6 手性异构体杂质

决策树1：新原料药杂质标准的制定
备注：1 相关批次是指：研发、中试和规模化生产研究的批次
2 参阅ICH指南：新原料药中的杂质
定义：置信上限=批分析数据的3倍标准偏差
决策树2：新药产品中降解产物的标准的制定
备注：1 相关批次是指：研发、中试和规模化生产研究的批次
2 指在决策树1中确定的A和B
3 参阅ICH指南：新药品杂质
决策树3：制定原料药粒度分布标准
原料药
药品:固体制剂或还有不溶性药物的液体制剂
注：只有能通过技术手段进行多晶型含量测定的药品进行下列步骤
决策树5：建立新手性原料和含有手性原料药品中原料手性鉴别、含
量和对映体杂质程序
1 天然手性物质不未收录在本指南
2.由其他杂质产生或合成原料引入杂质，手性的质量控制选择使用在开发研究中被证明的起始原料和中间体来进行。

这样的情况，在多手性中心（3个或更多）或在最终产品前一步进行控制时是被认可的。

3一个手性含量或一个对映体杂质程序代替手性鉴别程序是可以接受的
4. 一个非手性检测结合一个相反对映体控制方法替代手性检测是被认可的
5.原料药中相反异构体水平应该来自手性检测数据或一个独立的程序
6. 如果在原料贮存条件下外消旋化很微小，并已经被证实，那么不需要进行立构体测定
决策树6：原料药和辅料的微生物限度检查
被认可的药物释放度标准类型
怎样的特定试验条件和标准是被认可的？（快速释放）
什么是合格的可接受范围？（缓慢释放）
决策树8：非无菌药品的微生物检查。

专利名称：一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法专利类型：发明专利
发明人：余奎,黄想亮,贾江南,刘涛,余盛刚,林祖峰,陈为人,姚成志
申请号：CN201710491628.X
申请日：20170626
公开号：CN107382875A
公开日：
20171124
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙手性异构体杂质的合成方法，本发明发现化合物III经硼氢化钠还原后得到的内消旋化合物IV(3R,5R)和(3R,5S)在化学性质上差异很大，C‑3和C‑5上的羟基顺式结构的(3R,5S)化合物在很低温度的碱性环境下即可水解，而C‑3和C‑5上的羟基反式结构的(3R,5R)化合物需要比较高的温度才能水解，低温下不水解，利用这一奇特现象使内消旋化合物IV的两种手性异构体得以分离，得到目标化合物；本发明路线短，手性碳无需从侧链源头引入，工艺简单，易操作，且所得目标产物纯度及收率高，纯度可达98.8％，收率可达75％，远高于现有技术，为瑞舒伐他汀钙的(3R,5S)手性异构体杂质提供了对照品，对瑞舒伐他汀钙的质量研究有重要意义。

申请人：浙江美诺华药物化学有限公司
地址：312300 浙江省绍兴市杭州湾上虞工业园区经十三路8号
国籍：CN
代理机构：宁波诚源专利事务所有限公司
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药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。

在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。

本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。

化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。

强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。

本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。

1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。

早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。

早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。

随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。

一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。

Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。

药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。

对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。

原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。

在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。

商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。

手性异构的名词解释手性异构是化学中的一个重要概念，指的是分子或化合物的镜像异构体。

在自然界中，许多有机化合物都存在手性异构体，例如葡萄糖、氨基酸等。

本文将从不同角度对手性异构进行解释。

一、手性异构的定义手性异构可以简单地理解为具有对称结构，但无法通过旋转或平移使它与自身完全重合的分子。

这是因为手性异构体的分子中存在一个或多个手性中心，也称为手性碳原子。

手性中心是一个碳原子，其周围的四个取代基团分布对称，但不能通过旋转使它们完全重合。

手性异构体可分为两种类型，即映象异构体和非映象异构体。

映象异构体是指两个分子在空间结构上像鉴于映象的关系，如左手和右手。

这种类型的手性异构体可以通过镜面反射得到，但无法通过旋转或平移使其重合。

非映象异构体是指两个分子在空间结构上不具有镜像关系，如左右螺旋的螺旋状分子结构。

二、手性异构的产生手性异构体的产生主要是由于手性中心的存在。

手性中心定义了分子的空间结构，决定了手性异构体的形成。

在有机化合物中，手性中心通常是碳原子，但也有其他元素，如硫、氮等。

当手性中心的取代基团不同或位置不同时，就会形成不同的手性异构体。

手性异构体的产生可以是化学合成过程中的副产品，也可以是生物体内发生的产物。

在许多生物分子中，手性异构体是非常常见的，因为生命体系对手性物质具有高度选择性。

三、手性异构的性质和应用手性异构体具有许多不同的性质和应用。

由于其结构和性质的差异，手性异构体在生命体系中扮演着重要的角色。

例如，氨基酸的手性异构体决定了蛋白质的空间结构和活性。

只有特定的手性异构体才能参与生物体内的代谢和传递过程。

此外，手性异构体还在药物领域中得到广泛应用。

由于手性异构体的活性和生物可用性可能具有巨大差异，药物研究人员必须有效地合成和分离手性异构体。

有时候，某个手性异构体可能具有治疗效果，而另一个手性异构体则可能造成副作用。

因此，了解和控制手性异构体对新药研发非常重要。

四、手性异构的合成和分离方法手性异构体的合成和分离是手性化学中的重要课题。

高效液相色谱法测定阿瑞匹坦中同分异构体邹贤将;张文建;廖结海【摘要】目的：建立高效液相色谱法测定阿瑞匹坦的同分异构体。

方法采用高效液相色谱法，色谱柱为 Waters XBridgeTM Shield RP18（250 mm ×4．6 mm，5μm），检测波长：210 nm，流速：1．0 mL·min－1，柱温：30℃，进样量：20μL。

结果阿瑞匹坦的几个同分异构体均能很好的分离。

结论该方法分离阿瑞匹坦的手性同分异构体的杂质方法简便、准确、可靠，灵敏度高。

%Objective To establish an HPLC method for the determination of isomers in Aprepitant.Methods By HPLC Waters XBridgeTMShield RP18(250 mm ×4.6 mm,5 μm)was used.Detection wavelength was set at 210 nm,The flow rate was 1.0 mL· min-1 .The temperature was 30℃,The sample quantity was 20 μL.Results Several isomers of Aprepitant are well separated.Conclu-sion The method is simple,accurate,reliable,high sensitivity.【期刊名称】《安徽医药》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】3页(P1071-1073)【关键词】阿瑞匹坦;同分异构体;HPLC;杂质检测【作者】邹贤将;张文建;廖结海【作者单位】安徽省医药集团股份有限公司，安徽合肥 230032;安徽省医药集团股份有限公司，安徽合肥 230032;安徽省华康医药科技开发有限责任公司，安徽合肥 230031【正文语种】中文阿瑞匹坦(Aprepitant)由默克公司研制，FDA于2003年3月26日批准上市的第一个神经激肽-1(NK-1)受体阻滞剂，其通过与NK-1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合达到阻滞P物质的作用，可以预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。

原料药质量研究：异构体杂质的研究什么是同分异构体？⼴义就是分⼦量⼀样，结构不⼀样，例如醇和醚就可能是同分异构体，但是对于药物研发的异构体杂质来讲，就不是简单的分⼦量⼀样，还需要官能团⼀样。

什么是同系物？官能团⼀样的同时，相差n个CH2的碳。

对于药物研发的同系物杂质，⼀般官能团⼀样的同时，碳个数⼀般相差不⼤，1-3个。

杂质种类和控制药物研发中的异构体杂质主要包括以下⼏种情况：1. 碳碳双键的顺反异构体杂质（顺反异构）。

2. ⼀个⼿性中⼼的对映异构体杂质，多个⼿性中⼼的对映异构体杂质和⾮对映异构体杂质（光学异构）。

3. 相近活性不同位置的取代或者加成的位置异构体杂质（位置异构）。

4. 相同个数碳的碳链异构体杂质（碳链异构）。

5. 药物研发中，有时候因为物料来源问题，可能涉及到同系物杂质问题，这些杂质也统筹为异构体杂质研究，因为结构相似，只是碳个数不⼀样，理化性质可能和异构体杂质类似。

与API或者中间体结构相似，⼤多数情况下，去除能⼒有限，是⼯艺研究的重点。

如果能在前期控制，⼀定要在前期控制，质量研究压⼒前移。

这⾥的前期⼀般指引⼊异构体的源头。

例如，起始原料的位置异构体研究和控制，某物料碳链异构体杂质的研究和控制。

如果源头控制位置异构体或者碳链异构体到⼀定限度以下，例如0.10%以下，在API中不控制其衍⽣物，其风险是很低的。

光学异构体杂质虽然可以在源头研究和控制，但是合成⼯艺过程中可能引发⼿性中⼼消旋，尤其吸电⼦基团的α-位置有活泼氢的⼿性中⼼，所以这类光学异构体杂质有时候在源头有研究控制，在末端API也要有研究控制。

碳碳双键杂质在源头研究控制，后续⼯艺中，相⽐⼿性中⼼消旋⽽⾔，⼀般很难发⽣顺反变化。

如果源头控制在0.10%以下，后⾯API的风险相对不是很⼤。

当然，这也和分⼦结构和反应条件有关。

⼀般光照容易导致碳碳双键顺反异构。

做影响因素的光照实验，有碳碳双键的API要格外⼩⼼了，可能引起双键顺反异构，此时即使源头有很严的控制，API中也要对应研究。

矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。

如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。

㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。

(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。

如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。

对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。

二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。

2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。

㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。

2、矿产品价格稳定性及变化趋势。

三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。

2、矿区矿产资源概况。

3、该设计与矿区总体开发的关系。

㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。

2、矿床开采技术条件及水文地质条件。

矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。

如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。

㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。

(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。

如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。

对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。

二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。

2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。

㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。

2、矿产品价格稳定性及变化趋势。

三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。

2、矿区矿产资源概况。

3、该设计与矿区总体开发的关系。

㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。

2、矿床开采技术条件及水文地质条件。

矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。

如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。

㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。

(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。

如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。

对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。

二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。

2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。

㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。

2、矿产品价格稳定性及变化趋势。

三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。

2、矿区矿产资源概况。

3、该设计与矿区总体开发的关系。

㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。

2、矿床开采技术条件及水文地质条件。