阿霉素耐药逆转研究

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中药逆转肿瘤多药耐药研究现状

研究是以四唑氮蓝（Ｔ）以川芎嗪为逆转剂，Ｍｒ法观察化疗药物对ＳＣ９１ＡＭ的杀伤作用。这样能观察到中药钙Ｇ７０／Ｄ通道阻滞剂川芎嚎（Ｍ）ＳＣ９１ＡＭ多药耐药ＴＰ对Ｇ７０／Ｄ
重威胁着人类的生命健康，每年因其而亡的人数位居各类疾病死因的首位。肿瘤死亡率高的原因在于其难发现、治难疗、易反复发作。而肿瘤细胞的多药耐药（Ｄ正是肿瘤ＭＲ）
１单昧中药提取物抗耐药的研究
１１补骨脂．补骨脂，、、，补益肾精、肾阳功辛苦温具有温
效，在协同化疗治疗肿瘤疾息中，被选为中药增敏剂应用于临床。其主要成分之一为呋喃香豆素类化合物，唐风德等人研究结果表明它能降低白血病细胞阿霉素耐药株
１３苦参苦参，，有清热利尿，．寒苦，燥湿杀虫之功效。根
上含有２多种生物碱，为苦参碱及氧化苦参碱，有０主要尚含多种黄酮如苦参酮，甲苦参酮等等。苦参碱具有体外抗肿去
瘤作用，可抑制肿瘤细胞增殖和转移、促进凋亡、诱导肿瘤细胞分化张金廷等对苦参碱作了研究，观察苦参碱对体
维普资讯
现代医院２００７年１月第７卷第１期
Ｍｄｍｏｉｌａ０ｏ７ＮｏｅＨｓｔｎ０７ＶｌｏｐａＪ２１
中药逆转肿瘤多药耐药研究现状
蔡宇冯笑珍
ＴＴＨＥＡＣＵＡＬＴＳＡＲＣＨＩＨＥＥＲＯＮＩＹＯＦＲＥＥＮＧＴＲＶＥＳＩＯＦＭＵＬ＿ＴｌＤＲＵＧＳＲＥＳＡＮＣＥＳＩＴＯＦＴＵＭＯＲＷＩＨＣＨＩＳＥＴＲＴＮＥＡＤＩＩＡＬＭＥＣＩＴＯＮＤＩＮＥ

中药及中药提取物逆转肿瘤多药耐药的研究现状

肿瘤细胞多药耐药（ｌ —ｄｕｅｉａｃ，Ｒ）肿ｍｕｔｒｇｒｓｔｎｅＭＤ指ｉｓ
是其逆转肿瘤ＭＤ的重要途径之一；显提高耐药Ｓ８Ｒ明１０细胞凋亡率，明促进细胞凋亡可能是生物碱逆转肿瘤获说得性ＭＤＲ的途径之一。大黄素能降低Ｐ糖蛋白的表
物，如单克隆抗体； ②使用能抑制Ｐｐ能的药物；ｇ功 ③抑制
ＭＤＲ基因表达；逆转ＭＲ中医药的开发研究。 ④ Ｄ
抗凋亡机理在肿瘤细胞发生发展及ＭＤＲ中起很重要
作用，化学结构和作用靶点各异的抗肿瘤药物均可诱导肿瘤细胞凋亡，胞对化疗药物ＭＤ的产生部分是凋亡受细Ｒ抑制的结果。研究表明，医药对ＭＤ肿瘤细胞有诱中Ｒ
肿瘤ＭＲ的形成机理相当复杂，要同ＰＤ主２糖蛋白（２ｐ、ＤＰｇ）ＭＲ相关蛋白（Ｒ）肺耐药相关蛋白（Ｒ）ＭＰ、ＬＰ、
谷胱甘肽（Ｓ和谷胱甘肽２ＧＨ）ｓ转移酶（Ｓ）ＧＴ等含量、ＮＤ损伤修复能力增强、瘤细胞凋亡抑制途径异常等有肿
参对一些肿瘤细胞有增殖抑制作用。人参中的人参皂甙可抑制肿瘤血管形成及肿瘤转移；参皂甙Ｒ３可逆转肿瘤人ｇ细胞的ＭＲ具有逆转ｍｒＰＰ介导的ＭＲ对耐顺铂人Ｄ，ｄｌｇ／Ｄ，肺腺癌细胞系Ａ４ＤＰ细胞具有逆转作用，机理可能是５９Ｄ其人参皂甙Ｒ通过改变细胞内癌细胞 “ 浓度 ” 降低细胞膜，转运蛋白ＰｐＭＰＬＰ表达而逆转耐药 ” ｇ、Ｒ、Ｒ。小檗胺可降低ＰＰ白表达，ｇ蛋提示小檗胺逆转ＭＲ性的作用是通过Ｄ

青蒿琥酯逆转多发性骨髓瘤细胞株多药耐药的实验研究

（３０２４．８５．４－１５７．３３），差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。结论ＳＰ２／０／ＡＤＭ细胞株是成功的骨髓瘤耐药细胞株；ＡＲＴ能逆转ＳＰ２／０／ＡＤＭ细胞对ＡＤＭ耐药；ＡＲＴ抑制Ｐ — ｇＰ蛋白表达是其重要作用机制。关键词青蒿琥酯；骨髓瘤；耐药；阿霉素
浓度加量持续诱导法建立耐药细胞株；罗丹明１２３（Ｒｈ１２３）排出实验观察ＳＰ２／０／ＡＤＭ细胞对药物外排情况；采用四甲
基偶氮唑蓝（ＭＴＦ）实验分析ＳＰ２／０／ＡＤＭ细胞株耐药谱和
符祥俊，姚红霞，林丽娥，吴从明，陈文婷，王述文，杨晓阳，李世辉
摘要目的建立小鼠骨髓瘤耐阿霉素（ＡＤＭ）细胞系ＳＰ２／
ＡＤＭ低
十分清楚。该研究拟建立耐阿霉素（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ，
安徽医科大学学报
ＡｃｔａＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓＭｅｄｉｃｉｎａｌｉｓＡｎｈｕｉ２０１３Ｓｅｐ；４８（９）
・１０７５・
青蒿琥酯逆转多发性骨髓瘤细胞株多药耐药的实验研究
至４．２６ｇ／ｍｌ，耐药逆转倍数为４．１５倍（Ｐ＜０．０５）。随
ＡＲＴ作用时间延长，ＳＰ２／０／ＡＤＭ细胞Ｐ — ｇＰ蛋白表达水平呈

解毒胶囊干预乳腺癌阿霉素耐药信号通路的进展及机制-谷丽艳

63第17卷第12期 2015 年 12 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 17 No. 12 Dec .，2015解毒胶囊干预乳腺癌阿霉素耐药PTEN-PI3K/AKT信号通路的进展及机制谷丽艳1，张明雪2，张立德1，李佳奕1，解静茹1，刘齐1（1.辽宁中医药大学中医脏象理论及应用教育部重点实验室，辽宁沈阳 100847；2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁沈阳 110847）摘要：该文对解毒胶囊治疗乳腺癌的机制进行了研究，主要从阿霉素耐药PTEN-PI3K/AKT 信号通路进行分析探讨，综述了解毒胶囊对乳腺癌阿霉素耐药的近况以及研究进展，说明了解毒胶囊干预乳腺癌阿霉素耐药具有很好的发展前景。

关键词：解毒胶囊；乳腺癌；阿霉素耐药；PTEN-PI3K/AKT 通路中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2015) 12- 0063- 03收稿日期：2015-04-01基金项目：辽宁省科学事业公益研究基金项目（2014001021）作者简介：谷丽艳（1979-），女，辽宁朝阳人，讲师，博士，研究方向：乳腺增生病的中医治疗。

通讯作者：张明雪（1962-），女，辽宁沈阳人，教授，博士研究生导师，两站博士后，研究方向：中西医结合心血管疾病研究。

Study on Jiedu Capsule Intervention Breast Cancer AdriamycinResistant PTEN-PI3K/AKT Signal PathwayGU Liyan 1，ZHANG Mingxue 2，ZHANG Lide 1，LI Jiayi 1，XIE Jingru 1，LIU Qi 1（1.Key Laboratory of Theoretical and Ministry of Education and Traditional Chinese Medicine，Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 100847，Liaoning，China；2.Affialated Hospitalof Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110032，Liaoning，China）Abstract：In this paper，mechanism of Jiedu capsule in the treatment of breast cancer has beenstudied，mainly carries on the analysis discussion from adriamycin resistant PTEN-PI3K/AKT signal pathway，reviewed the progress in the status of Jiedu capsule on breast cancer with adriamycin resistance and research，explained the detoxification capsule intervention breast cancer resistance to doxorubicin has good prospects for development.Key words：Jiedu c apsule；breast cancer；adriamycin resistant；PTEN-PI3K/AKT pathway 一步研发，分子标记等 DNA 水平的鉴定，可将特定的DNA 序列作为探针制成基因芯片，迅速准确对木瓜品种鉴定，相信对木瓜属植物鉴别与研究方面的应用会更加广泛和深入。

黄芩苷对白血病细胞耐药株逆转耐药效果及机制研究

Ｒｅｖｅｒｓａｌｅｆｆｅｃｔａｎｄｍａｃｈｅｎｉｓｍｉｎｄｕｃｅｄｂｂａｉｃａｌｉｎｏｎｌｅｕｋｅｍｉａｃｅｌｌｌｉｎｅｙ
， ’ ）ＤｅａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏＸｉｉｎＨｏｓｉｔａｌ（Ｘｉａｎ７１００３２ｐｇｙｊｇｐＬｉｉｅｈａｏＴｉｎａｉＱｉｎｘｉａｎｅｔａｌａｎＺＢＹｊｇｇｇ
：，ＢＳＴＲＡＣＴＯｏｓｓｉｂｅｃｔｉｖｅＴｏｏｂｓｅｒｖｅｒｅｖｅｒｓａｌｅｆｆｅｃｔｏｆｂａｉｃａｌｉｎｏｎｔｈｅｌｅｕｋｅｍｉａｃｅｌｌｓａｎｄｔｏｅｘｌｏｒｅｉｔｓ－Ａｐｊｐ：ａｒｅｎｔａｌｃｅｌｌｓｏｒｄｒｕｂｌｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ．ＭｅｔｈｏｄｓＴｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｒａｔｅｓｏｆａｄｒｉａｍｃｉｎａｎｄｂａｉｃａｌｉｎｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｌｅｕｋｅｍｉａ－ｐｇｙ，ｃｅｌｌｓｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂＭＴＴａｓｓａｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｌｅｄｒｕｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｔｈｅｒｅｖｅｒｓａｌｅｆｆｅｃｔｏｆｂａｉｃａｌｉｎｗａｓｙｙｐｇａｒｅｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｃｅｌｌｌｉｎｅｓａｎｄｏｆａｄｒｉａｍｃｉｎｏｎａｄｒｉａｍｃｉｎｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ（ＩＣｔｏｈａｌｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｃａｌｃｕｌａｔｅｄａｃｃｏｒｄｉｎ－－ｐｙｙｙｇ５０），ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆａｄｒｉａｍｃｉｎｉｎｄｒｕｆｌｏｗｃｔｏｍｅｔｒｔａｌｃｅｌｌｓｅｆｆｅｃｔｏｆｂａｉｃａｌｉｎｏｎｄｒｕｒｅｓｉｓｔａｎｔｃｅｌｌｓｗａｓａｎａｌｓｅｄｂ－ｙｇｙｙｇｙｙ，ＣＲｄｅｔｅｃｔｉｏｎｗａｓｅｘｅｃｕｔｅｄｔｏｉｎｖｅｓｔｉａｔｅＭＤＲ１，ＭＲＰ１ａｎｄＬＲＰ１ｅｘｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｃｅｌｌｓａｆｔｅｒａｓｓａＲＴ－Ｐｇｐｙ，：ｒｅｓｉｓｔａｎｔｃｅｌｌｌｉｎｅｓｗａｓ１７．３８４ｔｈｅｒｅｖｅｒｓｅｒａｔｅｏｆｂａｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｂａｉｃａｌｉｎ．ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅＲｅｓｉｓｔａｎｃｅＩｎｄｅｘｏｆｄｒｕ－－ｇ／，／ｍｌｗｅｒｅ４．２３０ａｎｄ７．８１２，ｒｅｓｅｃｔｉｖｅｌｒｅｌａｔｉｖｅｒｅｖｅｒｓａｌｒａｔｅｗｅｒｅ０．８１ａｎｄ０．９３，ｂａｍｌａｎｄ２０ｉｃａｌｉｎｗｉｔｈ１０－ｇｐｙｇ μ μ ｉｎｃｒｅａｓｅａｄｒｉａｍｃｉｎａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｔｈｅｅｘｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＤＲ１ｇｅｎｅｓｉｎｉｆｉｃａｎｔｌ．ｉｃａｌｉｎｃｏｕｌｄｓｉｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｐｇｙｇｙ：，ｂｅｔｏｒｅｄｕｃｅＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＢａｉｃａｌｉｎｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄａｓｉｎｉｆｉｃａｎｔｒｅｖｅｒｓａｌｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｌｅｕｋｅｍｉａｃｅｌｌｌｉｎｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｍａｇｙＭＤＲ１ｇｅｎｅｅｘｒｅｓｓｉｏｎｉｎｔｈｅｃｅｌｌｔｏｋｅｅｔｈｅａｄｒｉａｍｃｉｎｏｕｔｏｆｃｅｌｌｓ．ｌｃｏｒｏｔｅｉｎｕｍｉｎ－ｐｐｐｇｙｐｐｐｇｙ

雷帕霉素与环孢素A对人乳腺癌细胞的耐药逆转作用比较

ｅｅ１ＭｅｈｏＴｈｒｇｒｓｓａｃｏｄｏＣＦ一７／ｒｃｌ．ｔｄｓｅｄｕｅｉｔｎｅｆｌｆＭＡＤＲｓｄｔｃｅｗａｅｅｔｄｂｙＭＴＴ．ＨｕｍａｒａｔｃｎｅｅｌＣＦ一７／ＳａＣＦ一７ｎｂｅｓａｃｒｃｉＭｓｎｄＭ／
来有研究表明ｍＯＴＲ信号传导通路还与肿瘤的多药耐药有关 … 。本研究旨在比较雷帕霉素与环孢素Ａ对乳腺癌细胞多药耐药的逆转作用。
材料与方法
１细胞株：乳腺癌敏感细胞株ＭＣ．人Ｆ一７Ｓ细胞系（海／上
一
７ＡＲ的耐药倍数。乳腺癌敏感细胞株ＭＣ７Ｓ和耐药细胞株ＭＣ／ＤＦ一／Ｆ一７ＡＲ各自分为：照组：入不同浓度阿霉素；／Ｄ对加实
验组：入不同浓度的阿霉素＋不同浓度的雷帕霉素或者不同浓度的阿霉素＋不同浓度的环孢素Ａ；白组。ＭＴ法观察细胞加空Ｔ抑制率，算得半数抑制浓度，出耐药逆转倍数。用免疫荧光法测得加入阿霉素的ＭＣ７ＡＲ细胞株在不同浓度的雷帕霉并得Ｆ一／Ｄ素或者环孢素Ａ作用下，细胞内的阿霉素浓度。结果（）Ｆ一／Ｄ１ＭＣ７ＡＲ细胞株的耐药倍数为１．３２对于ＭＣ７Ｓ细胞２１。（）Ｆ一／株，帕霉素和环孢素Ａ的耐药逆转倍数均为１（）于ＭＣ雷。３对Ｆ一７ＡＲ细胞株，０ｍｌＬ环孢素Ａ使阿霉素的Ｉ显著降低／Ｄ１￣ｏ／ｃ（００）逆转倍数为１６并且随着浓度的增加，ｃＰ＜．５，．，Ｉ逐渐降低，转倍数有逐渐增高的趋势；ｉｏＬ雷帕霉素使阿霉素的逆１ｍｌｘ／

雷帕霉素对乳腺癌多药耐药细胞的耐药逆转作用初探

２８第９第４０年月４２１１卷期
・础研究・基
雷霉对腺多耐细耐逆作初术帕素乳癌药药胞的药转用探
沈香娣仇容范兴丽陈健刘丹丹（江医学高等专科学校，江杭州３０５）浙浙１０３
及以上浓度的阿霉素能降低其增殖率。结论雷帕霉素对ＭＣ一／ＤＦ７ＡＲ细胞有耐药逆转作用。【关键词】帕霉素；腺癌；雷乳多药耐药；逆转
【图分类号】７７９中Ｒ３．【献标识码】文Ａ【章编号】６３９０２１）４１－２文１７ — ７１（０１２ — １０
ｉ，ａｏｂｉｅｗｉｈｒｐａｙｉｔｎｄｃｍｎｄｔａｍｃｎ，ｔｅｃｃｅｒｔｏｏｈｏｎｎｔａｉｎｆＡＤＭｗｈｉｏｄｒｄｕｔｗａｒｔｒｔｎｏｑｕｏ５ｃｈｃｕｌｅｃｅｉｓｇｅａｅｈａｒｅａｌｔ００／Ｌ．Ｆｏｈｅｎｇｍｒｔ
【要】目的探讨雷帕霉素对乳腺癌多药耐药细胞系ＭＣ一／Ｒ的耐药逆转作用。方法ＭＴ法测定霉素（０５、０、０、００５０、００、００、０００ｇｍＬ）雷帕霉素联合阿霉素对ＭＣ一１、０１０５０１０、００２００４００１００ｎ／、Ｆ７和ＭＣ一／ＤＦ７ＡＲ细胞
ｐｏｉｒｔｎｒｔｓｆＦ７ＡＤｒｐｍｙｉ１Ｍ）ｉｎｔｆｃｉＡｒｌｅａｉａｆｏｅｏＭＣ－／Ｒ，ａａｃｎ（０ｄｄｏｆｔｔＤＭ（００，０００￣ｍＬ）ｅｕｅ，ｎｏｉｅｉａｅ，４００１００ｎｒｄｃｄｉａｄｃｍｂｎｄｗｔｔｈ

原发性肝癌MDR耐药性逆转的研究进展

诱导基因特异性抑制后针对肝癌特异性靶基因ＲＡ干扰治Ｎ疗研究己经广泛展开。癌基因和抑癌基因：３突变可激活ＭＤ１因的启动５０Ｒ基子，增加ＭＲＤ１的基因表达，而野生型ｐ３能够抑制ＭＤ１５Ｒ基因转录。利用突变型ｐ３基因的反义基因或向细胞内导５入野生型０３基因，ＭＤ５是Ｒ基因治疗的重要方向。有报
的单抗ＬＰ一６抗ＭＲＲ５，Ｐ的单抗ＭＲｍｌＭＲｒＰ、Ｐｌ等均可用
于ＭＤ的逆转。Ｒ
免疫靶导向用免疫毫微粒能包裹和缓释药物，在细胞内药物释放而逆转ＭＤＲ。有研究应用免疫毫微粒包裹阿霉
播性和可遗传性的分子生物学特征６。自从２０１］０１年Ｅ．１ｂｓｉ等首次报道ｓＮｓａｈｒｉＡ在哺乳动物体外培养细胞内成功Ｒ
泵至细胞外，使细胞内化疗药物达不到有效作用浓度而产生
耐药性。实验测定发现，Ｒ肝癌组织及其细胞ＭＤ扩ＭＤＲ１
增明显，ＲＡ和ＰｇｍＮ — Ｐ表达增高。表达量与耐药性呈正相
关，ＭＤ１阳性患者，且Ｒ术后局部化疗差，阴性者药物疗效明显。目前认为肝癌多药耐药最主要原因是Ｐｇ —ｐ的过表达 … 。２多药耐药相关蛋白（ｈｄｕｅｉａｃ—ｓｏｉｅ．Ｍｕｉｒｇｒｓｔｎｅａｓａｄｓｃｔｐｏｅ，Ｐ与肺耐药相关蛋白（ｕｇｒｓｔｃｒｔｉＭＲ）ｎＬｎｅｉａｅ—ｒａｄｓｎｅｔｌｅｐｏｉ，Ｒ）达增强。３谷胱甘肽及谷胱甘肽一．ｒｅＬＰ表ｔｎ．Ｓ转移酶

川芎嗪逆转肺癌细胞株多药耐药性的研究

川芎嗪逆转肺癌细胞株多药耐药性的研究戚晓敏;单根法;张辅贤;钟竑;谢晓宇;李国庆【期刊名称】《上海第二医科大学学报》【年(卷),期】2003(023)B10【摘要】目的探讨中药川芎嗪(TMP)逆转肺腺癌SPCA—1细胞株耐药性的作用。

方法人肺腺癌SPCA—1细胞株，以阿霉素诱导耐药至终浓度为0．4μg／ml，MTT比色法测定TMP对耐药细胞的耐药性逆转作用。

结果 100mg／L和320mg／LTMP对细胞的抑制率均小于5％，两者无显著差异。

100mg／LTMP加丝裂霉素(MMC)组与相应浓度MMC组比较，细胞抑制率有显著性差异(P<0．05)。

加入320mg／LTMP的阿霉素(ADM)、长春地辛(VDS)、MMC组与相应浓度各药物组比较，其细胞抑制率均有显著性差异(P<0．05)，其中1PPC VDS+TMP、1PPC MMC+TMP组与相应药物组比较，差异非常显著(P<0．01)。

顺铂(C—DDP)加TMP组与相应浓度C—DDP组比较，细胞抑制率均无显著性差异(P>0．05)。

结论无明显细胞毒浓度的TMP可显著逆转SPCA—1人肺腺癌细胞株对ADM、VDS、MMC的耐药性，但对CDDP介导的耐药无影响。

【总页数】3页(P31-33)【作者】戚晓敏;单根法;张辅贤;钟竑;谢晓宇;李国庆【作者单位】上海第二医科大学新华医院心胸外科，上海200092【正文语种】中文【中图分类】R734.2【相关文献】1.汉防已甲素、罗通定及川芎嗪对肿瘤细胞株KBV200多药耐药性逆转作用的研究 [J], 徐建业;周琦;汤伟2.托瑞米芬逆转肺癌耐药细胞株SP/N多药耐药性的研究 [J], 左云;黄建安;沈冬;穆传勇3.川芎嗪逆转人乳腺癌细胞耐药株多药耐药性的实验研究 [J], 苗迎秋;郑丛龙4.川芎嗪逆转肺癌细胞株多药耐药性的研究 [J], 戚晓敏;单根法;张辅贤;钟竑;谢晓宇;李国庆5.维拉帕米逆转肺癌细胞株多药耐药性的研究 [J], 单根法;朱恩良因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

汉防己甲素逆转肺癌化疗耐药和凋亡抗性的实验研究

与Ｔｅｔ／ＡＤＲ组比较，１）Ｐ＜０．０１
２．３各组对化疗耐药肺癌细胞凋亡作用的比较见表３。化
疗耐药肺癌细胞凋亡在６ｈ，１２ｈ，１８ｈ，２４ｈ，Ｔｅｔ／ＡＤＲ组与
ＡＤＲ组、对照组比较，差异有非常显著性意义（Ｐ＜０．０１），说明汉防己甲素协同阿霉素增强对化疗耐药肺癌细胞凋亡作用。
表３各组对化疗耐药肺癌细胞凋亡作用的比较（无士：）
本研究表明，汉防己甲素可以逆转ＧＬＣ－８２／ＡＤＲ耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药，下调化疗耐药肺癌细胞ＭＲＰ蛋白表达，协同阿霉素增强对化疗耐药肺癌细胞凋亡作用，因此进一
步深人阐述肺癌细胞抗凋亡的多重机制，寻找和重建肺癌细胞敏感的凋亡通路，逆转抗凋亡状态，对于彻底克服肺癌原发性耐药具有重要的意义。
２．２各组对化疗耐药肺疮细胞ＭＲＰ蛋白表达的比较见表
２。化疗耐药肺癌细胞ＭＲＰ蛋白表达在１２ｈ，２４ｈ，３６ｈ，４８ｈ，ＡＤＲ组与Ｔｅｔ／ＡＤＲ组比较，差异有非常显著性意义（Ｐ＜０．０１），说明汉防己甲素可以下调化疗耐药肺癌细胞ＭＲＰ蛋
白表达。
表２各组对化疗耐药肺瘤细胞ＭＲＰ蛋白表达的比较临ｔ：）（％）
发现‘４），低剂量浓度阿霉素可明显降低肺癌Ｇ，期比例，明显增加Ｓ期比例；随着时间推移，ＭＲＰ蛋白表达率呈递增性升高，而
Ｐ一糖蛋白表达率极弱，ＭＲＰ蛋白表达率与细胞周期中Ｓ期变化呈正相关。因低剂量浓度阿霉素虽然杀死部分肺癌敏感细胞，但剩余的先天抗药肺癌细胞生长繁殖迅速，ＤＮＡ修复合成功能增加，致Ｓ期比例增高，同时阿霉素直接激活ＭＲＰ基因启动子使转录水平的ＭＲＰ基因表达增强。肿瘤在抵抗药物诱导凋亡的同时耐受其他多种促凋亡因素，人们逐渐认识到凋亡途径异常和耐药发生紧密联系，ＭＤＲ肿瘤细胞的实质是抗凋亡。

阿霉素通过激活Notch信号通路促进骨肉瘤细胞干性特性

阿霉素通过激活Notch信号通路促进骨肉瘤细胞干性特性余铃;高天;张政佩;陶春杰;郭卫春;方志伟;樊征夫【摘要】Objective:Cancer stem cells (CSCs) are resistant to chemotherapy. Our study aimed to investigate the stem cell-like proper-ties of doxorubicin-resistant osteosarcoma cell line 143B and its correlation with Notch signaling. Methods:We generated doxorubicin-resistant osteosarcoma cells by treating them with 2μm doxorubicin. Stem cell-like properties such as morphology change, Stro-1/CD117 double positive ratio, stem cell-related gene expression, sphere formation efficiency, and EMT character were assessed on day 5 after doxorubicin withdrawal. Notch receptor and its target genes were examined using qPCR and Western blot analysis. The stem cell-like properties of doxorubicin-resistant osteosarcoma cells were assessed when pretreated with Notch inhibitor or vehicle. The an-ti-tumor effect of Notch inhibitor was tested using a xenograft model. Results:Doxorubicin-resistant osteosarcoma cells were enriched in Stro-1+/CD117+cells, which showed obvious increased expression of stem cell-related genes, and exhibited enhanced spheroid for-mation and evident mesenchymal characteristics unlike doxorubicin-sensitive cells. qPCR and Western blot assays showed that Notch intracellular domain 1 (NICD1) and target genes Hes1 and Hey1 were upregulated in doxorubicin-resistant osteosarcoma stem cells compared with those in vehicle cells. Furthermore, pretreatment with a γ-secretase inhibitor (GSI) to prevent Notch signaling en-hanced chemo-sensitivity andinhibited doxorubicin-enriched osteosarcoma stem cell activity in vitro. Finally, the Notch inhibitor pre-vented tumor growth in mice xenograft models. Conclusion: Doxorubicin induced the enrichment of osteosarcoma stem-like cells through Notch signaling, and inactivation of Notch could be useful for overcoming drug resistance and eliminating osteosarcoma.%目的:骨肉瘤干细胞具有化疗耐药性.本文拟探讨耐阿霉素细胞干细胞样特性的改变,以及Notch通路在其中的调控作用.方法:采用2μM的阿霉素处理骨肉瘤细胞143B 24 h,去药继续培养5 d,检测干细胞样特性的改变,包括形态学的改变、Stro-1+/CD117+双阳性细胞比例、干细胞相关基因表达、悬浮成球的能力、EMT特性.qPCR及Western blot检测Notch通路受体及靶基因表达情况.利用Notch抑制剂DAPT预处理,检测其对耐阿霉素骨肉瘤细胞的干细胞样特性的影响.构建裸鼠移植瘤模型,检测Notch抑制剂对体内成瘤的影响.结果:耐阿霉素骨肉瘤细胞中Stro-1+/CD117+比例增高,干细胞相关基因Oct4、Sox2表达量增加,悬浮成球能力增强,EMT特性上调.qPCR及Western blot结果显示阿霉素耐药的骨肉瘤细胞中Notch受体胞内段NICD1及靶基因Hes1、Hey1等表达量上调.Notch信号抑制剂能够增强骨肉瘤对阿霉素的化疗敏感性,抑制体外阿霉素对骨肉瘤干细胞的富集作用.动物实验表明,Notch抑制剂DAPT能够抑制体内成瘤.结论:阿霉素能够富集骨肉瘤干细胞,Notch信号通路参与其中调控机制,抑制Notch通路能够靶向杀伤骨肉瘤细胞,增加化疗药物敏感性.【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2017(044)011【总页数】5页(P527-531)【关键词】阿霉素;骨肉瘤;Notch信号通路;肿瘤干细胞【作者】余铃;高天;张政佩;陶春杰;郭卫春;方志伟;樊征夫【作者单位】武汉大学人民医院骨1科武汉市430060;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所骨与软组织肿瘤科,恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室;武汉大学人民医院骨1科武汉市430060;武汉大学人民医院骨1科武汉市430060;武汉大学人民医院骨1科武汉市430060;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所骨与软组织肿瘤科,恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所骨与软组织肿瘤科,恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室【正文语种】中文骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤，好发于青少年。

肿瘤多药耐药机制及逆转策略的研究进展

入细胞的隔室，包裹在隔离微囊内而不能发挥作用；（２）药物
致肿瘤药物治疗失败的主要原因：因此，研究ＭＤＲ产生的分
子机制并探寻逆转策略是目前肿瘤研究的一个热点，本文就该领域研究进展作一综述。１源自瘤细胞ＭＤＲ产生的机制
１．１蛋白相关的耐药
［关键词］肿瘤；多药耐药；Ｐｕｍａ；Ｓｍａｃ；内质网应激；综述
［中国图书资料分类法分类号］Ｒ７３
一
［文献标志码］ＡＭＣＦ￣／ＡｄｒＶｐ中被发现，但并非乳腺癌所特有。ＢＣＲＰ、Ｐ－ｇＰ
般肿瘤耐药性是指肿瘤细胞对一种抗癌药耐药，可能
以与Ｐ．ｇＰ相结合导致药物未进入细胞内就被排出，发挥所
得生存，即产生ＭＤＲ。按其功能分为两类，一类是启动和
促进细胞凋亡基因如：Ｐｕｍａ、Ｎｏｘａ、Ｓｍａｃ、Ｆａｓ、Ｔｃｌ－３０等，另一
１９７０年首次发现，是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药，对非同类型的结构和功能机制不同的药物也产生耐药，这是导
和ＭＲＰ转运的抗肿瘤药物底物特异性大部分存在交叉，但阿霉素、拓扑替康等为ＢＣＲＰ特异性底物，而顺铂、长春新碱及紫杉醇等非其转运物。
ＭＤＲ一１基因编码的跨膜糖蛋白，属于转运蛋白ＡＴＰ结合盒（ＡＴＰ — ｂｉｎｄｉｎｇｃａｓｓｅｔｔｅ，ＡＢＣ）家族。Ｐ — ｇｐ介导的耐药机制有３种模式：（１）药物扩散进入细胞后，与Ｐ — ｇｐ结合，ＡＴＰ水解提供能量，将药物从细胞内排出，导致细胞内药物浓度不断下降，其细胞毒作用因而减弱至丧失；（２）许多亲脂性抗癌药物穿过细胞膜所需的时间较长，在脂质双分子层之间便足

卵巢癌多药耐药基因的表达及其逆转

ＭＲＲＡａｉｉｃｎｌｄｃｅｓｄｉｅｅｉＮａＰ＜．５，ｎｅｉｉｉｏｔｏｅ３３，１３ａｄ８５Ｄ１ｍＮｌｓｎｆａｔｅｒａｅｖｒｓＡｔｍ（００）ａｄｔｈｂｔｎｒｉｓｗｄ．％４．％ｎ．％ｌｇｉｙｎｙＲｅｈｎｉａｏｈｓＲＮＡ，ｎｆｅｘｒｍｅｔｌｅｉｅｅｆｒｔｅｓｂｌｔｆｔｅｏａｉｎｃｎｅｈｉｒｇｒｓｓａｃｅｅｓｌｂｉａｄｏｒｅｐｅｉｎａｖｄｎｃｏｈｅｆａｉｉｉｙｏｈｖｒａａｃｒｍｕｄｕｅｉｔｎｅｒｖｒａｙｓＲＮＡ．ＭｅｈｏＴｈｅＤＲ１ａｇｔｄｉｔｄｓｒｅＭｔｒｅｅｓＲＮＡｓｗｅｅｅｉｎｄａｓｎｈｓｚｄｅｒｔｌ．ＡｆｅｒｎｓｅｔｄｎｔｒｄｓｇｅｎｄｙｔｅｉｅｓｐａａｅｙｔｒｔａｆｅｅｉｏＳＫＯＶ３／ＡＲａｄ２４８ｎ７ｈｏｒｕｓ，ｔｅＲＴ－ｈＰＣＲｎｄｆｏｃｔｍｅｒｒｅｅｓｅｔｌｏｄｔｒｉｅｔｅｅｐｅｓｏｆｍＲＮＡｎｇｆＭＤＲ１．ＭｒａｓｙａｗｙｏｔｙｗｅｅｕｓｄｒｐｃｉｙｔｅｅｍｎｈｘｒｓｉｎｏｌｖｅａｄＰ— ＰｏＩＴｓａ
ＮＡ表达水平均有显著下降（００）对ＭＤ１ｍＮＰ＜．５，ＲＲＡ的抑制率分别为４．％、１３３３４．％和５．％，８５其中ｓＮ一ｉＡ３组对靶基因的抑Ｒ制作用较强，而空白对照组、脂质体组和阴性对照ｓＮｉＡ组靶基因表达水平则无明显变化。将ｓＮ／Ｒ — ＲｉＡＭＤ１３转染细胞７Ｒ２小时后可观察到Ｐｇ－ｐ阳性表达率显著降低（００）其抑制率为３．５，Ｐ＜．５，７９％而空白对照组、脂质体组及阴性对照ｓＮｉＡ组ＰｇＲ —Ｐ表达无明显降低（００）ｉＮ－Ｐ＞．５。ｓＡ３干扰ＳＯ３ＡＲＫＶ／Ｒ细胞后，阿霉素和紫杉醇的Ｉｃ分别下降为干扰前的１３５／．６和１３／。结论ＲＡ在体外实验能有效逆转卵巢癌细胞的耐药，Ｎｉ为其在实体瘤耐药逆转的运用提供了实验依据，值得进一步研究。

中药逆转乳腺癌耐药的研究现状探讨

196全"健康助力全面小康2020年12月第6卷第12期*综述*中药逆转乳腺癌耐药的研究现状探讨董静凝，龙凤甘肃中医药大学基础医学院，甘肃兰州730000年，随着人们生活与工作压力的增大,乳腺癌的发病率呈不增的趋势，，对于乳腺癌的治疗也提出了更高的要。

，乳腺癌疗的主要为，一是耐药常；二是药物作用靶调，因此，乳腺癌耐药逆转剂的已为了国内外共同注的焦点问题o传统的化治疗药剂虽然具备一定的治疗，但靶、不良反应，不被临床广泛的应用与推广，药具备安全性高、靶等优，适用于药逆转乳腺癌耐药的治疗当。

：于，对中药逆转乳腺癌耐药的综合性的总结，药单体、中药物以及中药复方逆转乳腺癌耐药的作用，希望为该领域的起到一定的借鉴与参考作用。

药；逆转耐药；乳腺癌；展:中图分类号R285文献标志码A doil0.11966/j.issn.2095-994X.2020.06.12.64Discussion on Current Research Status of Chinese Medicine Reversing Drug Resistance in Breast CancerDONG Jing-ning,LONG FengSchool of Basic Medicine,Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Lanzhou,Gansu Province,730000ChinaAbstract In recent years,with the increase of people's life and work pressure,the incidence of breast cancer has been increasing. Therefore,higher requirements have been put forward for the treatment of breast cancer.Studies have shown that the main factors leading to the failure of breast cancer chemotherapy can be divided into two categories.One is the abnormal expression of drug resistance genes;the other is the down-regulation of drug targets.Therefore,the research of breast cancer drug resistance reversal agents has become a common concern at home and abroad.Although traditional chemotherapeutics have certain therapeutic effects,their targets are single and side effects are relatively large,and cannot be widely used and promoted in clinical practice.Traditional Chinese medicines have the advantages of high safety and multiple targets and are more suitable for Chinese medicine reversal.In the treatment of breast cancer resistance.Based on this,this article comprehensively summarizes the current research status of Chinese medicine in reversing breast cancer resistance,and analyzes the role of Chinese medicine monomers,Chinese medicine extracts,and Chinese medicine compounds in reversing breast cancer resistance,and hopes to contribute to the research in this field.To a certain reference and reference role.Key words Traditional Chinese medicine;Reversal of drug resistance;Breast cancer;Progress research乳腺癌是常见的妇科疾病，属于恶性肿瘤，严重影响到患者生命安全与身心健康。

阿霉素诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展

生垦塞厦匡蕴２１１Ｑ生≥旦筮！鲞筮！塑ｇｈｉ塑丛坠ｌ：丛墼垫！Ｑ：迎：§：№：２度铅中毒，应在１周内复查血铅，如结果得到证实，应有环境监测专家协助寻找铅暴露源并对此进行干预，同时进行驱铅试验。

驱铅试验阳性者，进行驱铅治疗；阴性病例每月随防１次，如果血铅水平持续在该范围，１—３个月后可重复驱铅试验。

Ⅳ级属重度铅中毒，应在４８ｈ内复查血铅，如获证实，应在钙ｈ内收治入院，用依地酸二钠钙（ＣａＮａ２ＥＤＴＡ）进行驱铅治疗，同时进行环境勘察和干预。

Ｖ级属极重度铅中毒，该组儿童应立即复查血铅，得到证实后按急诊处理，同时组织进行环境干预。

驱铅治疗要采用ＣａＮａ２ＥＤＴＡ与二巯基丙醇（ＢＡＬ）联用啪１。

其次，膳食中摄入高钙奶粉和外源性钙补充均可降低血铅水平，并能逆转脑组织和机体中的铅蓄积。

另外，多食用富含铁、锌、硒、钙的食物，少食用铅含量高的制品：如皮蛋、传统方法制作的爆米花；补充维生素Ｅ、维生素ｃ和Ｂ１等均能取得良好的预防治疗效果嶂“。

为进一步明确儿童铅中毒在国内存在的严重性，铅污染治理应列入重要议事日程，同时加强儿童铅中毒的科普宣传工作，进一步做好儿童铅中毒的防治工作僻翔Ｊ。

６小结我国儿童的铅中毒普遍存在，特别是生活在工业区内的儿童、少年，铅中毒会对他们的神经行为和智力发育产生不良的影响。

我们应采取积极的预防措施，培养良好的生活卫生习惯，减少环境铅对机体的侵入，使他们的身心能够得到健康的发育。

参考文献［１］历志玉，赵正言．儿童铅中毒对红细胞ｃＤ３５影响的研究．浙江预防医学，２００２，１４（７）：１６．［２］磨希娥，苏旭．我国儿童铅中毒的研究现状．中国职业医学，２００３，３０（２）：４８．［３］秦根林．我国儿童铅中毒现状及原因分析．中国学校卫生，２０００，２１（３）：２１４－２１５．［４］沈晓明，颜学准。

周建德．等．脐带血铅含量与婴儿神经行为发育的关系．中华预防医学杂志，１９９６，３０（２）：７０．［５］叶广俊，马迎华．不可忽视儿童铅中毒．中华预防医学杂志，１９９７，３１（１）：４－５．［６］ＧａｖａｇｔｕｍＨ．铅无安全水平．国外医学卫生学会分册，２００２，２９・２４７・（３）：封三．［７］刘艳红，学龄儿童血铅水平与行为关系的研究．中国学校卫生，２００ｌ，２２（１）：９．［８］ＨｕｅｌＧ．ＪｏｉｎｔｅｆｆｅｃｔｏｆｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅａｎｄｍａｍｍａｌｌｅａｄｅｘｐｏｓｕｒｅｏｎｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄａｔｔａｉｎｍｅｎｔｏｆｅｈｆｌｄａｔｓｉｘｙｅａｒｓ．Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１９９２，１３：２４９．［９］ＧｏｌｄｍａｎＬＢ．ＬｉｎｋｉｎｇｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｐｏｌｉｃｙｔＯｅｎｓｌｌｌ∞ｃｈｉｌｄｒｅｎ，ｓ明－ｖｉｍｎｍｅｎｔｓｌｈｅａｌｔｈ．ＥｎｖｉｒｏｌｌＨｅａｌｔｌｌＰｅｒｓｐｅｃｔ。

Ras和磷酸化ERK信号通路参与三氧化二砷逆转耐药作用机制的研究

ｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＴｈｅｒｅｖｅｒｓｉｎｇｅｆｅｃｔｓｏｆＡｓ２Ｏ３ｂｅｆｏｒｅａｎｄａｔｅｆｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈａｌｌＥＲＫａｇｏｎｉｓｔｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌｙｌ
可逆转人胃癌耐药细胞株ＳＧＣ７９０１／ＡＤＭ对ＡＤＭ的耐药作用，其机制与下调Ｒａｓ／ｐ－ＥＲＫ信号传导通路中Ｒａｓ、磷酸化ＥＲＫ的表达
有关。
关键词三氧＇Ｌ－￣砷多药耐药Ｒａｓ磷酸化ＥＲＫ
药倍数降至４．７２；ＳＧＣ７９０１／ＡＤＭ中Ｒａｓ表达高于亲本细胞株ＳＧＣ７９０１／Ｓ，而ｐ－ＥＲＫ无明显差异，Ａｓ２Ｏ可下调Ｒａｓ及ｐ — ＥＲＫ的表
达。Ｇ — ＣＳＦ干预后，ＡｓｚＯ下调Ｒａｓ及ｐ — ＥＲＫ表达的能力较干预前显著降低。０．１ｐ，ｍｏ１／Ｌ和０．５ｍｏ１／ＩＪＡｓ２０，组的Ｇ。～Ｇ期细胞比例和凋亡率均显著高于各个对照组；Ｇ — ＣＳＦ干预后同－－３］＇量的ＡｓＯ组Ｇ。～Ｇ．期细胞及凋亡率较干预前均显著降低。结论：Ａｓ０
。ＱｉｎｇｄａｏＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｑｉｎｇｄａｏ２６６０００，Ｃｈｉｎａ

红霉素逆转人胃癌细胞株多药耐药性的研究

红霉素逆转人胃癌细胞株多药耐药性的研究葛成华;王世伟;乔世铭;顾文军;潘芳芳;林言箴【期刊名称】《外科理论与实践》【年(卷),期】2003(8)5【摘要】目的:研究以红霉素逆转人胃癌SGC7901/ADM亚株所呈现的多药耐药性。

方法:应用递增阿霉素剂量的方法,诱导建立人胃癌细胞耐药亚株。

试以红霉素逆转该耐药亚株对阿霉素等抗癌药物的耐药性,以MTT法测定各药之细胞毒作用,用LSAB法检测亲本(SGC7901)与耐药细胞亚株(SGC7901/ADM)之P鄄糖蛋白的表达水平。

结果:体外诱导建立之人胃癌细胞耐药亚株SGC7901/ADM,对阿霉素的相对耐受度较亲本细胞SGC7901提高了9.1倍;前者同时对长春新碱、鬼臼乙叉甙呈交叉耐药性,而对丝裂霉素和顺铂则不显示交叉耐药性。

红霉素浓度为273、545、1090μmol/L时,均可提高阿霉素、长春新碱、鬼臼乙叉甙对SGC7901/ADM耐药细胞亚株的细胞毒作用。

免疫细胞化学研究显示,约86%的耐药亚株表达P鄄糖蛋白,而亲本细胞则均为阴性。

结论:非毒性剂量的红霉素可以逆转人胃癌耐药细胞株的耐药性,为临床上胃癌常规化疗方案中加用红霉素提供了实验依据。

【总页数】3页(P391-393)【关键词】红霉素;胃癌;细胞株;多药耐药性;P-糖蛋白【作者】葛成华;王世伟;乔世铭;顾文军;潘芳芳;林言箴【作者单位】上海市杨浦区中心医院普外科;上海消化外科研究所【正文语种】中文【中图分类】R735.2;R978.15【相关文献】1.甲基莲心碱逆转人胃癌细胞株多药耐药性 [J], 石书红;张辉;庄英帜;曹建国2.E2F-1基因沉默对人胃癌耐药细胞株SGC7901/顺铂多药耐药性的逆转 [J], 廉超;杨杰;王晓通;谢玉波;肖强3.红霉素逆转人胃癌细胞多药耐药性的研究 [J], 葛成华;王世伟;乔世铭;顾文军;潘芳芳;林言箴4.苦参碱逆转人胃癌细胞株SGC7901/VCR耐药性实验研究 [J], 孙亭立;廖传文;曹虹;陈晓亮;饶雪峰5.amiRNA-Snai1逆转人胃癌细胞株SGC7901/DDP对顺铂的耐药性及其机制研究 [J], 许春红;郭慧敏;王军;李建琦;陈敏;邹晓平因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

肿瘤多药耐药的逆转策略

肿瘤多药耐药的逆转策略肿瘤多药耐药的产生是由多因素、多环节介导的，它的机制包括：ABC转运子超家族成员的异常增多；信号传导通路异常；靶酶质和量的改变；药物的活化障碍；耐药基因的异常表达；修复能力增强等。

MDR是肿瘤化疗失败最主要的原因。

本文就肿瘤多药耐药的发生机制及逆转策略的进展作一全面的综述。

标签：肿瘤；多药耐药；机制；逆转策略肿瘤细胞在首次或再次接受化疗时，对某种化疗药物产生耐药，且对其他非同类型、结构不同、作用机制相异的药物也耐药的广谱耐药现象即为肿瘤多药耐药。

本文就肿瘤多药耐药的发生机制及逆转策略的进展作一全面的综述，整体分析着力于从一条多靶点、高特异性、高效应、毒副作用小的逆转途径。

1 P-糖蛋白（P-gp）介导的MDR及其逆转策略1.1产生机制P-gp是利用ATP水解释放能量主动将疏水亲脂性的化疗药物转运至胞膜外的药物输出泵，由mdr-1基因编码的，其引起MDR的机制是：导致胞内药物未能达到最小有效浓度而产生MDR。

它还抑制Caspase激活，产生凋亡耐受型MDR。

相关的耐药蛋白还包括：多发耐药相关蛋白（MRP）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、肺耐药相关蛋白（LRP）。

1.2逆转策略上述ABC转运蛋白家族成员，P-糖蛋白介导的机制最常见，关于P-gp抑制剂的作用机制有：①与抗肿瘤药物竞争作用于P-gp上的结合位点；②竞争性作用于P-gp上ATP结合区，阻断ATP水解；③与P-gp上外排功能的变构区域结合，阻断其外排底物。

最初的第一代P-gp的逆转剂由于无特异性作用靶点、使用剂量大、毒副作用大等，未能得到广泛使用；第二代逆转剂虽克服了第一代逆转剂的缺陷，但当其与部分抗肿瘤药物合用时，干扰了化疗药物的代谢，增加了化疗毒副反应；具有广泛应用前景的第三代逆转剂中Tariquidar最为值得关注，它在低浓度范围内即能逆转MDR，且不影响抗肿瘤药物的代谢，非竞争性、高亲和力与P-pg结合，抑制作用明显超过第一和第二代MDR逆转剂。

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・研究进展・２００６年１２月第３卷第３５期

ＣＨＩＮＡＭＥＤＩＣＡＬＨＥＲＡＬＤ中国医药导报

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床，２００４，３１（２３）：１３４７－１３４９．［１５］周伟华，杨俏玲，吴建文，等．肝癌疼痛的三阶梯药物治疗的临床观

察［Ｊ］．中国肿瘤临床与康复，１９９８，５（１）：７１－７３．（收稿日期：２００６－１０－３０）

抗肿瘤药物产生多药耐药（ＭＤＲ）是导致肿瘤化疗达不到预期效果的主要原因之一。在众多抗癌药中，阿霉素是最具有代表性的药物，如何克服阿霉素的耐药行为是解决抗癌药ＭＤＲ的首要难题。目前有关抗癌药耐药逆转的报道甚多，笔者仅对阿霉素的耐药逆转情况作如下综述。１抗癌药多药耐药机理ＭＤＲ是指肿瘤细胞在反复多次应用某种药物后，不仅对初次应用的药物产生耐药，还会对作用机制不同、功能迥异、结构相差较大的其他抗癌药产生耐药。其耐药机理大致有：谷胱甘肽及其酶类的改变；Ｔｏｐｏａｓｅ－ＩＩ的降低和ＤＮＡ损伤修复能力的增强；ＭＲＰ表达的增加；ｍｄｒ－１基因及其产物Ｐ－ｇｐ（Ｐ糖蛋白）的过度表达［１，２］等均可导致细胞的ＭＤＲ出现。２抗癌药耐药逆转途径抗癌耐药表现为多药耐药，这种多药耐药临床体现为细胞内抗癌药的蓄积量降低，其逆转主要是通过增加细胞内药物蓄积，减少药物外排而实现。３阿霉素耐药逆转的研究ＭＤＲ逆转方式很多，目前已用于临床的有ＭＤＲ逆转剂如环孢霉素及类似物ＳＤＺＰＳＣ８３３、三氟拉嗪、三苯氧胺及抗癌药新剂型等［３］；联合用药；降低ｍｄｒ－１基因及其产物Ｐ－ｇｐ的表达；增强ＭＤＲ细胞对抗肿瘤药物的敏感性等；其中下调ｍｄｒ－１基因及其产物Ｐ－ｇｐ的表达是最为成熟的方式。３．１下调细胞ｍｄｒ－１ｍＲＮＡ和Ｐ－ｇｐ的表达或抑制Ｐ－ｇｐ的功能杨晓葵等［４］在检测卵巢癌细胞株Ａ２７８０及阿霉素耐药株Ａ２７８０／ＡＤＭ多药耐药基因（ｍｄｒ－１）及其编码的Ｐ糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）的表达时，发现ｍｄｒ－１ｍＲＮＡ和Ｐ－ｇｐ表达明显下降的Ａ２７８０／ＡＤＭ细胞对阿霉素（ＡＤＭ）的耐药性是Ａ２７８０细胞的８．４３倍，从而实现了在分子水平上逆转卵巢癌的多药耐药；魏虎来等［５］以多药耐药基因Ｐ－ｇｐ超表达的ｋ５６２／ＡＤＭ细胞为靶细胞，发现ｋ５６２／ＡＤＭ细胞对阿霉素呈高度耐药性，并与柔红霉素和鬼臼乙叉甙交叉耐药，但与ＣｓＡ无交叉耐药。ＣｓＡ和α－ＩＦＮ单独或联合应用均对Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞的耐药性有较强的抑制效应。流式细胞仪和激光共聚焦显微镜分析发现α－ＩＦＮ和ＣｓＡ单独或联合均不能下调细胞ｍｄｒｌ／Ｐ－ｇｐ的表达，反而应激性地刺激耐药细胞Ｐ－ｇｐ的合成

增加，但可抑制Ｐ－ｇｐ的功能，增加Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞内阿霉素

的积聚。因而可确定α－ＩＦＮ和ＣｓＡ联合可协同逆转耐药白血病细胞的耐药性，其作用机制为抑制Ｐ－ｇｐ的功能而非下调ｍｄｒｌ／Ｐ－ｇｐ的表达水平；姬汴生等［６］研究发现ＣＪＸ１能剂量相关性地增加Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞内罗丹明１２３（Ｒｈ１２３）的累计，明显抑制Ｐ－ｇｐ介导的Ｒｈ１２３外排，显著增强阿霉素对Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞的细胞毒作用，增加Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞内阿霉

素水平，从而达到逆转阿霉素对Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞的多药耐药性。３．２阿霉素新剂型的应用

刘晓波等［７］将人肝癌特异性阿霉素白蛋白免疫毫微粒通过抗体介导而特异性内化进入人肝癌ＳＭＭＣ－７７２１细胞

阿霉素耐药逆转研究赵可新，王伟刚，沈国华，单靖珊，胡建平，高小曼（中国石油天然气集团公司中心医院，河北廊坊０６５０００）

［关键词］耐药逆转；阿霉素

７・研究进展・２００６年１２月第３卷第３５期

中国医药导报ＣＨＩＮＡＭＥＤＩＣＡＬＨＥＲＡＬＤ及其ＭＤＲ细胞，该免疫毫微粒能增强ＭＤＲ细胞对阿霉素杀伤的敏感性，有一定程度逆转ＭＤＲ作用；王坚成等［８］采用硫酸铵梯度法将阿霉素和维拉帕米药物同时包载到隐形脂质体内研制了新型阿霉素抗耐药性隐形脂质体（ＤＡＲＳＬｓ），体外细胞毒性实验证实该脂质体能够在体外有效地逆转肿瘤细胞耐药性，并导致耐药肿瘤细胞生长抑制；张奇等［９］将叶酸与青霉素酰化酶（ＰＧＡ）偶联，结果显示叶酸－ＰＧＡ的特异性靶向作用提高了阿霉素对ＨｅＬａ和ＳＫＯＶ３细胞的敏感性。３．３中药对ＭＤＲ逆转作用叶祖光等［１０］发现中药汉防己的有效成分汉防己甲素（ＴＴ）是一种钙离子拮抗剂，对耐药细胞株的ＭＣＦ－７／Ａｄ具有明显的选择性作用，而且基本上可以完全逆转ＭＣＦ－７／Ａｄ或ＫＢＶ２００对阿霉素或长春新碱的抗药性，可能是ＴＴ作用于Ｐ－糖蛋白从而表现出选择性抗癌作用和逆转抗药性作用。另外叶祖光等［１１］从汉防己甲素中获得另一种双苄基异喹啉化合物Ｙｓ－９６基本上能完全逆转ＭＣＦ－７／Ａｄ或ＫＢＶ２００对阿霉素或长春新碱的抗药性；谢长生等［１２］研究结果发现三根制剂可部分恢复Ｋ５６２／ＡＤＲ耐药细胞对阿霉素的敏感性，可增加Ｋ５６２／ＡＤＲ耐药细胞内阿霉素的积聚，并对外排阿霉素有一定影响；张炎等［１３］发现耐药株对姜黄素加阿霉素组的敏感性是阿霉素组的４倍（Ｐ＜０．０５），显示姜黄素能有效地逆转Ｐ－ｇｐ介导的ＭＤＲ；侯华新等［１４］发现阿霉素与板蓝根高级不饱和脂肪酸合用时，其细胞内阿霉素的含量较单独使用时明显增高，其逆转作用可能与降低Ｐ－ｇｐ药物外排功能、增加细胞内药物浓度有关；韦长元等［１５］则发现板蓝根组酸活性单体－５ｂ能降低不同的肝癌耐药细胞对阿霉素的耐药性，细胞大量坏死，其细胞内阿霉素的含量明显增高，但细胞ＭＤＲ中Ｐ－ｇｐ的表达改变不明显，显示板蓝根组酸活性单体－５ｂ能逆转两种不同的肝癌耐药细胞对阿霉素的耐药性，其逆转作用可能与降低Ｐ－ｇｐ药物外排功能、增加细胞内药物浓度有关；郭勇等［１６］用复方藤梨根制剂通过增加ＭＤＲ细胞内的阿霉素积聚及减少外排机制而实现对化疗的增敏作用；王树华等［１７］研究了茶多酚抑制ＭＤＡ的生成与阿霉素胞内蓄积的关系。结果表明，茶多酚对ＭＤＡ生成的抑制率与剂量成正相关。在ＯＨ诱导下，茶多酚达到一定浓度时，可明显增加阿霉素在小鼠肝组织细胞内的蓄积；黎丹戎等［１８］采用黄芩素在非细胞毒剂量时与阿霉素合用后能逆转Ａ２７８０／ＡＤＭ对阿霉素的耐药性，其逆转作用可能与降低Ｐ－ｇｐ药物外排功能、增加细胞内药物浓度有关；胡军等［１９］采用ＭＴＴ法测定β－榄香烯（β－ＥＬＥ）对人乳腺癌ＭＣＦ－７／ＡＤＭ细胞药物敏感性的影响，结果显示β－ＥＬＥ可部分逆转ＭＣＦ－７／ＡＤＭ细胞的耐药性。逆转机制与增加细胞内药物积累及降低ｂｃｌ－２的表达有关。３．４ＭＤＲ逆转剂王秀丽等［２０］以荧光分光光度计测定细胞内药物浓度的改变，明确Ａｓ２Ｏ３对ＭＣＦ－７／ＡＤＭ的逆转作用，进而判断Ａｓ２Ｏ３可部分逆转人乳腺癌ＭＣＦ－７／ＡＤＭ细胞对阿霉素的耐药性，其逆转机制可能与细胞内ＧＳＴ－π的改变有关；谷贵

山等［２１］测定了异搏定与阿霉素共同作用后骨肉瘤细胞的细胞活性，发现１μｇ阿霉素单独作用２４ｈ，骨肉瘤细胞的细胞活性在９０％左右，抑制率为１０％，４８ｈ抑制率为５０％左右，而加入异搏定后，骨肉瘤的细胞活性明显降低，特别是在１μｇ／ｍｌ细胞悬液浓度时抑制率最高，２４ｈ细胞抑制率大概５０％左右，可知异搏定体外可逆转骨肉瘤多药耐药；魏志霞等［２２］发现α－干扰素可提高细胞ＳＭＭＣ－７２２１／ＡＤＭ细胞内化疗药物的浓度，增加阿霉素等化疗药物对ＳＭＭＣ－７２２１／ＡＤＭ的毒性作用，因而可逆转人肝癌多药耐药株ＳＭＭＣ－

７２２１／ＡＤ；周京红等［２３］

应用ＭＴＴ法测定不同浓度氟哌啶醇处

理的瘤细胞对０～２０μｍｏｌ／Ｌ阿霉素的敏感性的影响，显示氟哌啶醇具有较强的逆转Ｋ５６２／ＡＤＭ细胞ＭＤＲ的作用，其逆转机制为多种途径，包括相关基因ｍＲＮＡ的表达下调，增加细胞内药物蓄积，增强阿霉素对Ｋ５６２／ＡＤＭ在Ｇ２／Ｍ期的阻

滞作用。３．５阿霉素纳米技术的应用

张炎等［２４］研究结果显示阿霉素耐药株对阿霉素纳米较对阿霉素敏感４．５倍（Ｐ＜０．０５），细胞内阿霉素浓度显著增高为其机制，因而可认为阿霉素纳米可有效逆转Ｐ－ｇｐ介导的ＭＤＲ；王良才等［２５］

也发现阿霉素纳米粒和阿霉素对Ｋ５６２细

胞细胞毒作用相似，Ｋ５６２／ＡＤＲ对阿霉素纳米粒较阿霉素敏

感２．６３倍，细胞内阿霉素浓度显著增加可能是关键因素，阿霉素纳米粒通过增加耐药细胞内阿霉素浓度有效地逆转了多药耐药。３．６特殊处理方法的应用