中枢神经系统钾通道及其相关疾病的研究进展

钾离子通道在低氧性肺动脉高压中的作用及药物干预研究进展张朝霞1，2，南星梅1，李占强1，芦殿香1，3△摘要：钾离子（K+）通道是位于细胞膜上的一种跨膜蛋白，血管平滑肌细胞K+通道通过膜电位在血管张力、细胞兴奋性和细胞增殖等方面发挥重要调控作用。

肺动脉平滑肌细胞K+通道功能障碍与低氧性肺动脉高压（HPH）的病理进程密切相关，K+通道有望成为HPH的治疗靶点。

对肺动脉平滑肌细胞K+通道的种类以及在HPH中的研究进展、相关干预药物进行综述，旨在为HPH的发病机制研究和药物研发提供新思路。

关键词：肺动脉高压；低氧；钾通道；肌细胞，平滑肌；低氧性肺血管收缩；低氧性肺血管重构；药物干预中图分类号：R544.16文献标志码：A DOI：10.11958/20221822Research progress on the role of potassium channels and drug intervention in hypoxicpulmonary hypertensionZHANG Zhaoxia1,2,NAN Xingmei1,LI Zhanqiang1,LU Dianxiang1,3△1Research Center for High Altitude Medicine,Qinghai University,Key Laboratory of High Altitude Medicine,Ministry of Education,Key Laboratory of Application and Foundation for High Altitude Medicine Research in Qinghai Province, Qinghai-Utah Joint Research Key Lab for High Altitude Medicine,Xining810001,China;2Qinghai Health Insitutu of Sciences;3Central Laboratory,Clinical Medical College&Affiliated Hospital of Chengdu University△Corresponding Author E-mail:Abstract:Potassium ion(K+)channel is a transmembrane protein located on cell membrane.The K+channels of vascular smooth muscle cells play an important role in regulating vascular tension,cell excitability and proliferation through membrane potential.The dysfunction of K+channels in pulmonary artery smooth muscle cells(PASMCs)is closely related to the pathological process of hypoxic pulmonary hypertension(HPH),and K+channels are expected to become the therapeutic target of HPH.In this artical,types of K+channels in PASMCs,the research progress of K+channels in HPH and drugs that interfere with HPH were reviewed,in order to provide new ideas for the pathogenesis research and drug development of HPH.Key words:pulmonary arterial hypertension;hypoxia;potassium channels;myocytes,smooth muscle;hypoxic pulmonary vasoconstriction;hypoxic pulmonary vascular remodeling;drug intervention低氧性肺动脉高压（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）是一种由于高原暴露引起肺动脉压力异常升高的临床综合征，致残性和致死性较高，属于肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）国际分类的第3类［1］。

MCC950的作用靶点及其在中枢神经系统疾病治疗中作用机制研究进展洪咏日，姚宝珍武汉大学人民医院儿科，武汉430000摘要：MCC950是一种特异性的小分子抑制剂，可以透过血脑屏障选择性地阻断核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活，减少下游IL-1β的成熟和释放。

MCC950抑制NLRP3炎症小体激活的作用靶点主要是NIMA相关蛋白7、凋亡相关斑点样蛋白、氯离子和核苷酸结合寡聚化结构域中的Walker B基序等。

MCC950通过抑制NLRP3/IL-1β通路的激活来减轻炎症反应，在治疗多种中枢神经系统疾病方面显示出良好的疗效，例如MCC950可通过抑制NLRP3/IL-1β通路从而保护多巴胺能神经元，改善帕金森病；MCC950通过阻断NLRP3炎症小体激活，逆转Aβ诱导的体内炎症反应的发生来改善阿尔兹海默病；MCC950还可阻断创伤性脑损伤病灶处的神经凋亡，产生神经保护作用；MCC950治疗可以削弱内质网应激，从而对癫痫产生治疗作用。

关键词：MCC950；核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3；炎症小体；中枢神经系统疾病；帕金森病；阿尔兹海默病；创伤性脑损伤；癫痫；IL-1β拮抗剂；二芳基磺酰脲化合物doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.33.022中图分类号：R741.05 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）33-0092-05核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（Nucle⁃otide-binding oligomerization domain-like receptor pro⁃tein 3， NLRP3）炎症小体是一种多蛋白复合物，是近几年研究最为广泛的炎症小体，它能被多种病原体如细菌、病毒等，或多种致病事件如线粒体功能障碍、活性氧产生等激活。

NLRP3炎症小体的激活可诱导促炎反应的发生，消除致病物质以维持机体的健康。

麻醉是使用药物或其他方法使患者整体或局部暂时失去感觉，以达到无痛目的，为手术和其他治疗创造条件的一种方法。

麻醉药物对于中枢神经系统具有一定的保护作用，如对缺血再灌注（isch⁃emia-reperfusion，IR）损伤、创伤性脑损伤、脑卒中、蛛网膜下腔出血、神经外科手术期间脑的保护[1-2]。

但也具有一定的大脑毒性和损伤作用，包括抑制和破坏婴幼儿、小儿神经系统发育，导致记忆、学习功能障碍，致使老年患者发生术后谵妄乃至长期的认知功能障碍等[3-4]。

因此，确切阐明麻醉药物对中枢神经系统的保护作用和毒性，将为临床麻醉药物的选择提供参考，本文就此综述如下。

1麻醉药物的分子靶点1.1化学门控离子通道化学门控离子通道可分为胆碱类、胺类、氨基酸类等。

麻醉药物主要作用于氨基酸类受体发挥作用。

大多数的麻醉药物都可抑制N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体，和兴奋γ-氨基丁酸A型（gamma absorptiometry aminobutyricacid，GABAA）受体。

1.1.1NMDA受体NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，它由NR1和NR2（2A、2B、2C和2D）亚基组成[5]。

氯胺麻醉药物的神经保护作用与神经毒性研究进展胡雨蛟1，吴安国2，欧册华3（西南医科大学：1麻醉系；2中药活性筛选及成药性评价泸州市重点实验室；3附属医院疼痛科，四川泸州646000)摘要麻醉药物具有神经保护作用，同时也有一定的神经毒性，如何实现其神经保护作用，减少神经毒性，成为临床麻醉医生面临的重要难题。

本文从麻醉药物的作用分子靶点、神经保护作用、神经毒性以及如何减轻神经毒性等方面进行了综述，以期为临床麻醉用药选择提供参考。

关键词麻醉药物；神经保护；神经毒性；中枢神经系统中图分类号R971.2；R614.1文献标志码A doi：10.3969/j.issn.2096-3351.2021.02.018Research progress in neuroprotection and neurotoxicity of anestheticsHU Yujiao1，WU Anguo2，OU Cehua31.Department of Anesthesia；2Luzhou Key Laboratory of Activity Screening and Druggability Evaluation for Chi⁃nese Materia Medica，School of Pharmacy；3Department of Pain of Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou646000，Sichuan Province，ChinaAbstract Anesthetics possess neuroprotective effects but also certain neurotoxicity.How to achieve neuropro⁃tection and reduce neurotoxicity concurrently has become an important problem for anesthesiologists.This article re⁃views the molecular targets，neuroprotective effects，and neurotoxicity of anesthetics，as well as how to reduce the neurotoxicity of anesthetics，in order to provide a reference for the selection of anesthetics in clinical practice.Keywords Anesthetics；Neuroprotection；Neurotoxicity；Central nervous system基金项目：国家自然科学基金青年基金项目（81903829）；国家级大学生创新创业训练计划项目（202010632047）；泸州市人民政府-西南医科大学联合项目（2018LZXNYD-ZK42）第一作者简介：胡雨蛟，本科生。

艾司氯胺酮对神经功能的影响及相关机制的研究进展

2通讯作者 内蒙古医科大学第二附属医院麻醉科 内蒙古呼和浩特市010090） 摘要：艾司氯胺酮（Esketamine）是一种高亲和性的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor）受体非竞争性拮抗药，具备麻醉和镇痛作用。除了广泛应用于围术期麻醉诱导与维持、急慢性疼痛的治疗与管理外，其在急诊医学、重症医学、精神医学等领域也受到广泛关注，其他应用领域也在不断扩大。近年来，动物实验及临床研究均表明，艾司氯胺酮还具有一定的神经保护作用。本文将简要综述艾司氯胺酮对神经功能的影响及相关机制。

关键词: 艾司氯胺酮;N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂;神经保护;认知功能;麻醉

艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋同分异构体，为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。与氯胺酮相比，其具有相似的药理作用且副作用更少[[1]]。自20世纪90年代初至今，主要应用于镇痛和麻醉[[2]]，同时还具有解离、支气管扩张[[3]]、神经保护[[4]]、抗癫痫[[5]]和抗抑郁[[6]]等临床效果。本文旨在综述艾司氯胺酮对神经功能的影响及相关机制，并进一步探讨其在临床应用方面的前景，以期为进一步的研究和临床实践提供参考。

1艾司氯胺酮的作用部位 艾司氯胺酮主要作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体，产生麻醉和镇痛作用。NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型，在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用[[7]]，如调节神经元的存活、调节神经元的树突、轴突结构发育以及参与突触可塑性的形成等。此外，有资料表明NMDA受体在学习和记忆过程中扮演着至关重要的角色。它主要分布在中枢神经系统，如大脑、脊髓，同时也在外周存在分布，比如NR3B主要在运动神经元处表达[[8]]。这些特性使得NMDA受体成为神经功能调节中的关键因素。

NMDA受体以多种亚型的形式存在，由七个亚基（GluN1、GluN2A-D和GluN3A-B）组装成四聚体受体复合物而形成。所有已知的NMDA受体均为亚基异四聚体组装，形成一个与反向钾通道惊人相似的中央离子通道孔[[9]]。NMDA受体具有独特的双重门控特性，既受电压门控也受递质门控。当AMPA受体引起突触后膜去极化并使Mg2+移开时，谷氨酸与NMDA受体结合，导致Ca2+通道打开，引发Na+和Ca2+内流以及K+外流，从而影响多种细胞过程[[10]]。

大电导钙激活钾通道及其β1亚基在高血压调节中作用的研究进展张丽丽; 沈燕; 韩林; 张亚男; 王舒; 王洋【期刊名称】《《中西医结合心脑血管病杂志》》【年(卷),期】2019(017)020【总页数】4页(P3130-3133)【关键词】高血压; 大电导钙激活钾通道; β1亚基【作者】张丽丽; 沈燕; 韩林; 张亚男; 王舒; 王洋【作者单位】天津中医药大学第一附属医院天津300193; 天津市针灸研究所; 天津中医药大学【正文语种】中文【中图分类】R544.1; R255.3高血压已成为全球重大公共卫生问题和首要的死亡危险因素，是引起心脑血管、肾脏疾病的重要危险因素［1］。

随着世界人口老龄化进程的加快，预计高血压发病率在今后会继续升高，亟须采取相应策略改善高血压现状。

为此，国内外学者从多方面探讨其发病机制和有效的防治措施。

本文从离子通道角度出发，对钙激活钾通道及其β1 亚基在高血压调节中的作用进行论述。

1 钙激活钾通道对高血压血管平滑肌的作用高血压病是以血管紧张度升高为特征的临床综合征［2］，血管舒缩活动异常导致血管张力升高。

血管平滑肌兴奋舒缩与细胞膜离子通道的正常活动密切相关。

血管平滑肌上重要的效应蛋白——钾离子通道，可提供复极电流抵消血管收缩的影响维持血管紧张度［3］。

血管平滑肌上的钾通道包括电压依赖性钾通道、钙激活钾通道、内向整流钾通道和ATP 敏感性钾通道［2］。

钙激活钾通道是一类电压和钙敏感的通道，其中大电导钙激活钾通道( BKCa) 在平滑肌上表达密度最高，可影响血管张力和神经元兴奋性，维持平滑肌细胞膜电位，调节肌紧张［4］。

BKCa 与其他离子通道的区别是其电导大、对Ca2+敏感性高、电压依赖性强。

Ca2+信号和膜电位信号通过偶联，反馈调节细胞内的离子平衡和细胞兴奋性。

血管内压力升高及胞内Ca2+浓度升高，可激活 BKCa 通道，产生外向电流，细胞膜去极化，抵抗血管平滑肌收缩( 见图1)［4］，而BKCa 功能失调导致高血压等心血管疾病［5］。

钾离子通道基因与耳蜗听觉功能222国际耳鼻咽喉头颈外科杂志2006年7月第3O卷第4期IntJOtolaryngolHeadNeckSurg,July2006,rot30,No.4钾离子通道基因与耳蜗听觉功能综述:耳科学?李庆忠王秋菊【摘要】钾离子通道与多种疾病有关,钾离子通道基因突变可以造成综合征型和非综合征型听力下降,表明在耳蜗听觉生理过程中,钾离子发挥着重要作用.耳蜗内淋巴液中富含钾离子,维持内淋巴内的高电位,转运大多数正电荷,机械电转导时在细胞顶部发生去极化.毛细胞的基底外侧(basolatera1)通道中有KCNQ4,KCNN2和KCNMA1钾离子通道,顶端(apica1)钾离子通道有KCNQ1/KCNE1,另外位于血管纹中间细胞的KCNJ10(Kit4.1)钾离子通道产生内淋巴电位.目前已经发现的与人类耳聋有关的钾离子通道有KCNQ4和KCNQ1/KCNE1.【关键词】钾通道(PotassiumChannels);耳蜗(Cochlea);突变(Mutation)听觉系统执行声信号传导,识别和感知等复杂精细的功能,随着人类基因组计划的完成和快速发展的分子遗传学研究手段的广泛应用,越来越多的耳聋相关基因被鉴定和克隆.在分子水平上解析耳蜗的听觉功能越来越成为可能.其中,令人关注的是钾离子通道基因在耳蜗生理功能中所具有的重要地位.目前人们发现许多与耳蜗功能有关的钾离子通道蛋白,比如KCNQ1/KCNE1【1I2l,KCNQ4[314】,KCNJ10[51,KCNN2[61,KCNMA1[61和KCNK6[51.并且已经在耳聋患者中发现了KCNQ1/KCNE1和KCNQ4基因突变.深入了解和认识钾离子通道基因的结构,功能和作用以及钾离子通道基因突变所引起的听觉功能改变的病理机制对理解耳蜗的听觉功能具有重要指导意义钾离子通道是兴奋和非兴奋细胞中一个多种类型的膜蛋白家族,这种通道家族的成员在处理神经递质释放,心脏节律,胰岛素分泌,神经元兴奋,上皮电解质传输,平滑肌细胞调节和细胞体积调节等细胞信号方面起着重要作用.在过去的几年中,已经克隆了50多个编码钾离子通道蛋白人类基因,并进行了精确的生物物理特性,亚单位化学,通道组装以及第二信使和配体的调节等方面的研究.在研究分基金项目:国家自然科学基金面上项目(30370782,30470956&30572016).复旦大学上海医学院青年骨干科研基金?北京市重大科技项目课题(HO2O22oo2o6lO)?高等学校全国优秀博士学位论文作者专项资金资助项目(2O0463)联合资助作者单位:20003l上海,复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻咽喉科(李庆忠),解放军总医院耳鼻咽喉研究所(王秋菊)通信作者:王秋菊(Email:************)子多样性,结构和功能取得很大进展的同时,人们发现越来越多疾病的发生与钾离子通道基因突变密切相关:比如心脏,肾脏,胰腺和中枢神经系统的疾病涉及到钾离子通道基因突变和/或钾离子通道功能调节的改变.基因组学和生物物理学的知识可以使我们增加对这些疾病的理解,并有助于理解这些突变是如何影响到通道的功能而造成疾病,并有可能制定出新的治疗策略嘲.【钾离子通道蛋白结构与分类】第一个钾离子通道是在果蝇中发现的,突变导致表型发生改变.后来人们很快发现了与哺乳动物和人类同源的钾离子通道.电压门控钾离子通道具有多样性.根据电压依赖性,激活和失活的速度以及它们的药理学,几乎每种类型的兴奋细胞都有其独特的钾离子通道类型和亚类.进一步讲,相同类型的细胞,可以通过变异剪切"调节"出它本身的钾离子通道,以适应不同功能需要,比如听觉毛细胞[91.与电压门控钙和钠离子通道所不同的是,大多数钾离子通道"孔"形成蛋白不是由一个基因所翻译,而是由4个单独的亚单位所组成,它们在细胞膜上结合在一起形成功能通道,来自同一亚家族中不同亚单位组成了不同的四聚体.通过孔形成蛋白的共同组装或者是完全不同家族的亚单位共同组成一个功能生理上相关的通道,增加钾离子通道多样性[1Ol.钾离子通道根据通道结构进行分类1,首先根据c【亚单位(孑L形成)形态(跨膜区[TMD]和孔环[P—loop,P])的数目进行分类,然后再根据氨基酸序列进行亚家族分类,共有六类m】:分别为7TMD一1P,6TMD一1P,2TMD一1P,4TMD一2P,8TMD一2P和B亚单位(非孔形成亚单位)类.国际耳鼻咽喉头颈外科杂志2006年7月第3O卷第4期IntJOtolaryngolHeadNeckSurg,July2006,vol30,No.4223【钾离子通道在耳蜗中的生理功能】内耳深藏于颞骨中,包含着耳蜗和前庭,与听觉和平衡有关.两种组织都有感觉毛细胞,分别对声音,直线或角加速度的刺激敏感,可以将机械信号转导为电信号,传向脑部,产生听觉和平衡觉.这些感受器很容易受到不可逆的损害,例如化学物,噪声以及头部外伤等.由于感受器的传导需要单个分子来完成,对于突变非常敏感[】21.耳蜗和前庭迷路内淋巴液中富含钾离子(~150mM)并且维持正电位,耳蜗内电位约有--+85mV,内淋巴液中的钾离子转运大多数正电荷,机械电转导时在细胞顶部发生去极化.钾离子可以通过机械敏感离子通道顺着电化学梯度移动.对这种电化学梯度起主要作用的是感觉细胞的膜电位,由基底外侧膜上钾离子选择性通道和顶膜静纤毛上机械门控钾离子可渗性转导通道控制[闾.钾离子的循环途径:钾离子从Corti'S器通过螺旋韧带的II和I型纤维细胞经由I型纤维细胞和基底细胞之间的缝隙连接返回到血管纹.基底细胞与中间细胞形成缝隙连接,钾离子从中间细胞释放出来?,进入中间细胞和边缘细胞的细胞外间隙,在此处钾离子被边缘细胞主动摄取,然后再释放回中阶【31.1.基底外侧部(basolatera1)钾离子通道.毛细胞的基底外侧(basolatera1)通道中有KCNQ4,KCNN2(SK2或小的Ca离子激活钾通道)和KCNMA1(slo,BK或大的传导性Ca通道)钾离子通道[】4】.KCNQ4是KCNQ家族中的一个成员,与人类的非综合征型耳聋有关【41.KCNQ4在耳蜗和感觉外毛细胞表达,而在内毛细胞中没有表达.在小鼠耳蜗中,仅在外毛细胞中发现有Kcnq4转录,应用特殊抗体,Kharkovets等[151发现Kcnq4位于这些感觉细胞的基底膜.在耳蜗外毛细胞,脑干神经核中都有表达,可能与外毛细胞基底外侧部(basolatera1)的钾离子分泌有关.机械刺激转化为电信号首先要打开机械门控离子通道,引起膜电位去极化,去极化引起电压门控Ca离子通透性通道打开,Ca离子流入,毛细胞基底部神经递质释放【16j.外淋巴液中钾离子被吸收,分泌返回到内淋巴液中.然而,钾离子循环并没有局限在感觉细胞这样一个环中,其中部分由血管纹产生,流经外沟细胞和Reissner'S膜.流动环的测量提示毛细胞释放钾离子以后,在进入螺旋韧带之前流经鼓阶.在螺旋韧带中,钾离子可能被包含Na+/K+-A TP酶和NaCI/K共转运因子SLC12A2的2型纤维细胞吸收.这些纤维细胞形成缝隙连接,涉及到GJB2(connexin26), GJB3(connexin31)和GJB6(connexin30).有意思的是这些基因突变也与耳聋有关.钾离子通过缝隙连接进入血管纹,由中间细胞释放进入血管纹间隙,在此处返回内淋巴【6l.2.顶端(apica1)钾离子通道KCNQ1/KCNE1.已经在内耳中检测到KCNQ1/KCNE1钾离子通道,是在前庭暗细胞和血管纹边缘细胞的顶膜上占优势的传导通路.KCNQ1是一种a亚单位,包括六个跨膜区和一个孔形成结构,对钾离子有通透性【171. 四个Q亚单位和数目不详的13亚单位KCNE1共同形成离子通道,这种联系非常关键,赋予通道许多重要的特性:单通道传导,总体通道活动性,电压依赖和激活时间依赖,温度和pH值的敏感性和药物敏感性[闾.KCNQ1/KCNE1形成一种钾离子选择性通道,激活和失活都非常慢,一旦激活,就不再显示任何时间依赖的失活.在前庭暗细胞和血管纹边缘细胞顶膜的膜电位处于0～10mV之间,所以这种通道的特性作为钾离子的载体非常理1.有意义的是,KCNQ1/KCNE1钾离子通道是在顶膜转运钾离子的一种单独机制,这使得这种离子通道可以作为一种非常好的药物靶点.应用KCNE1缺陷小鼠进行体内试验证实了KCNE1对于内耳功能的重要性.KCNE1敲除小鼠的血管纹边缘细胞损害钾离子分泌,而导致钾离子稳态异常.KCNE1一缺陷小鼠内耳的病理学改变与诊断为JervellandLange—Nielsen综合征的病人非常相似【】别.3.血管纹产生耳蜗内电位.内淋巴电位普遍认为是由血管纹产生的,为感觉传导提供主要的驱动力.直到最近产生内淋巴电位的分子机制才逐渐明朗.早期的观点将钾离子的分泌和内淋巴电位的产生都归于血管纹边缘细胞.这种束缚导致人类推测有一种异常的ATP酶,在将血管纹作为电流来源动物模型中是一个关键因素[2】】.最近,人们认识到位于血管纹中间细胞的KCNJ10(r4.1)钾离子通道产生内淋巴电位.这种通道产生的内淋巴电位与血管纹液体间隙中的低钾浓度和中间细胞溶质正常高钾浓度有关系.因此内淋巴电位是钾弥散电位所必不可少的.KCNJ10仅位于血管纹的中间细胞.敲除KCNJ10的小鼠内淋巴电位消失,耳蜗内淋巴量和钾离子浓度部分减少,而前庭内淋巴间隙和钾离子浓度正常[51.224国际耳鼻咽喉头颈外科杂志2006年7月第3O卷第4期IntJOtolaryngolHeadNeckSurg,July2006,vol30,No.4【与人类耳聋相关的钾离子通道蛋白】编码钾离子通道的基因突变可以高度选择性的损害感觉功能.已经报道了三个与遗传性耳聋有关的钾离子通道蛋白突变.1.KCNQ1/KCNE1.JervellandLange-Nielsen综合征是一种常染色体隐性遗传疾病,表现为双侧先天性感音神经性耳聋和心电图上长QT间期综合征,由于心室心律不齐出现发作性晕厥,猝死的发生率较高,此病较少见,在所有聋儿中发病率少于1%.Neyroud等通过连锁分析,将此病定位在ll号染色体llpl5.5,对位于此区域的KCNQ1基因进行突变筛查,在两个家系的三个患儿中发现在这个基因的C端有纯合突变.通过KCNQ1/KCNE1共转染研究,Sanguinetti等发现KCNE1编码B亚单位和KCNQl编码的n亚单位共同组装心脏钾离子通道.离子通道的B亚单位是一种副蛋白,调节门控动力学并增强多聚通道复合体的稳定性. Tyson等对JervellandLange—Nielsen综合征家系进行连锁分析,发现致病位点没有定位在KCNQ1 所在的ll号染色体,并且与当时所有定位的长QT 综合征和耳聋相关基因座位均没有连锁关系.进行全基因组扫描后,致病位点被定位在2l号染色体, 对定位区域内的KCNE1基因进行突变筛查后发现KCNE1有纯合突变.KCNE1基因编码的minK蛋白结构简单,仅包括130个氨基酸,包括一个细胞外区,一个跨膜n一螺旋区和一个细胞内区.2.KCNQ4.KCNQ4编码695个氨基酸,与KCNQ家族中其他成员的同源性为37%~44%.共有l4个外显子,六个跨膜区和一个P一环,四个KCNQ4亚单位组成功能通道.就像其它的KCNQ 通道一样,KCNQ4有一个长的细胞质c端,大约占蛋白质的一半.Kubisch等克隆出KCNQ4基因,定位于DFNA2基因座位,这是一种非综合征显性遗传形式的耳聋,表现为语后聋,高频听力下降.在一个DFNA2家系中,所有患者中发现KCNQ4的第六个外显子碱基突变,位于孔形成区第285位的甘氨酸被丝氨酸所替代,对照组中为杂合子或者没有突变.Coucke等在以前报道的5个DFNA2家系中分析KCNQ4,他们在3个家系中发现了改变保守氨基酸序列的错义突变.Talebizadeh和V an Hauwe也都报道了与耳聋相关的KCNQ4基因突变.王秋菊等㈣在一个常染色体显性遗传,表型为高频听力下降为主的中国家系中对KCNQ4基因的全部编码序列进行了突变研究,没有发现相关突变,说明表型相似的耳聋可以由不同的基因突变导致. 3.KCNK6.KCNK6编码一种随机的孔域钾离子通道——Twil(一2.Mha~e等刀通过RT—PCR方法发现在小鼠耳蜗中有Twik一2表达,并通过免疫组化方法将Twik一2定位在小鼠耳蜗血管纹,这提示与钾循环有关.由于KCNK6位于l9号染色体的DFNA4基因座位,他们将KCNK6作为候选基因在两个DFNA4家系中进行突变筛查,但没有发现突变.【结束语】目前文献中报道的与人类耳聋相关的钾离子通道基因仅有KCNQll和KCNQ4,而在耳蜗中表达的钾离子通道基因很多,通过在耳聋家系或人群中进行筛查研究有可能发现更多的与人类耳聋有关的钾离子通道蛋白基因,这将推动耳聋病理机制,诊断和治疗的研究.参考文献1.NeyroudN,Te$sonF,DenjoyI,eta1.AhOV elmutationinthe potassiumchannelgeneKVLQTIcausestheJervellandLange—Nielsencardioauditorysyndrome.NatGenet,1997,15(2):186.189.2.TysonJ,TranebjaergL,BellmanS,etaLIsKandKvLQThmutation ineitherofthetwosubunitsoftheslowcomponentofthedelayed rectifierpotassiumchannelCancauseJervellandLange.Nielsen syndrome.HumMolGenet,l997,6(12):2l79.2l85.3.KubischC,SchroederBC,蹦edrichT,eta1.KCNQ4,anovel potassiumchannelexpressedinsensoryouterhaircells,iSmutatedin dominantdeafness.Cell,l999,96(3):437-446.4.CouckePJ,V anHauweP,KelleyPM,etaLMutationsintheKCNQ4 geneareresponsibleforamo~maldominantdeafnessinfourDFNA2 families.HumMolGenet,l999,8(7):l321-1328.5.MarcusIX3,wuT,WangematmP,eta1.KCNJ10(rdr4.1,potassium channelknockoutabolishesendocochlearpotentialAmJPhysiolCell Physiol,2002,282(2):C4O3-4O7.6.WangemannPlcyclingandtheendocochlearpotentia1.HearRes. 2002,l65(1.2):1.9.7.MhatreAN,LjJ,ChenAF,eta1.Genomicstructure.cochlear expression,andmutationscreeningofKCNK6,acandidategenefor DFNA4.JNeuroseiRes,2oo4,75(1):25.31.8.ShiehCC,CoghlanM,SullivanJP.eta1.PotassiumChannels: moleculardefects,diteases,andtherapeuticopportunities.PhalTllacol Rev,2O0o,52(4):557.594.9.RamanathanK,MichaelTH,JiangGJ,eta1.Amolecularmechanism forelectricaltuningofcochlearhaircells.Science,l999,283(5399):2l5-2l7.10.RobbinsJ.KCNQpotassiumchannels:physiology,pathophysiology, andpharmacology.PharmacolTher,2001,9O(1):1.19.11.WeiA?JeglaT?Sa~offL.Eightpotassiumchannelfamiliesrev~ledbytheC.elegansgenomeproject.Neuropharmacology,1996,35(7):805.829.国际耳鼻咽喉头颈外科杂志2006年7月第3O卷第4期hatJOtolaryngolHeadNeckSurg,July2006,vol30,No.4inggeneticstounderstandauditoryfnnctionand improvediagnosis.EarHear,2003,24(4):266—269.13.HellerS.Applicationofphysiologicalgenomicstothestudyofhearingdisorder.JPhysiol,2002,543(Pt1):3-12.14.KrosCJ.SpringerHandbookofAuditoryResearch:TheCochlear. Physiologyofmammalianhaircells,Berlin:Springer,1996.319—385.15.KharkovetsT,HardelinJP,SafieddineS,eta1.KCNQ4,aK+channel mutatedinaformofdominantdeafness,isexpressedintheinnerear andthecentralauditorypathway.ProcNatlAcadSciUSA,2000,97(8):4333-4338.16.DallosP.SpringerHandbookofAuditoryResearch:TheCochlear.Overview:Cochlearneurophysiology.Berlin:Springer,1996.1-43.17.ChoeS,KreuschA,PfaffmgerPJ.Towardsthethree—dimensional structureofvoltage-gatedpotassiumchannels.TrendsBiochemSci,1999.24(9):345—349.18.ShenZ.Iskchannelinstrialmarginalcell:V oltage-dependence,ionselectivivy,inhibitionby293Bandsensitivitytoclofilium.Audiol225Neurootol,l997,3:2l5-230.19.LeeMP,RavenelJD,HuRJ,eta1.TargeteddisruptionoftheKvlqtl genecausesdeafnessandgastrichyperplasiainmice.JClinInvest,2000.106(12):1447—1455.20.CasimiroMC,KnollmannBC,EbertSN,eta1.TargeteddisruptionoftheKcnqIgeneproducesamousemodelofJervellandLange—NielsenSyndrome.ProcNatlAcadSciUSA,200I.98(5):2526—253I.21.WangemannP.SpringerHandbookofAuditoryResearch:TheCochlear.Homeostasicmechanismsinthecochlear.Berlin:Springer,l996.13O.185.22.SanguinettiMC,CurranME,ZouA,eta1.CoassemblyofK(V)LQTIandminK(IsK1proteinstoformcardiacI(Ks)potassiumchanne1.Nature,1996,384(6604):8O一83.23.王秋菊,曹菊阳,李宁,等.KCNQ4基因突变对常染色体显性遗传性聋家系的影响.中华耳鼻咽喉科杂志,2002,37(6):343—347.(收稿日期:2006-03-08)第七届全国暨国际发音及其相关疾病外科治疗研讨会通知消.电由上海第二军医大学长海医院主办的第七届全国暨国际发音及其相关疾病外科治疗研讨会(项目编号:20060701057),定于2006年10月14日至17日在上海长海医院举行.研讨主要内容:(1)发音外科研究新进展;(2)喉神经肌肉及头颈部应用解剖及解剖示教;(3)咽喉头颈部疾病的影像学诊断;(4)各种喉神经肌肉手术示教;(5)电子或纤维喉镜下喉外科手术示教;(6)喉内注射嗓音外科学及相关手术示教;(7)喉显微手术及示教;(8)甲状软骨成形术及手术示教;(9)喉激光外科及手术示教;(10)喉癌喉功能保全手术及手术示教;(11)喉全切除术后发音功能重建术示教;(12)保留喉功能的下咽颈段食管癌外科治疗及手术示教;(13)喉神经修复技术及理论;(14)喉气管狭窄的外科治疗;(15)气管狭窄的腔内治疗及手术录像;(16)解剖喉返神经的甲状腺手术示教;(17)侵犯喉气管食管的甲状腺癌保喉手术;(18)喉,咽癌颈淋巴结清扫进展;(19)带蒂组织瓣在发音相关疾病外科中的应用;(20)血管化游离组织瓣在发音相关疾病外科中的应用;(21)神经,血管吻合动物训练;(22)咽喉头颈尸体解剖训练.本次会议邀请到美国喉科学会主席Crumley教授,前国际嗓音医学会主席Schu~e 教授,着名国际喉激光外科专家Wellen教授及国内着名专家周梁教授,唐平章教授,李晓明教授,何膺远教授,王琪教授,徐文教授,郑宏良教授,李兆基教授,周水淼教授等主讲及手术示教,授国家级继教I类学分12分,注册费700元/人.提供手术光盘(8盘),动物训练及咽喉头颈解剖训练.参会联系方式:上海第二军医大学长海医院耳鼻咽喉头颈外科张锦芳,陈世彩;邮编:200433;电话:021—25072823,************,133****5208;Email:zhenghl~.。

产业科技创新　Industrial Technology Innovation38Vol.1　No.26药物影响HERG钾通道致长-QT综合征机制的研究进展于大海，吕　浩（哈尔滨商业大学药学院，黑龙江　哈尔滨　150076）摘要：近年来，药物的心脏毒性受到广泛关注，已经成为影响药物上市或者上市后使用的主要问题。

药物影响HERG钾通道导致长-QT综合征是心脏毒性的主要表现之一，可以诱发尖端扭转型室性心动过速，与心源性猝死密切相关。

HERG钾通道是检测药物是否具有心脏毒性以及干预调控该毒性的关键靶点。

笔者对长QT综合征、HERG 钾通道的结构功能和蛋白、各种代表药物影响HERG钾通道的机制进行综述，为药物研发和临床用药提供理论依据和参考。

关键词：药物；HERG；心脏毒性；LQTS中图分类号：R285　文献标识码：A　文章编号：2096-6164（2019）26-0038-02长QT综合征(longQTsyndrome, LQTS)是一种潜在威胁生命的心律失常疾病，其特征是心肌复极延迟。

心脏结构正常的健康年轻人也可能发生QT间期延长并增加尖端扭转型室性心动过速(torsadesdepointes，TdP)触发的晕厥、癫痫发作和心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)风险。

HERG( the human Ether-à-go-go-Related Gene)钾通道的基因突变或者药物、心动过缓、电解质异常等外在因素引起的HERG钾通道障碍都会导致长QT综合征。

1　药物引起HERG钾通道障碍的主要机制1.1　直接阻滞HERG钾通道药物对HERG通道的高亲和力取决于以下结构特征：（1）作为质心的芳香基团数量以及它们与HERG中Phe656相互作用能力；（2）与Tyr652相互作用的中心位置的叔氮；（3）药物的刚性或构象。

芳香族残基Phe656、Tyr652是III类抗心律失常药多非利特与IA类抗心律失常药奎尼丁等磺酰胺类药物高亲和力结合所必需的，Phe656和Tyr652芳环上的π电子与氢原子之间相互作用，导致磺酰胺类药物对HERG通道产生直接阻滞作用。

第26卷第2期 唐山师范学院学报 2004年3月　Vol. 26 No.2 Journal of Tangshan Teachers College Mar. 2004────────── 收稿日期：2003-03-19作者简介：郑素玲（1962-），女，河北唐山人，唐山师范学院生物系副教授。

- 66 -钾通道的种类和功能　郑素玲（唐山师范学院 生物系，河北 唐山　063000）摘 要：钾通道在离子通道中种类最多，存在最广泛。

目前研究成果表明，钾通道有两大家族，他们的结构和功能各异，主要参与各种生理和病理反应，如细胞膜兴奋性的产生、神经递质的释放、保护心肌和抗心律失常等，而且和学习记忆的损伤、体温调控有着广泛的联系。

关键词：钾通道；电压门控钾通道；内向整流钾通道中图分类号：Q41 文献标识码：B 文章编号：1009-9115（2004）02-0066-02钾离子在人体的多种生命活动中起着非常重要的作用，其功能的实现，首先要通过细胞膜上的钾离子通道，进入胞浆后，与相应的位点结合或激活某些分子。

自从采用了全细胞膜片钳和单通道记录的电生理学技术，以及离子通道分子生物学、遗传学和电生理学的联合研究，使许多通道蛋白的分子结构已经逐步弄清，相当的通道cDNA 已经被克隆。

目前人们认为，钾通道是存在广泛、种类最多并且最复杂的一大类离子通道。

本文拟就钾离子通道的分类及功能做一个简要介绍。

1　生物体内的钾离子通道种类生物体内的钾离子通道共分为两大家族：电压门控通道家族和内向整流钾通道家族，它们的结构特征和功能有着显著的差异。

1.1　电压门控钾通道电压门控钾通道分子只由电压门控钠和钙通道分子中的一个重复区构成，经6次（S1－S2）穿膜，在S5与S6之间夹一个相当于钠通道P 段的H5段。

而整个通道是由4种相似分子围成。

通道的活化闸门也是由4个S4构成。

经鉴定，如将通道分子的N 末端除去，则灭活过程消失，如将切下的N 末端段注到胞内，则被切除了N 端而失去灭活过程的K 通道可再获得灭活过程。

万方数据万方数据万方数据生理魁堂遘匮兰塑生筮箜鲞筮２翅热休克因子１活性的调控机制半杨勐航吴畅马骏林丽△（第二军医大学生理学教研窒，上海２００４３３）摘要热休克因子１（ＨＳＦｌ）是调控热休克蛋白（ＨＳＰｓ）表达的核心转录因子，可被热应激、氧化应激、缺氧／血、ｐＨ下降等刺激因素激活，与靶基因的热休克元件特异性结合，增强ＨＳＰｓ表达，发挥内源性保护作用。

ＨＳＦｌ活性的调控发生在ＨＳＦｌ三聚化、转位入核、结合ＤＮＡ和调节转录等多个环节，受到分子伴侣蛋白、磷酸化作用、氧化．还原等机制共同调控，其复杂而精确的调控对于应激应答、生长发育等过程有重要意义。

关键词热休克因子；转录因子；调控机制中图分类号Ｑ２５６热休克因子（ｈｅａｔｓｈｏｃｋｆａｃｔｏｒ，ＨＳＦ）是调节内源性细胞保护蛋白——热休克蛋白（ｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏ－ｔｅｉｎｓ，ＨＳＰｓ）表达的主要转录因子。

在非应激状态下，ＨＳＦ以无活性状态存在于胞浆中；在热应激等刺激作用下，ＨＳＦ可发生活化，形成三聚体，并转位入核，调节ＨＳＰｓ等靶基因表达，是细胞应激应答的主要转录因子之一。

并且，ＨＳＦ的正常功能也为机体发育所必需［１Ｊ。

认识ＨＳＦ活性的调控机制对于认识细胞应激、发育等过程有重要意义。

一、ＨＳＦｌ概述真核生物的ＨＳＦ具有高度的种属保守性，分１、２、３、４四种亚型，其中ＨＳＦｌ是应激应答的主要亚型。

从ＨＳＦｌ的序列和功能特征来看（图１）旧Ｊ，其ＤＮＡ结合域位于氨基端，是具有ＤＮＡ结合蛋白特征性的螺旋一转角．螺旋结构基元，能识别并结合热休克转录元件（ｈｅａｔｓｈｏｃｋｅｌｅｍｅｎｔ，ＨＳＥ）中的５７一ｎＧＡＡｎ－３７反向重复序列；与ＤＮＡ结合域相邻的是疏水性重复序列ＨＲ—Ａ／Ｂ，为ＨＳＦｌ的三聚化结构域；ＨＳＦｌ还含有另一疏水性重复序列ＨＲ—Ｃ，可抑制其三聚化；ＨＳＦｌ的转录激活域位于羧基端，转录抑制域（调节域）则位于２０１～３１０氨基酸序列。

ＨＳＦＩ活化是多级调控的过程，包括ＨＳＦｌ三聚化、转位入核、ＤＮＡ结合活性（与ＨＳＥ结合）和转录活性的调控，且不同环节的调控机制不同。

大电导钙离子激活钾通道在心血管疾病中的研究进展汤徐;钱玲玲;王如兴;李肖蓉【摘要】Large conductance Ca2+-activated K+channels (BKCa channel) are found to be abundantly expressed in the membrane of coronary vascular smooth muscle cells, and play an important role in the maintenance of cellular physiological functions. Evidence shows that cell membrane depolarization and/or increase in intra-cellular Ca2+ activates BKCa channels, then the opening of the channels enables K+efflux, thus finally, membrane hyperpolarization and vasodilation take place. However, the functions of BKCa channels are altered under some pathophysiological conditions, such as hypertension, diabetes mellitus, hypoxia, heart failure, aging and so on. This alteration exerts dramatic impacts on vascular functions. The paper mainly reviewed the recent research progress in BKCa channel in cardiovascular diseases.%冠状动脉平滑肌细胞膜上存在许多大电导钙离子激活钾（BKCa）通道，在维持细胞正常生理活动中起重要作用。

摘要： ATP敏感性钾通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP）于1983年由Noma首先在豚鼠的心肌细胞上发现，其特征是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制。

KATP通道现已证明多种组织细胞包括人的心肌细胞存在该通道，尤其在心肌缺血、室性心动过速、心衰的情况下，是重要的心脏保护因子，对于指导临床药物治疗、靶点的选择上具有重要的指导价值，本文将具体阐述KATP在心肌中的分布及生理功能。

关键词：ATP敏感性钾通道；电生理特性；生理功能分子生物学研究表明，K ATP通道是两个亚基构成的复合体，即内向整流钾通道(inwardl y-rectifying potassium channel，Kir)和ATP结台蛋白超家族成员磺酰脲类受体(sultfo nylurea receptor，SUR)， Kir亚基有Kir6.1和Kir6.2，形成通道的离子孔道；SUR 又分为SUR1和SUR2(SUR2A，SUR2B)，调节K ATP的功能及药物和ATP对通道的敏感性。

不同的K ir亚基和SUR亚基相互结合，形成了不同组织K ATP分子结构的多样性，而分子结构的不同又决定了不同组织K ATP功能特征的复杂性。

日前认为，心肌细胞K ATP是由Kir6．2和SUR2A组成；胰腺口细胞K ATP由Kir6.2和SUR1组成；血管平滑肌K ATP由Kir6.1和SUR2B组成。

但P u等[1]敲除小鼠心肌细胞SUR2亚基上的NBD1区即格列苯脲的作用位点，仍能用免疫组织化学、共沉淀和PCR技术证实存在NBD2和格列苯脲敏感的K+通道，这说明心肌细胞膜上的K A TP通道有不同的种类组合。

K ATP的功能取决于SUR和Kir亚基的分子连接方式。

1 K ATP的分布及电生理特性Morrissey等[2]研究鼠心脏K ATP通道每个亚基的分布，结果发现Kir6.1 在心室肌细胞，冠状动脉平滑肌和内皮细胞中有表达，内皮毛细血管中也有Kir6.1 蛋白表达。

欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉引文格式：杨琴，毛玉梅，兰长骏，廖萱．视网膜钾离子及其通道与近视相关研究进展［Ｊ］．眼科新进展，２０２２，４２（１）：７９ ８１．ｄｏｉ：１０．１３３８９／ｊ．ｃｎｋｉ．ｒａｏ．２０２２．００１８【文献综述】视网膜钾离子及其通道与近视相关研究进展△杨　琴　毛玉梅　兰长骏　廖　萱欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁氉氉氉氉作者简介：杨琴（ＯＲＣＩＤ：００００ ０００２８９５６ １６０Ｘ），女，１９９６年１０月出生，在读硕士研究生。

研究方向：眼视光学。

Ｅ ｍａｉｌ：１０９０２４４７７４＠ｑｑ．ｃｏｍ通信作者：廖萱（ＯＲＣＩＤ：００００ ０００３００９７ ６８４Ｘ），女，１９７３年５月出生，博士，教授。

研究方向：视光学与白内障。

Ｅ ｍａｉｌ：ａｌｅｅｘａｎｄ＠１６３．ｃｏｍ收稿日期：２０２１ ０５ ２４修回日期：２０２１ ０９ ３０本文编辑：方红玲△基金项目：四川省科技计划项目（编号：２０１９ＹＪ０３８１）；四川省医学会科研课题（编号：Ｓ２００１６）作者单位：６３７０００　四川省南充市，川北医学院附属医院眼科，川北医学院眼视光学系【摘要】　视网膜视觉信号处理与近视的发生发展关系密切，其中视网膜离子通道活动在近视相关信号通路中扮演着一定角色。

近年来发现，视网膜钾离子的转运参与了眼部屈光发育和近视的形成。

本文从视网膜钾离子转运与屈光发育和参与近视形成的可能机制、视觉相关视网膜钾离子通道，以及近视相关钾离子通道基因等方面对这一领域的相关研究进行综述。

【关键词】　钾离子通道；近视；视网膜；视网膜色素上皮【中图分类号】　Ｒ７７４近视是全世界范围内最常见的屈光不正，然而对其潜在的病理生理机制知之甚少。

抗癫痫药物的作用机制研究进展[摘要]癫痫是一种有多种不同原因引起的严重脑病。

本文着重从离子通道、神经递质、神经胶质细胞及自身抗体等几个方面对其作用机制进行了探讨,以更好地服务于抗癫痫新药的研究。

[关键词]癫痫;作用机制;离子通道癫痫是由多种原因引起的一种慢性、反复性和突发性大脑功能失调。

研究表明,癫痫与离子通道、神经递质、神经胶质细胞[1]及自身抗体[2]等有密切关系。

本文对主要的作用机制加以综述。

1 作用于离子通道离子通道是担负中枢神经系统兴奋性活动以及形成神经环路的核心构件,任何离子通道的改变都有可能异化通道蛋白的正常功能,造成中枢神经系统电活动的失衡,最终诱发异常同步化放电,从而导致癫痫发作。

特别是钙通道功能受损在全身性癫痫的发病过程中更是起到了重要作用。

[3、4]1.1 钙离子通道:钙离子是体内重要的阳离子之一,在稳定内环境和传递生物信息中起重要作用。

正常情况下,细胞外液Ca2+浓度为1～2mmol/L左右,细胞内液Ca2+浓度仅10-7mmol/L,相差(1-2)×107倍。

细胞膜对Ca2+的通透性很低以及细胞膜的钙泵(Ca2+/2H+-ATP酶)可将细胞内液的逆浓度梯度泵出细胞外是导致这种跨膜浓度差的两种机制。

而电压依赖性钙通道(voltage-dependentCa2+chanel,VDCCs)的突变可能破坏了这种正常的跨膜浓度差。

早在20多年前,Traub就发现细胞外游离钙离子浓度的减少可能诱发脑组织中痫样动作电位,钙离子的减少现在被认为是反映了通过神经元VDCCs而发生的钙离子内流现象。

1.2 钠离子通道:它可以产生电流、克服膜电容和膜电阻、产生动作电位(上升期)和传播自生动作电位。

另外卢非酰胺(Rufinamide,CGP-33101)与处于非激活状态的Na+通道相互作用,限制在神经元上高频率的开放,减少癫痫的发作频率。

[5、6]Vimpat(Lacosamide)[7]也被证明具有调节钠离子通道的活性,可以通过降低钠离子通道的过度活性,来控制神经细胞的活性治疗癫痫。