收稿日期:2007-10-16作者简介:李胜方(1972) ),男,湖北汉川人,博士。
文章编号:1008-8245(2008)01-0035-05多糖用作结肠靶向给药载体的研究进展李胜方 刘先利 滕 雷 黄卫东 赵碧琳 邓祥义(黄石理工学院化学与材料工程学院,湖北黄石435003)摘 要:多糖能被结肠内的菌群降解,而被用作结肠靶向给药的载体。
用作结肠靶向给药的多糖载体主要有壳聚糖、果胶、瓜尔树胶、葡聚糖、菊粉、直链淀粉、环糊精和海藻酸等,其形式主要为多糖胶衣、多糖凝胶和多糖前药。
文章综述了多糖在这几方面的研究进展。
关键词:结肠靶向;药物载体;多糖中图分类号:R943 文献标识号:AProgress on Polysacc hari des for Col on -Specific Drug DeliveryLI Shengfang LIU X i a nli TE NG L ei H UANG W eidong Z HAO B ilin DE NG X iangy i(Schoo l o f Che m i ca l andM a teria l s Eng i neer i ng ,H uangsh i Institute o f T echno l ogy ,H uang shiH ube i 435003)Abstrac t :Po lysacchar i des are used as co l on -spec ifi c drug deli ve ry carriers because they can be deg raded by en -zy m es produced by colon bacteria .Po l ysaccharides for co lon-spec ific drug deli very conta i n ch itosan ,dextrans ,guar gu m,pecti ns ,i nuli n ,cyc l odex trins ,a m y l ose and alg i nates etc .T he fo r ma ti on o f drug deli ve ry carriers i s coati ng ,hydrogels o r prodrugs .Stud i es i n th i s field a re rev i ew ed i n th i s pape r .K ey word s :co l on-specific ;drug carriers ;po l y sacchar i des口服结肠靶向给药已引起了人们的广泛关注。
目前,用于结肠靶向定位释药系统主要有pH 依赖型释药系统、时滞释药系统、压力控制系统和菌群触发型释药系统[1]。
消化道p H 值的变化、病人的病理状态、食物的组成以及个体差异等因素,限制了前三种释药系统的发展。
菌群触发型系统由于能被结肠内的菌群降解而具有精确的定位性,其研究已成为结肠靶向研究领域的热点。
用于结肠靶向给药的载体主要有偶氮聚合物和多糖。
虽然偶氮聚合物具有结肠菌降解性,但其毒性限制了其应用[2]。
多糖不但具有结肠菌降解性,而且还具有来源丰富、价廉、安全、稳定及无毒的优点,用其作为结肠靶向给药的载体有着非常广阔的应用前景。
本文介绍了近年来各种多糖作为结肠靶向给药的载体的研究进展。
1 多糖用作结肠靶向载体1.1 壳聚糖壳聚糖是一种高分子量的聚阳离子多糖,它是由天然的甲壳素通过碱脱乙酰化作用得到的衍生物,又称聚氨基葡萄糖。
壳聚糖具有良好的生物性能,如无毒、生物相容性好、可生物降解等。
然而壳聚糖只溶于弱的酸性溶液,在p H 高于7的溶液中会沉淀出来。
由于壳聚糖在低的pH 范围内可溶,为了使其成功用于结肠定位释药,需要将壳聚糖完全包覆以防止胃酸对其溶解。
当系统到达小肠时,随着p H 值的增加,包覆层溶解释放出壳聚糖核,壳聚糖核在结肠又会被结肠内的细菌活化降解,药物被释放出来。
第24卷 第1期2008年2月 黄 石 理 工 学 院 学 报J OURNA L O F HUANG S H I INST ITUT E OF TEC HNOLOGYV o.l 24 N o .1Feb 2008Tozaki等[3]考察了用邻苯二甲酸化的羟甲基纤维素作胶衣层包覆的壳聚糖胶囊用于结肠释药。
体外研究表明,载有可溶性染料(CF)的壳聚糖胶囊在胃液中浸泡2小时(药物在胃内的转运时间),接着在人工的肠液中浸泡4小时,发现CF 的释放量非常小,但是在含有33%老鼠结肠内容物的分散流动液中CF的释放量会增加,且在4小时内的释放量为20%~100%。
这表明老鼠结肠内容物内的细菌能产生降解壳聚糖的酶。
Lore nzo 等[4]用喷雾干燥的方法制备了双氯芬酸钠的壳聚糖微粒,用Eudragit L-10或者Eudragit S-100作这些微粒的包覆胶衣层,Eudragit胶衣层使微胶囊具有p H依赖性释放特性,改变壳聚糖的分子量或用不同的盐如壳聚糖谷氨酸盐控制双氯芬酸钠的释放。
在酸性环境p H值3小时没有观察到药物的释放,但是在接着的高p H值条件下4小时内, Eudrag it胶衣层逐渐开始溶解,壳聚糖开始溶胀,药物不断地扩散出来直至药物全部被释放完。
1.2葡聚糖葡聚糖是一种多糖,它主要是由1,6-A-D -吡喃葡糖苷键接而成的线性高分子。
蔗糖在葡聚糖酶的作用下发酵得到葡聚糖。
葡聚糖分子中的糖苷键能被结肠内的厌氧菌产生葡聚糖酶水解。
H arboe等[5]制备了不同的葡聚糖-药物前药,药物被键接到葡聚糖大分子链的末端上,在胃和小肠内,前药保持完好没被吸收,一旦达到结肠,葡聚糖的糖苷键被葡聚糖酶降解,药物被释放到结肠内。
不同药物如萘普生、布洛芬、5-氨基水杨酸、甲基脱氢皮质甾醇和地塞米松通过以上方法制备出前药,并且在猪体内外进行了测试。
结果发现药物在结肠内的释药量是胃肠道内的17倍。
这些葡聚糖前药系统能精确定位释药,提高了药物的生物利用度。
另外,有些药物如糖(肾上腺)皮质激素由于没有功能基能键接到葡聚糖分子链上,必须通过先与另外一种分子反应,使其具有可键合的基团后,再键接到葡聚糖分子链上[6]。
同样也发现这种葡聚糖前药在胃肠消化道内很少水解,在结肠迅速降解。
这些葡聚糖前药在治疗老鼠Colitis病症时显示出比原始的药物更好的效果。
除了葡聚糖前药外,葡聚糖凝胶也得到了很好的发展。
Brondsted等[7]发现用二异氰酸交联的葡聚糖凝胶能被老鼠结肠内的葡聚糖酶完全降解,并且调节凝胶的化学组成可以控制凝胶在消化液中的膨胀性和机械强度,保证药物在胃及小肠内不释放或者少量释放。
Chiu等[8]用4-硝基苯氯甲酸酯活化葡聚糖,然后与4-氨基丁酸反应,在用1,10-二氨基癸烷交联,制备了p H敏感的葡聚糖凝胶。
将这些葡聚糖凝胶在牛血清白蛋白(BSA)的溶液中浸泡5天,然后洗涤、干燥。
药物释放实验结果发现,凝胶内羧基量和交联密度决定了凝胶的溶胀度,进而影响到BSA的释放速率,在溶液介质中添加葡聚糖酶,可以增加BSA 的释放速率。
Brondsted等[9]用戊二醛交联葡聚糖制备葡聚糖胶囊用于结肠定位传递药物,用氢化可的松作模型药物,结果也表明在葡聚糖酶的作用下,氢化可的松在结肠能完全释放出来。
另外葡聚糖脂肪酸酯用作结肠靶向传递药物的胶衣层也有很好的效果[10]。
1.3果胶果胶是一种从植物的细胞壁提取的物质。
它主要是由半乳糖醛酸以A-(1-4)键接的线性高分子多糖。
果胶的平均分子量大约在5万~18万左右。
果胶在人体胃和小肠生理环境内能保持结构的完整性,但是在结肠能被结肠菌产生的酶降解。
由于果胶溶于水,当果胶经过胃和小肠时不能有效地保护负载的药物。
体内模拟实验表明,为了保护负载的药物核,胶衣层必须有足够的厚度[11]。
除了形成胶衣层,人们还在不断寻找既能降低果胶的水溶性又能保持其结肠菌降解性的方法。
M orris[12]等发现果胶的钙盐能形成一种/蛋壳0结构,降低了自身的水溶性,并且可以根据不同的药物选择钙盐的用量。
Rubi nstein等[13]用果胶的钙盐和果胶制备了包覆有茚甲新的药片,药物的释放结果表明:当溶液介质中缺少果胶酶时,药物在6小时内的释放量为0;随溶液介质中果胶酶的增加,药物的释放量也增加;当溶液介质中果胶酶的浓度为120F DU/mL时,药物在6小时内的释放量为100%。
这充分说明果胶钙盐能用作结肠靶向释药的载体。
A dki n等[14]制备了两种果胶的钙盐胶衣片剂,分别用果胶和瓜尔树胶包覆,闪烁扫描法研究药物在胃肠道内的转运和崩解表明,两种片剂在胃肠道内都保持完好的结构,到达结肠后崩解,用果胶包覆的片剂崩解相对要快。
A shford等[15]研究了羟甲基化的果胶体系,发现羧基羟甲基化70%的果胶胶衣能在胃肠道内保护药片,在结肠内容易被酶降解。
并且果胶的羧基羟甲基化程度越低,越容易降解。
另外,酰胺36黄石理工学院学报2008年化的果胶也能用作结肠靶向释药的载体。
除此外,为了克服果胶的高度水溶性,W akerly 等[16]还报道了用乙基纤维素和果胶的混合物作为药物的胶衣层。
这种片材既具有果胶的结肠定位降解性又具有乙基纤维素不溶于水的性质。
研究结果表明,增加片材中的乙基纤维素量或者胶衣层厚度,可以降低药物的释放速率,并且这些片材能被结肠内的细菌产生的酶降解。
M eshali 等[17]制备了果胶与壳聚糖的高分子复合物作为药胶衣层,分别以一种难溶性药和一种水溶性药为药物模型。
体外研究表明,只需较薄的胶衣层,就能很好地保护药物,避免其在胃和小肠液的作用下而释放。
然而单独使用果胶需要较厚的胶衣层才能达到这种效果,并且发现包覆难溶性药物比包覆水溶性药物的效果更好。
果胶、壳聚糖和羟甲基纤维素的混合物也被考察用作结肠定位释药系统。
M acfarlane等[18]发现由果胶、壳聚糖和羟甲基纤维素按3B1B1的比例组成的片材难溶于水,改变果胶和壳聚糖的比例,片材出现不同程度的溶胀,溶胀的片材能被果胶酶降解。
1.4瓜尔树胶瓜尔树胶是一种天然的多糖,它是由B-D-吡喃甘露糖以B-(1-4)键连接、吡喃半乳糖在1,6位枝化的高聚物。
瓜尔树胶中吡喃甘露糖和吡喃半乳糖的比例为1B2。
瓜尔树胶在冷水中能水合、溶胀形成粘性胶状物或者溶胶,这些凝胶能阻止药物从片剂中释放。
瓜尔树胶能用作结肠靶向释药的载体,主要是因为它具有阻止药物从片剂中释放的性能,并且很容易被大肠内的微生物降解。
W ong等[19]用瓜尔树胶包覆地塞米松片剂作为结肠靶向释药载体,表现出非常好的效果。
研究表明,片剂在人工模拟的胃液和小肠液里释放的药物量几乎可以忽略不计,而在人工模拟的结肠液里释放量明显增长。
