细胞内ATP浓度升高时，ATP结合到钾离子通道上的调节亚单位上，导致通道关闭，抑制钾离子外流，使细胞膜电位保持在负值，进而抑制胰岛素的分泌。
相反，当细胞内ATP浓度降低时，ATP结合亚单位释放，导致钾离子通道开放，加速钾离子外流，使细胞膜电位变化，刺激胰岛素的分泌。
ATP敏感钾离子通道的开放和关闭受到多种因素的调控。
除了细胞内ATP浓度外，还受到细胞内ADP浓度、细胞膜内钙离子浓度的影响。
当细胞内ADP浓度升高或细胞膜内钙离子浓度升高时，都会促使ATP敏感钾离子通道的开放。
这种调控机制使得ATP敏感钾离子通道能够对细胞内能量状态和代谢状态进行敏感调节。
ATP敏感钾离子通道的开放和关闭还受到一些药物的影响。
例如，一些降糖药物如磺脲类药物和胰岛素等，可以通过与ATP敏感钾离子通道的亚单位结合，改变通道的开放状态，从而调节胰岛素的分泌。
这些药物的作用机制主要是通过改变细胞内ATP浓度，进而调控ATP敏感钾离子通道的开放和关闭。
ATP敏感钾离子通道的功能不仅局限于胰岛β细胞，还在其他组织和细胞中发挥重要作用。
在心肌细胞中，ATP敏感钾离子通道的开放和关闭对心肌细胞的兴奋-收缩耦合起着重要的调控作用。
当心肌细胞受到缺氧或缺血等刺激时，细胞内ATP浓度降低，导致ATP敏感钾离子通道的开放，加速钾离子外流，使细胞膜电位变化，最终导致心肌细胞的抑制和保护作用。
ATP敏感钾离子通道是一种重要的离子通道，在细胞内起着重要的调控作用。
它通过对细胞内ATP浓度的敏感调节，参与调节细胞膜的电位和细胞内离子浓度，从而影响细胞的功能和代谢。
心血管系统离子通道类型
心血管系统中的离子通道是调控心脏和血管平滑肌细胞电生理活动的关键结构，主要包括以下几种类型：
1. 电压门控钙通道（Voltage-gated calcium channels, VGCCs）：如L型、N型、T型和P/Q型，其中L型在心血管系统中尤其重要，负责触发心肌收缩和调控血管张力。
2. 电压门控钾通道（Voltage-gated potassium channels, VGKC）：参与心肌复极过程和调节心脏自律性。
3. 配体门控通道（Ligand-gated ion channels）：如某些受体偶联通道，如乙酰胆碱受体通道，可影响心脏和血管功能。
4. ATP敏感型钾通道（ATP-sensitive potassium channels, KATP channels）：如硫化氢可调节此类通道，影响心肌细胞的电生理状态和血管舒缩。
这些离子通道受到药物和其他信号分子的影响，通过开闭改变细胞膜电位，进而影响心脏搏动、传导及血管舒缩功能，是心血管系统药物研发的重要靶点。
硫化氢通过激活ATP敏感性钾通道保护小鼠在体缺血损伤视网膜和原代缺氧视网膜神经节细胞*张玉娥1，张君2，高秀娟1，张迪1，庄金珠1，孙晖1△，苏云3△（1滨州医学院，山东烟台 264003；2滨州职业学院，山东滨州 256603；3烟台中心血站，山东烟台 264030）［摘要］目的：研究硫化氢（H2S）是否能够通过激活ATP敏感性钾通道（K ATP通道）减轻小鼠原代缺氧视网膜神经节细胞及在体缺血视网膜损伤。
方法：（1）培养分离纯化的小鼠原代视网膜神经节细胞（RGCs），给予缺氧处理或缺氧+硫氢化钠（NaHS）处理，利用Hoechst 33258染色和ELISA测定培养液中乳酸脱氢酶（LDH）浓度观察细胞死亡率变化；给予K ATP通道激动剂或阻断剂，利用膜片钳、Western blot和钙成像技术观察硫化氢是否通过K ATP通道减轻缺氧导致的细胞损伤；（2）在体建立小鼠视网膜缺血模型，模型动物分为5组（每组8只小鼠），分别为溶剂对照组、NaHS组、NaHS+K ATP通道阻断剂组、K ATP通道激动剂组和K ATP通道激动剂+K ATP通道断剂组，组织学切片观察视网膜各层厚度及RGCs层细胞密度变化。
结果：（1）与氧糖剥夺（OGD）组相比，100 µmol/L和300 µmol/L NaHS可以显著减轻缺氧导致的原代RGCs细胞死亡率（P<0.01），同时也减少LDH释放量（1.5±0.3和1.3±0.2， P<0.01）；与OGD组相比，NaHS和K ATP通道激动剂可使细胞显著超极化（P<0.05，n=26），诱发放电显著减少（P<0.01，n= 29），显著减少钙内流（P<0.01，n=14）和cleaved caspase-3表达量（P<0.05，n=7），显著减轻氧糖剥夺导致的原代RGCs损伤；而K ATP通道阻断剂使细胞去极化，诱发放电增多，增加钙离子内流和cleaved caspase-3表达，逆转了这种保护作用；（2）在体实验中，给予NaHS或K ATP通道激动剂可以显著逆转缺血损伤导致的视网膜厚度降低（P<0.05，n=8）；与缺血组比较，RGCs层细胞密度也显著增高（P<0.05，n=8），而K ATP通道阻断剂能够抑制这种保护作用。
尼可地尔用法
尼可地尔（Nicorandil）是一种ATP敏感性钾通道开放剂，主要用于治疗冠心病的心绞痛。
以下是尼可地尔的用法：
1. 口服：尼可地尔片剂一般每日剂量为60mg，分为2-3次服用。
饭前或饭后均可服用。
具体剂量可根据患者病情和医生建议进行调整。
2. 静脉滴注：在急性期，尼可地尔可以通过静脉滴注给药。
将尼可地尔溶于0.9%氯
化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，制成0.01%～0.03%的溶液。
起始剂量为2mg/小时静脉
滴注，可根据症状适当增减剂量，最大剂量不超过6mg/小时。
制备后24小时内用药。
注意事项：
1. 尼可地尔需在医生指导下使用，不可自行调整剂量。
2. 用药期间如出现头痛、肝功能障碍、血压下降、血小板减少、LDH升高、贫血等症状，应及时就医。
3. 严重肝或肾功能障碍、严重低血压或心源性休克、右心室梗塞、脱水、神经性循环衰弱、闭角型青光眼、对硝酸盐及其亚硝酸酯类药物有过敏史、正在使用含有可抑制5型磷酸二酯酶的药物（如枸橼酸西地那非、伐地那非盐酸盐水合物、他达拉非）的患者禁用尼可地尔。
4. 孕妇、青光眼、严重肝、肾功能不全者慎用。
5. 用药期间避免驾驶车辆、操作机械等需要集中注意力的活动。
6. 保持良好的生活习惯，低盐低脂饮食，适当锻炼，保持情绪稳定。
请根据医生建议和个人病情遵循正确用药方法，如有不适，及时就医。
摘要： ATP敏感性钾通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP）于1983年由Noma首先在豚鼠的心肌细胞上发现，其特征是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制。
KATP通道现已证明多种组织细胞包括人的心肌细胞存在该通道，尤其在心肌缺血、室性心动过速、心衰的情况下，是重要的心脏保护因子，对于指导临床药物治疗、靶点的选择上具有重要的指导价值，本文将具体阐述KATP在心肌中的分布及生理功能。
关键词：ATP敏感性钾通道；电生理特性；生理功能分子生物学研究表明，K ATP通道是两个亚基构成的复合体，即内向整流钾通道(inwardl y-rectifying potassium channel，Kir)和ATP结台蛋白超家族成员磺酰脲类受体(sultfo nylurea receptor，SUR)， Kir亚基有Kir6.1和Kir6.2，形成通道的离子孔道；SUR 又分为SUR1和SUR2(SUR2A，SUR2B)，调节K ATP的功能及药物和ATP对通道的敏感性。
不同的K ir亚基和SUR亚基相互结合，形成了不同组织K ATP分子结构的多样性，而分子结构的不同又决定了不同组织K ATP功能特征的复杂性。
日前认为，心肌细胞K ATP是由Kir6．2和SUR2A组成；胰腺口细胞K ATP由Kir6.2和SUR1组成；血管平滑肌K ATP由Kir6.1和SUR2B组成。
但P u等[1]敲除小鼠心肌细胞SUR2亚基上的NBD1区即格列苯脲的作用位点，仍能用免疫组织化学、共沉淀和PCR技术证实存在NBD2和格列苯脲敏感的K+通道，这说明心肌细胞膜上的K A TP通道有不同的种类组合。
K ATP的功能取决于SUR和Kir亚基的分子连接方式。
1 K ATP的分布及电生理特性Morrissey等[2]研究鼠心脏K ATP通道每个亚基的分布，结果发现Kir6.1 在心室肌细胞，冠状动脉平滑肌和内皮细胞中有表达，内皮毛细血管中也有Kir6.1 蛋白表达。
Kir6.2 主要在心室肌和内皮细胞中表达，而平滑肌细胞中没有表达。
SUR1 在心室肌细胞表面强表达(但是冠脉系统中无表达), 而SUR2 主要在心肌和冠状动脉血管（主要是小血管）表达。
在离体心室肌细胞T管中Kir6.2 和SUR2 共表达，在肌纤维上Kir6.1 和 SUR1亚基强表达。
Singh等[3]通过共聚焦显微镜和亚细胞结构分离的方法亦发现Kir6.2 and SUR2A 大都分布在心肌上，大多数Kir6.1分布在细胞内，从而推断心肌K ATP是Kir6.2/SUR2A组成的低聚体。
在T管内是SUR2B占优势。
尽管Kir6.0亚基不在个别横纹肌表达，作者推断T小管类似心肌K ATP由Kir6.2/SUR2B组成，至今认为Kir6.2是心肌KATP的主要成分，Kir6.0亚基和相对含量较少的Kir6.1亚基在个别膜表面分布。
K ATP的主要特性有：①与细胞膜内、外K+浓度密切相关。
K ATP通道对K+有高度的选择性通透作用，而对Na+的通透性极低。
在心肌细胞膜，当电位为0，膜内、外K+浓度差为140 mmol·L-1时，K ATP单通道电导为80S。
在血管平滑肌细胞膜内K+浓度为120 mmol·L-1，膜外为60 mmol·L-1时，K ATP单通道电导为130 s，高于心肌细胞。
②通道的活性受细胞内的A TP浓度调节。
与电压依赖型的钾离子通道不同，K ATP通道不受细胞膜电压的调节。
③ K ATP通道受G蛋白的调节。
激活细胞内的G蛋白，可以拮抗ATP对通道的抑制作用，使K ATP通道开放。
2 K ATP 的生理功能2.1 心肌缺血的保护因子在正常心脏组织中，K ATP通道由于细胞内高浓度ATP而处于抑制关闭状态，并不参与动作电位的形成和兴奋收缩偶联，在缺血的情况下（[ATP]i 较低时）K ATP开放，缩短动作电位时程，K+外流，加速复极，使动作电位平台期缩短，电压依赖型钙离子通道活性下降，Ca2+内流减少，抑制心肌收缩，因此作为心肌缺血的保护因素[4]。
也就是说，外向钾电流增多使动作电位时程缩短，因此降低Ca2+内流以及细胞内Ca2+浓度，储存ATP。
K ATP通道通过控制胞质中Ca离子内流缩短动作电位。
临床上对于急性心肌梗死的患者是否进行急诊血管再通治疗，体表心电图的ST段变化是经典的临床指征。
Li等[5]发现在Kir6.2敲除的小鼠中，由于结扎左冠脉产生透壁前壁心肌梗死后，ST段无明显变化，而野生型小鼠在血管结扎所致缺血性损伤后即刻产生明显的S T段上升。
因此K ATP的功能对于临床急性心梗再灌注治疗有着一定的指导意义。
因此在低氧条件下，ATP敏感性钾通道被激活，引起动作电位时程缩短和细胞外钾离子蓄积，减少钙离子内流，对心肌有一定的保护作用；但过度的钾离子外流，对心肌则有损害，甚至诱发心律失常[6]，K ATP持续开放，动作电位时程缩短，可导致折返性心律失常，可能加速心肌细胞死亡。
提示ATP敏感性钾通道的开放，可能是低氧引起心肌损伤的一种内源性机制，APD缩短导致折返性心律失常，此为K ATP的二重性。
在缺血性心肌损伤中线粒体K ATP可能发挥着比质膜K ATP更重要的保护作用，在缺血预适应中发挥着终末调节因子的作用[7]。
既往研究发现Kir6.1 主要和心室肌线粒体相关，使用抗Kir6.1血清抗体通过共聚焦显微镜明确Kir6.1亚基在细胞内的分布和心肌结构的特点。
Singh等发现Kir6.2也存在于线粒体中[3]，线粒体K ATP 通道对钾离子通道激动剂，如二氮嗪和K ATP通道拮抗剂5-hydroxydecanoate (5-HD) ，如尼可地尔、吡那地尔更加敏感，但是对P1075不敏感。
而质膜K ATP [8]对P1075敏感。
HMR-1098为特异性的质膜K ATP通道阻滞剂。
Das等[9]研究质膜KATP和mitoK ATP特异性阻滞剂和激动剂在冠脉堵塞之前，之间和再灌注之后对生存率和再灌注性心律失常以及梗死面积的影响，第一组心肌在结扎左主干30分钟后出现缺血所致心律失常，第二组在同样冠脉结扎20分钟后再灌注产生心律失常。
2组早期静脉应用尼可地尔、吡那地尔、HMR 1883（质膜K ATP特异性阻滞剂） /尼可地尔，HMR 1883/吡那地尔，在缺血前和缺血时应用能够提高生存率，明显降低致死性心律失常的发生率，减少梗死面积。
然而在再灌注前应用上述药物不能提高生存率，没有抗心律失常和心脏保护作用。
在第二组的所有亚组中梗死心肌中的坏死区有高浓度的丙二醛，低水平的还原型谷胱甘肽和超氧化物歧化酶表明尼可地尔、吡那地尔没有明显的抗自由基功能，因此推测线粒体K ATP通道激动剂能够使线粒体产生活性氧，缺血预适应及抗心律失常作用。
Quindry等[1 0]试验证实这一观点，雌鼠被随机分配至具有心脏保护的踏车运动组中或者在缺血再灌注之前的平静状态组，运动组在缺血再灌注之前，分别接受线粒体K ATP抑制剂（5-HD）或者质膜K ATP(HMR1098)抑制剂，ECG显示线粒体K ATP抑制剂削弱了抗心律失常作用，而质膜K ATP抑制剂却相反。
尽管在静息和活动后线粒体K ATP抑制的心脏中氧化应激明显增强，但是在缺血和再灌注心肌中，内源性抗氧化物酶活性，超氧化物歧化酶，过氧化氢酶谷胱甘肽过氧化物酶活性增强，这些发现表明做为运动介导心肌保护防止缺血再灌注中，线粒体K ATP提供抗心律失常保护作用，更多的，这些数据显示抗心律失常作用可能和运动后心脏氧化还原反应平衡相关。
2.2 室性心动过速的保护因子触发激动是一种激动形成的异常，细胞内Ca2+超载及K+外流减少均可诱发触发激动。
很多研究表明，运动或儿茶酚胺增高性室性心动过速与细胞内Ca2+超载有关。
通过离体动物心室乳头肌及体内的研究发现，小剂量钾通道开放剂拮抗EAD及触发激动的形成。
此外，ATP耗竭本身也可以抑制Ca2+的振荡释放、抑制肌浆网上的钙泵摄取Ca2+，使K ATP开放，终止并抑制DAD、EAD致触发性心律失常。
代谢作用敏感性心肌KATP通过调整膜激动性以适应儿茶酚胺压力下细胞能量需求，表明通道功能对心肌电稳定有很大作用[11]。
肾上腺素激动对野生型小鼠来说，动作电位的缩短，产生平滑的去极化曲线，没有早期后除极，而在K ATP 缺乏的心肌中，肾上腺素激动产生早期后除极，从而触发激动和室性心律失常[11]，K ATP敲除小鼠的异常电活动和在肾上腺素刺激下产生对冠脉血流减少无关，这种早期后除极易产生触发活动，扰乱正常节律，产生室性早搏。
K ATP开放在触发激动的形成机制中，间接抑制因L-型钙电流增大所致APD的延长作用，对心室肌细胞具有保护作用，为K ATP激动剂用于治疗特发性室性心动过速提供了理论依据。
K ATP通道激动剂抑制早期后除极和折返激动，而通道阻滞剂则相反，事实上，近期一个对2型糖尿病患者的随机临床研究中发现，格列本脲，而不是二甲双胍类口服降糖药，能延长QT，增加QT离散度[13]。
在正常的动物中，这些产生触发活动和室性心律失常的诱因在Q T延长的发展过程中是一个内在的危险因素，能够产生尖端扭转室速。
因此拟交感神经压力下K ATP通道不仅易化适合的功能应答，而且能够维持钙内环境的稳定和保护心肌电活动的稳定性[11]。
心脏细胞膜表面K ATP在心肌缺血中激活，促使钾外流，降低动作电位时程，除极异质性，因此产生折返性心律失常的基质，实际上，非选择行K ATP通道拮抗剂（格列本脲）能阻止心肌缺血相关性心律失常，然而，这些非选择性拮抗剂有着重要的非心脏活性，促使胰岛素分泌（胰岛B细胞），低血糖反应，降低冠脉血流（心肌平滑肌细胞），避免缺血预适应（线粒体KATP），降低心肌收缩功能，KATP通道，新型复合物HMR 1883或HMR 1402 能够选择性抑制心肌质膜K ATP，这些药物加重心肌缺血相关电特性改变，抑制恶性心律失常，由于K ATP仅在ATP降低时激活，因此这些药物仅在缺血组织中起作用，而对正常心肌没有或者仅有很小作用，因此，选择性心肌质膜K ATP通道拮抗剂代表一类新型缺血后抗心律失常药物[12]。
2.3 与心衰的关系心衰综合征主要的病理变化是弥漫性心室重构，包括心肌肥厚和纤维化[14]，在高血压患者中，左室体积增大的幅度是长期预后及心衰失代偿发生速率的预测因子[15]，Kane[16]等发现K ATP敲除小鼠比野生型小鼠左室容积大三倍，左右房和右室壁明显肥厚。
这些过度重构提示预后不良，因此敲除编码心肌K ATP中Kir6.2亚基的KCNJ11基因, 使心脏对不良应激不敏感，产生心肌复极损伤，激活细胞膜电压依赖性L-型钙通道，产生细胞内钙超载，容易诱发心衰和死亡。
