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肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展

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肿瘤的多药耐药机制及逆转剂的研究进展

肿瘤的多药耐药机制及逆转剂的研究进展


ａ ｄ Ｓ ｏ ｔ ．ｎ ａ ｄｔｏ ． ｎ Ｏ ｆ ｒｈ Ｉ ｄ ｉ ｎ ＤＮＡ ｔ ｙａｉ ｎｉ ｌｏａｆｃｏ ｖ ｌｅ ｅＭ ＤＲ ｆｃ ｎ ｅ ｅｌ． ｎ ｔｉ ｅ ｉｗ，ｈ ｕ ｅ ｔ ｉ ｍｅｈ ｌｔｏ Ｓａｓ ａ ｔｒｉ ｏｖ ｄ ｉ ｔ ｎ ｎ ｈ ｏ ａ ｃ ｒｃ ｌ Ｉ ｈ ｓｒｖ ｅ ｔ ｅｃ ｒ ｎ ｓ ｒ ｓ ａｃ ｒ ｇ ｅ ｓｏ ｅｍｅ ｈ ｎｓ ｏ ａ ｃ ｒｃ ｌＭ ＤＲ ｎ ｏ ｅｐ ｎ ｉｇＭ ＤＲ ｅ ｅ ｓ ｌ ｇ ｎｓｗｅｅｄ ｓ ｒ ｅ ． ｅ ｅ ｒｈｐ ｏ ｒ ｓ ｎ ｔ ｃ ａ ｉｍ ｆｃ ｎ ｅ ｅｌ ｈ ａ ｄｃ ｒ ｓ ｏ ｄｎ ｒｖ ｒａ ｅ ｔ ａ ｒ ｅ ｃ ｂ ｄ ｉ
ｔ ａ ｈ ｕｔ ｒ ｇｒ ｓｓａ ｃ ｅ ｅｍｄ ｌａ ｄｍｕ ｔ ｒ ｇｒ ｓｓａ ｃ —ｓ ｏ ｉｔｄｐ ｏ ｅｎｇ ｎ ｐ ｓ ｏ ｄｉ ｃｅ ｓｄ ｅ ｐ ｅ ｓｏ ｈ ｔ ｅｍ ｌｄ ｕ ｅ ｉｔｎ ｅｇ ｎ ｒ ｎ ｌｉ ｕ ｅ ｉｔｎ ｅａ ｓ ｃａｅ ｒ ｔｉ ｅ ｅｍｒ ｈ ｗｅ ｎ ｒａ ｅ ｘ ｒ ｓｉ ｎ ｔ ｉ ｄ
Ｇｒ ｕ ｒ ｏ ａｉｎ， ｅ ｇ ｕ ６ ０ ， ｉａ ｏ ｐＣｏｐ ｒｔｏ Ｃｈ ｎ ｄ ５１ Ｃｈ ｎ ） １ ０
Ａｂ ｔａｔ Ｍ ｕｔ ｌ ｒ ｇｒｓ ｔ ｃ ＭＤＲ） ｆ ａ ｃ ｒ ｅｌ ｉ ｏ ｅｏ ｅｍａｎｆｃｏｓ ｅｕｔ ｇｉ ｅ ｔ ｎ ｉ ｕｔ ｓ ｓｒ ｃ： ｌｐｅｄｕ ｉａ ｅ（ ｉ ｅ ｓｎ ｏ ｎ ｅ ｌ ｎ ｆｈ ｉ ａｔｒ ｒｓｌｎ ｔ ａ ｃ ｃ ｓＳ ｔ ｉ ｎ ｒ ｍｅ ｔ 币ｃ ｌｅ ｄ ｉ
Ｋｅ ｒ ｓ ｔ ｍｏ ： ＤＲ； ＤＲ ｖ ｒ ａ ｇ ｎ ｓ ｙ ｗｏ ｄ ： ｕ ｒＭ Ｍ ｒ ｅｓｌ ｅ ｔ ｅ ａ
肿瘤多药耐药机制及其逆转方案的研究进展

肿瘤多药耐药机制及其逆转方案的研究进展

１ １ Ｐ 糖 蛋 白 与 ＭＤＲ ． ．
１７ ９ ０年 Ｂｌｅ 等 就 在对 中 国仓 鼠肺 细胞 Ｐ ８ ｉ ｒ ｄ ３３
肿瘤 细胞 的研 究 中首 次发 现 了 ＭＤ Ｒ现 象 ¨ 。肿 瘤
Ｐｇ ．Ｐ为一种 能量依 赖 性 的外 排 蛋 白 ， 由多 药 是 耐 药基 因 ＭＤ １表 达 的 一 种 单 链 跨 膜 糖 蛋 白 ， Ｒ 由 １２ ０个 氨基 酸 构 成 ， 对 分 子量 为 １０ ｋ 属 于 ８ 相 ７ Ｄ，
ｇ 具 有 抑 制 肿 瘤 细 胞 凋 亡 的 功 能 ， 研 究 表 ｐ还 有 明 ， —Ｐ能 够 抑 制 ｃｓａｅ３和 ｃｓａｅ Ｐｇ ａｐ ｓ－ ａｐ ｓ一 ８的裂 解 激 活 ， 而 抑 制 了 ｃｓａｅ依 赖 的 细 胞 凋 亡 。Ｐ ｇ 从 ａｐｓ ．Ｐ 不 仅在肿 瘤组织 中高表 达 ， 正 常组 织 中也 有 区域 在
肿 瘤 多药 耐 药 （ ｕｔｄｕ ｅｉａ ｃ ， Ｒ） ｍ ｌ—ｒｇｒｓ ｔｎｅ ＭＤ 的 ｉ ｓ 客 观存在是肿 瘤化 疗失 败 的主要 原 因 ， 发 生 的影 其 响因素较多 。 目前 ， 究 肿瘤 ＭＤ 机制 ， 找低 毒 研 Ｒ 寻 高效 的肿瘤耐 药逆转剂 已是肿 瘤化疗 药物领域研 究 的热 点 。现对 肿瘤 ＭＤ Ｒ机 制及 其 耐 药逆 转 方案 的 研究进展 作一综述 。
・
１４ ・ ７
： ０ ０年 ６月第 ２卷 第 ３期 ２１
Ｃ ｉ ＪＳｒ ｎｏＪｎ２ １ ｈｎ ｕｇＯ综
述
肿瘤 多药 耐 药机 制及 其 逆转 方 案 的研究 进展
刘 嘉
作者单位 ：１０９ 江苏 ２ ０２
作者简介 ： 刘
南京 ， 江苏建康职业学院 编译部
嘉 ， ， 苏南 京 人 ， 学硕 士 ， 瘤学 编 辑 。 — ｉ ｌ ｊ４ ２ １３ ｃｎ 男 江 医 肿 Ｅｍａ ： ｕ ａ０ ＠ ６ ．ｏ ｌｉｉ
PgP介导的多药耐药的逆转的研究进展

PgP介导的多药耐药的逆转的研究进展


增加 ， 测 抑 制 Ｐ Ｋ 的 活 性 可 以对 抗 ＭＤ 的 发 生。 推 Ｃ Ｒ Ｃ Ｐ １５ 是高度选择性 的 ＰＫ Ｇ ４２ １ Ｃ抑制剂 ， 具有抗肿瘤作用及 有效的耐药逆 转作用 ， 它可使 ３种 Ｍ Ｒ细胞系对 阿霉 素和 Ｄ 长春新碱 的敏感性 增加 。Ｐｐ是 一个 Ａ ｌ依 赖 的“ ｇ Ｗ 药泵 ” ， Ｃ Ｐ １５ 可能是直接与 Ｐｐ竞争 Ａ Ｐ或通过竞争 Ｐ ｐ上的 Ｇ ４２ １ ｇ Ｔ ｇ 药物结合位点 ， 而阻断 了 Ｐ ｐ的泵 出功能 ， 到逆转 耐药 从 ｇ 达 的作用 ． 目前 ， Ｃ Ｐ １５ 逆转机制 尚不清楚 ， 对 Ｇ ４２ １ 需进一 步研 究。Ｋ ５２ Ｔ一 ７ ０是另 一具有逆转 ＭＤ Ｒ的蛋白激酶抑制剂 ， 在 非毒性的浓度下可有效增加耐药细胞 Ｋ Ｂ—Ｖ 、 Ｕ一１对化 １Ｈ 疗 药物的敏感性 ， 其抗耐药机制 尚不清楚 。 １５ 表 面活性剂 ： ． 表面活性剂如 吐温 ８ ，ｒｍ ｐ ｏ Ｌ以及 ０ ｇｅ ｏｈ ｒ Ｅ ｓｌ ｏ Ｈ １ 等 被 证 明 可 以 逆 转 ＭＤ Ｃ Ｌ ３７ 是 一 种 ｏ ｔｌ Ｓ ５ ｕ Ｒ， Ｒ １３ ｅｈｘｌｔ ｌ ｅｃｄ 剂 ， 比 ｓｌ ｏ 和 ｇ ｍｏｈｒ 现 出 更 ｔｏｙ ｅ ｏ ｉ ｉ 制 ａｄ ｅａ 它 ｏ ｔｌ ｒ ｐ ｏ 表 ｕ ｅ 高的耐药逆转活性。 １６ 多芳基取代咪唑类化 合物 ： ． 阮继武等人 用设计 并合成 了几个 新的多芳 基取代咪唑类 化合物 （ — Ｖ） 并 选择 了两 Ｉ ， 种 肿瘤 耐药细胞株 Ｋ Ｖ和 Ｍ Ｆ一 ／ｄ ， 用 Ｍ Ｔ法测定 Ｂ Ｃ ７ ａｒ采 Ｔ 了其对 由 Ｐ— Ｐ介导的 ＭＤ ｇ Ｒ的逆转效果． 结果表 明 ， 化合物 Ｉ 和 Ｉ 具 有 很好 的体外 逆 转 Ｍ Ｄ 活性 （ 申请 专 利保 Ｉ Ｉ Ｉ Ｒ 已
肿瘤多药耐药基因p-糖蛋白及其耐药逆转的研究进展

肿瘤多药耐药基因p-糖蛋白及其耐药逆转的研究进展

［１３
Ｆｏｊｏ Ａ Ｔ，Ｕｅｄｅ Ｋ，Ｓｌａｍｏｎ Ｄ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ
ｍｕｈｉｄｒｕｇ－－ｒｅｓｉｓ—－ｔａｎｃｅ
ｇｅｎｅ
ａ
检测ＭＤＲ基因的方法有两种：ｍＲＮＡ的检测 和蛋白的表达情况的检测。ｍＲＮＡ包括原位杂交、 Ｎｏｒｔｈｅｒｎ印迹分析、ＲＴ—ＰＣＲ、ＲＮＡ保护测定法等， 蛋白的测定包括Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹分析和免疫组织化 学检测。所有这些方法其特异性、敏感性、实验重复 性各不相同。现在常用检测ｍＲＮＡ的方法是ＲＴ— ＰＣＲ，蛋白检测的方法是免疫组织化学。免疫组织化 学的检测是蛋白水平的检测，即检测ＭＤＲ的蛋白 产物（Ｐ—ｇＰ）。平时运用的是免疫组织化学技术，因 此着重从免疫组织化学的角度阐述Ｐ—ｇＰ在正常组 织和肿瘤组织中表达的意义。 ２．１正常组织中Ｐ—ｇｐ的表达 通过免疫组织化学染色对人体的各种组织的 Ｐ—ｇＰ检测后发现，Ｐ—ｇＰ阳性表达于胰导管上皮，肝 细胞的胆管面、小肠和大肠的腔膜面、肾脏的近曲小 管、汗腺、肾上腺细胞等。研究后发现，这些正常组织 阳性表达的主要作用是与拮抗外源性毒素、代谢产 物的排泄以及增强细胞吞噬有关。因此ＭＤＲ基因 及其产物是人体的一种天然的防御系统，同时研究 后还发现，正常组织发生肿瘤后其Ｐ—ｇＰ的表达也很 强烈，阳性率较高，这就是天然耐药，给肿瘤的化疗 造成很大的难题，不敏感，甚至无效，导致治疗失败。 ２．２在肿瘤组织中Ｐ—ｇＰ的表达 基于研究Ｐ—ｇＰ在正常组织中的表达后，人们发 现在恶性肿瘤的表达可以分为化疗前高表达、化疗 前低表达、化疗后高表达三种类型。 化疗前高表达的恶性肿瘤有：肝癌、肾癌、胰腺 癌、神经内分泌癌、结肠癌、嗜铬细胞瘤、骨髓瘤等， 研究发现，这些高表达的肿瘤所起源的正常组织Ｐ— ｇｐ也高表达，如肾细胞癌。肾细胞癌的源组织就是 肾近曲小管，而近曲小管本身正常时就是Ｐ—ｇＰ高表 达，形成的肿瘤一肾细胞癌通常Ｐ—ｇＰ高表达。因此， 这些肿瘤对化疗不敏感。 化疗前低表达的肿瘤有：胃癌、头颈部癌、非小 细胞肺癌、乳腺癌、恶黑，卵巢癌、前列腺癌、胸腺瘤、 膀胱癌等，这些肿瘤化疗敏感，效果显著。 ３针对多药耐药的研究方向 以Ｐ—ｇＰ及其他耐药相关蛋白为作用靶点，筛 选、合成耐药相关蛋白逆转剂，找寻对耐药肿瘤细胞
处理肿瘤多药耐药逆转的研究

处理肿瘤多药耐药逆转的研究

一
（ ｌ ｄｕ ｅｉ ａ ｃ ， Ｄ ，是 临 床 化 疗 失 败 的直 接 或 问接 Ｍｕｔ ｒ ｇ Ｒ ｓ ｔｎ ｅ Ｍ Ｒ） ｉ ｓ
１ＭＤＲ 发现 过 程 的 ４环孢 素的作用机制 肿 瘤 耐 药 大 多 是 多 药耐 药 ， 指 细 胞 接 受 一 种 药 物 后 能 对 多 是 环 孢 素 是 含 ｌ个 氨 基 酸 的疏 水 环 状 多肽 。 究 表 明环 孢 素具 】 研 种 结 构 和功 能 不 相关 的药 物 显 示 交 叉 耐 药 性 。 ９ ８ Ｋ ｓｅ １ ６ 年 ｅｓ 等首 有 很 强 的 Ｒ Ａ活 性 。 环 孢 素 抗 ＭＤＲ活性 的 兴 趣 是 由 环 孢 素 的 Ｍ 对 先 在 啮 芮 类 动 物 的 细 胞 内 发 现 多 药 耐 药 （ ＤＲ） 象 ； ｌ ７ Ｍ 现 ６年 调 钙 蛋 白（ Ａ ） 合 性 质 引 起 的 。 环 孢 素 竞 争 性 地 抑 制 抗 肿 瘤 ９ ＣＭ 结 虽 药物与Ｐ ｇ － ｐ的结 合 ， 是 Ｐ ｇ 忙 于 将 环 孢 素 排 出细 胞 ， 无 暇 但 －ｐ 而 Ｊ ｌ ｎ 在 耐 药 的 中华 仓 鼠 卵 细 胞 中发 现 一 种分 子 量 约 】２ ｕ ｕｉ 等 ａ ７ ｋ 的 将 抗 肿 瘤 药 物 排 出细 胞 。 此 抗 肿 瘤 药 物 可 以在 细 胞 内积 累 ， 因 发 糖 蛋白， 而其他敏感细胞 中却不存在 。 后经一 系列学者 的研究得 挥 作 用 。因 为 Ｐ ｇ 不 仅 与 抗 肿 瘤 药 物 的 外 排 有 关 ，还 与 细 胞 产 － ｐ 到 目前 的最 新 的 结 果 ＭＤＲ的机 制 包括 谷 胱 甘 肽 及 其 相 关酶 的 改
论 著
中 健 文 ０年月 ８第期Ｗｌ ｅｔＤｃ ｄａ ｅｄａ 外 康 擒２９２第卷 ４ ｏ ａ ｇｔｅ ｌ ｒ ｉ ０ ｒＨ ｌ ｉｓＭｉ ｉｃ ｄ ｈ ｃＰｏ ｌ
五味子乙素逆转肿瘤细胞多药耐药性的研究进展

五味子乙素逆转肿瘤细胞多药耐药性的研究进展

第34卷第1期吉林医药学院学报V01．34N o．1 2013年02月J our nal of J i li n M edi cal C ol l ege Feb．2013—43一==：=======；==============================；====：==============一文章编号：1673-2995(2013)01：0043-04五昧子乙素逆转肿瘤细胞多药耐药性的研究进展T he pr ogr e s s i n Schi sandr i n B r e ver si ng m ul t i pl e dr ug r es i s t ance综述徐希妮1，支畸玉清1，陶玉龙1，侯晓节1，吴海星1综述，金宏2，齐玲2’审校(吉林医药学院：1．2009级临床药学本科班，2．病理教研室，吉林吉林132013)摘要：肿瘤细胞的多药耐药性(M D R)是当今抗肿瘤药物化疗失败的主要原因。

根据美国癌症协会调查，90％以上的肿瘤患者死于不同程度的细胞耐药，因此如何逆转肿瘤细胞的M D R成为应用化疗药物治疗肿瘤的主要难题。

但是，M D R产生的机制很复杂，现阶段针对不同的机制也有很多的M D R逆转剂出现，本文主要对五味子乙素逆转肿瘤细胞的M D R机制进行简要综述。

关键词：多药耐药性；五味子乙素；肿瘤细胞中图分类号：R282．7文献标识码：A肿瘤细胞的多药耐药性(m ul t i pl e dr ug r esi s t anc e，M D R)系指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他许多结构不同、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉抗药性，它是一种独特的广谱耐药现象…。

M D R产生的机制目前认为主要有以下几种：P一糖蛋白(perm eabi l i t y gl ycoprot ei n，P—gP)的过度表达、多药耐药相关蛋白(m ul t i drug—r es i s t ance r el at ed pr ot ei n，M R P)的表达增加及细胞凋亡(Pr ogr am m ed cel l deat h，PC D)相关基因对M D R基因表达的调节旧J。

抗肿瘤药物多药耐药机制的研究进展

抗肿瘤药物多药耐药机制的研究进展


牡丹江医学院学报 J ournal of MuDanJiang Medical U niversity
Jun. 2021 Vol. 42 No. 3 2021
-pn型受体结合，并被TBR- I识别，形成TBR-n -TGF-p-TBR- I三聚体复合物，复合物中的TBRI被TBR- n磷酸化,促使TBR- I 和 TBR- n的激 活，使调节型Smad2/3磷酸化，磷酸化后的Smad2/3 与 Smad4 结合形成 Smads 复合体并转至胞核， 与多 种转录因子共同调节靶基因转录，从而影响肿瘤细 胞的成长和发展［15］。近年来,TGF-B信号在肿瘤 耐药中的作用受到重视。用阿霉素(50 mmol/L)来 处理HCT-116细胞,发现TGF-p信号上调以及PGP蛋白含量显著增加，相比之下，用siRNA干扰 Smad4,抑制TGF-p信号，发现HCT-116细胞对阿 霉素的敏感性明显增加［16］。在肝癌细胞中,TGF-p 可以调节细胞对紫杉醇耐药［17］。综上所述,可以推 测TGF-p信号可能会成为治疗的新靶点。 3.2 PI3K/AKT信号通路当细胞受各种因子刺激 后使PI3K激活，活化的PI3K在细胞膜上生成 PIP3,PIP3与AKT结合,从而使AKT磷酸化激活， 激活后的AKT转运至胞质或胞核内，进而发生一系 列的底物磷酸化，促进细胞的增殖及抗凋亡等。 mTOR是AKT的下游分子,有研究发现将mTOR抑 制剂RAD00/R与吉非替尼联合治疗吉非替尼耐药 的胃肠道间质瘤，发现能提高耐药患者的治疗效 果［18］。此外,泛素羧基末端水解酶1(UCH-L1)是 泛素羧基末端水酶家族的成员，能够参与泛素单体 循环，还能够调节靶蛋白的讲解和活性，研究表明 UCH-L1可能通过MAPKS信号和PI3K/AKt信号 通路调节P-gP的表达以及其泛素化降解,从而调 控细胞的耐药性［19］。 3.3 JAK/STAT信号通路JAK/STAT信号通路是 近年来研究的热点，它参与细胞的增殖、分化、凋亡 以及免疫调节等过程。 当细胞因子与受体结合后导 致受体发生二聚化，二聚化的受体激活JAKS，活化 的JAKS可以催化STAT上的酪氨酸残基磷酸化，同 时STATS的SH2功能区与受体中磷酸化的酪氨酸 残基作用使STATS活化,STATS进入核内，调节基 因的表达［20］。用siRNA干扰前列腺癌耐阿霉素细 胞株Du145/Adr中STAT-1的表达，发现可以提高 Du145/Adr对多烯紫杉醇的敏感性,这一过程可能 是通过JAK/STAT调节clusterin的表达，从而影响 肿瘤细胞对药物化疗敏感性［21］。Jagadeeshan［22］用 SNME来抑制卵巢癌细胞系NCI/ADR-RES中 JAK1和STAT3的表达，发现STAT3的失活可以抑 制MDR-1的表达从而影响药物在细胞的累积。综 上可以推测JAK/STAT信号通路会调控肿瘤细胞化 学耐药性。
中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展

中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展

中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展标签：肿瘤；多药耐药；逆转机制；中医药；综述据美国癌症协会统计，90%以上的肿瘤患者死于不同程度的耐药[1]。

肿瘤细胞耐药可分为原药耐药（PDR）和多药耐药（MDR）两大类。

其中，PDR指仅对诱导药物产生耐药性而对其他药物不产生交叉耐药性；而MDR是指肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药的同时，对其他结构不同、作用机制不同的药物也产生耐药现象，是肿瘤化疗最大的障碍之一。

研究MDR的产生机制、寻找有效低毒的逆转剂及其逆转措施一直是国内外学者感兴趣的研究课题。

笔者现将近年来中医药有关MDR的研究综述如下。

1 肿瘤多药耐药的产生机制1.1 转运蛋白介导药物外排药物在细胞内的减少是通过药物的细胞内流减少或外排增多所产生，细胞外排可以通过细胞膜上转运蛋白功能而发挥作用，如P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药性相关蛋白（MRP）及肺抗药性相关蛋白（LRP）等，其中P-gp外排泵的研究最为深入和广泛。

P-gp高表达导致细胞内的药物浓度维持在较低水平被认为是产生MDR最主要的原因。

研究表明，MDR-l基因与P-gp的表达水平越高，MDR 细胞内药物浓度越低，则耐药性越强[2]。

该研究结果被称作经典肿瘤MDR机制。

1.2 细胞内多药耐药相关酶表达异常在MDR细胞的胞质、胞核中存在一些与MDR产生有关的酶，主要是蛋白激酶C（PKC）、拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）以及谷胱甘肽S转移酶（GST）等的改变。

韩氏等[3]研究发现，PKC-2α在胃癌细胞SGC7901呈阳性表达，在其长春新碱（VCR）耐药株SGC7901/VCR呈强阳性，其表达强度随耐药剂量的增加而呈增加趋势。

在MDR细胞中因TopoⅡ数量及其活性下降所导致的耐药机制被称为非典型MDR，其特点是药物在细胞内积聚与保留没有变化，无P-gp的过度表达，膜活性药物不能逆转其耐药性。

研究发现，TopoⅡ在胃癌组织中的表达显著高于其相邻正常组织（P＜0.05），表明TopoⅡ是胃癌产生内在性耐药的影响因素之一[4]。

肿瘤多药耐药机制及逆转策略的研究进展

肿瘤多药耐药机制及逆转策略的研究进展

入细胞的隔室 ， 包裹在隔离微囊 内而不能发挥作用 ； （ ２ ） 药 物
致肿瘤药物治疗失败 的主要原因 ： 因此 ， 研究 Ｍ Ｄ Ｒ产 生的分
子机制并探寻逆转 策略是 目前肿瘤研究 的一个热 点 ， 本 文就 该领域研究进展作一综 述。 １ 源自瘤 细胞 ＭＤ Ｒ产生 的机 制
１ ． １ 蛋 白相 关 的 耐 药
［ 关键词 ］肿瘤 ； 多药耐药 ； Ｐ ｕ ｍ ａ ； Ｓ ｍａ ｃ ； 内质 网应激 ； 综述
［ 中国图书资料分类法分类号 ］Ｒ ７ ３
一
［ 文献标 志码 ］Ａ ＭＣ Ｆ ￣ ／ Ａ ｄ ｒ Ｖ ｐ中被发现 ， 但并 非乳 腺癌 所特有 。Ｂ Ｃ Ｒ Ｐ 、 Ｐ － ｇ Ｐ
般 肿瘤 耐药性是指肿瘤细胞对 一种抗癌 药耐药 ， 可能
以与 Ｐ ． ｇ Ｐ相结合导 致 药物未 进 入细 胞 内就被 排 出 ， 发挥 所
得生存 ， 即产 生 ＭＤ Ｒ 。按其 功能分为两 类 ， 一类是启 动和
促进细胞凋亡 基因如 ： Ｐ ｕ ｍａ 、 Ｎ ｏ ｘ ａ 、 Ｓ ｍａ ｃ 、 Ｆ ａ ｓ 、 Ｔ ｃ ｌ － ３ ０等 ， 另一
１ ９ ７ ０年首次发现 ， 是指肿瘤 细胞对 一种抗 肿瘤 药物 耐药 ， 对 非同类型 的结构 和功能机制不同的药物 也产生耐 药 ， 这是导
和 ＭＲ Ｐ转运 的抗 肿瘤 药物底 物特 异性 大部 分存在 交叉 ， 但 阿霉素 、 拓扑替康等为 Ｂ Ｃ Ｒ Ｐ特 异性底 物 ， 而顺 铂 、 长春新 碱 及紫杉醇等非其转运物 。
ＭＤ Ｒ 一 １ 基 因编码 的跨 膜糖 蛋 白， 属 于 转运 蛋 白 Ａ Ｔ Ｐ结合 盒 （ Ａ Ｔ Ｐ — ｂ ｉ ｎ ｄ ｉ ｎ ｇ ｃ ａ ｓ ｓ ｅ ｔ ｔ ｅ ， Ａ Ｂ Ｃ） 家族 。Ｐ — ｇ ｐ介 导 的耐 药机 制 有 ３种模 式 ： （ １ ） 药 物扩散进入 细胞后 ， 与Ｐ — ｇ ｐ 结合， Ａ Ｔ Ｐ水 解提供能量 ， 将药物从 细胞 内排 出 ， 导致 细胞 内药物 浓度 不 断下降 ， 其 细胞 毒作用因而减弱至丧失 ； （ ２ ） 许多亲脂性抗 癌 药物穿过细胞膜所需 的时间较长 ， 在脂 质双分子 层之 间便 足
肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展

肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展

综述肿瘤的多药耐药及其逆转剂研究进展安徽省肿瘤医院桂留中化疗仍是恶性肿瘤的重要治疗手段之一，然而肿瘤细胞的耐药常使化疗最终失败。

根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药（Primary drug resistance,PDR）和多药耐药（Multidrug resistance ,MDR）。

PDR只对诱导药物产生耐药而对其他药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药类；MDR 则是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生抗药性的同时，对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药性。

MDR的表现十分复杂，既可有原发性（天然性）耐药，也可有诱导性（获得性）耐药；还有典型性和非典型性耐药之分。

由于MDR给化疗带来了困难，近年人们对其产生的机制以及试图寻找逆转剂做了大量的工作。

本文简介MDR产生的机制并着重介绍近年逆转剂的研究进展。

1.MDR产生的机制1.1膜糖蛋白介导的机制1.1.1 P-gp与MDR 1976年Ling等首先在抗秋水仙碱的中国仓鼠卵巢细胞株上发现了一种能调节细胞膜通透性的糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）,因其相对分子量为170kd，又称P-170。

[1]。

P-gp主要分布在有分泌功能的上皮细胞的细胞膜中，在人类正常组织中有不同程度的表达，其中肾上腺、肺脏、胃肠、胰腺等组织中表达较高，而在骨髓中表达较低。

P-gp属于ATP结合盒家族的转运因子，其生理功能为在ATP供能下将细胞内的毒性产物泵出细胞，对组织细胞起保护作用。

P-gp由mdr1基因编码产生。

人类mdr1基因位于7号染色体长臂2区一带一亚带（7q21.1）。

1986年，Gros将编码P-gp的mdr1cDNA直接转染敏感细胞后，转染细胞表现出完全的MDR表型，从而提供了P-gp能够导致多药耐药的有力证据。

现已证明，许多肿瘤原发性或获得性耐药均与P-gp过量表达有关。

P-gp随mdr1基因扩增而增加。

P-gp有多个药物结合位点，因而具有多种药物泵出功能，不过其底物多为天然性抗癌药如长春碱类、蒽环类、紫杉醇类和鬼臼毒素类等。

肿瘤多药耐药逆转剂研究进展

肿瘤多药耐药逆转剂研究进展

肿瘤多药耐药逆转剂研究进展王庆涛德州学院医药与护理学院,山东德州 253023关键词：肿瘤多药耐药性逆转剂摘要: 肿瘤多药耐药性(Multidrug Resistance，MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生抗药性的同时，对于结构和作用机制不同的多种化疗药物表现出的交叉抵抗现象，是肿瘤难治疗、易复发的主要原因之一，故多药耐药机制便成为当前肿瘤化疗的研究热点。

前言：肿瘤耐药是当今肿瘤治疗的一大难题,据美国癌症协会估计，90%以上肿瘤患者死于不同程度的耐药。

因此，寻找MDR有效逆转剂或有效逆转一直是肿瘤研究的热点领域，而且近年涌现的新技术亦推动了逆转方法的改进。

本文就目前逆转MDR的相关策略作一综述。

1多药耐药的产生机制形成MDR的机制很复杂，肿瘤的发生是由于某些原癌基因的激活、抑癌基因的失活或凋亡相关基因的改变导致细胞增殖和死亡异常的结果，其发生是多步骤、多阶段、多基因参与的过程，在不同阶段相继或同时有不同基因的改变[1]。

自从1976年Juliano与Ling发现 MDR现象以来，国内外对MDR进行了广泛、深入实验与临床研究，目前认为可能有以下几种原因：①细胞膜P-糖蛋白(permeability glycoprotein，Pgp)的过度表达,又称经典MDR;②谷酰甘酞S-转移酶(glutathione- S- transferase，GST)的活性增强;③ DNA拓扑异构酶(topoiso-merase，Tope)的含量减少或性质改变;④ DNA损伤修复能力的异常;⑤蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)活性的增强;⑥多药耐药相关蛋白(multidrug-resistance related-protein，MRP)的表达增加;⑦细胞凋亡(Programmed cell-death，PCD)相关基因对MDR基因表达的调节等[2]。

由于MDR形成是一个诸多因子参与的复杂生物过程,可以是某一耐药基因表达,也可以是多种耐药基因同时表达的多种耐药表型[3],对某一特定肿瘤的MDR机制尚未完全阐明。

中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机制实验研究进展

型 ， 以是某种 耐药基 因表达 ， 可 也可 能是多 种耐药 基 因同时表 达 有 关 。 的结果 ， 由于中药 的多靶点作 用 ， 而 其可通 过作用 于多个 耐药相 另据实验报道 ， 中药三氧化二砷 、 Ｃ Ｇ、 Ｅ Ｃ 甲基莲心碱 、 补骨脂 关蛋白达到逆转多药耐药的作用 。 目前 ， 中药抗多药耐药 的作用 素等也可 下 调 Ｐ—ｇ Ｐ蛋 白的 表 达 而 达 到逆 转 多 药 耐 药 的 作 研 究已深入 到分子水平。本文 概述 近年来 中药在 逆转多 药耐药 用 。 的分子水平的研究进展。 ２ 多药耐药 的非经典途径 １ 肿 瘤 多 药 耐 药 经 典 途 径 由 ＭＤ １ 因编码 的 Ｐ—ｇ Ｒ 基 Ｐ蛋 白过度表 达介导 的药物外 排 Ｐ—ｇ 白介导 的多药 耐药是研究最多 ， Ｐ蛋 机制最 为明确 的多 是产生 ＭＤ Ｒ的经典机制 ， 除此 外 ， Ｒ还 与多药 耐药 相关蛋 白 ＭＤ 药 耐药产生 途径 ， 因此被称为 多药 耐药 的经典途径 。由 ＭＤ １ Ｒ 基 （ Ｐ 、 耐药相 关蛋 白（ Ｒ ） 谷胱 甘肽 Ｓ转 移酶 、 扑异 构 ＭＲ ） 肺 ＬＰ 、 拓 因编码 的 Ｐ—ｇ 白 Ａ Ｐ依 赖性 的药物 泵 ， 是通 过水 解 Ａ Ｐ 酶 、 Ｐ蛋 Ｔ 其 Ｔ 细胞凋亡等多种非经典机 制密切相关 。 提供 的能量 ， 将进入细胞 内的药物 泵 出细 胞 ， 得细 胞 内药物浓 ２ １ ＭＲ 使 ． Ｐ介导 的多药耐 药 多药耐 药蛋 白 １ ＭＲ １ 属 于 Ａ Ｐ （ Ｐ） Ｔ 度不断下 降 ， 最终使药物细胞 毒作用 减弱甚 至丧失 出现耐 药 。 结合 的盒式 （ Ｔ Ａ Ｐ—ｂｎ ｉ ａｓｔ ， Ｂ 运输蛋 白家族成 员 ， ｉ ｎ ｃｓ ｔ Ａ Ｃ） ｄｇ ｅｅ 它 中药下调 Ｐ—ｇ 白的实验研 究较多 ， 面就分 体外与体内实验 可 以通 过细胞膜 转运 多种 抗 肿瘤 药 ， 而 限制抗 肿 瘤药 进入 细 Ｐ蛋 下 从

肝癌多药耐药中药逆转剂的研究进展


多药耐药性 相关蛋 白（ Ｐ 和肺 癌耐药 蛋 白（ Ｒ 等介导 ＭＲ ） Ｌ Ｐ） 的药物外排机制 ； 酶活性异常介导 的 Ｍ Ｒ； Ｎ Ｄ Ｄ Ａ修 复功能增 强， 凋亡抗性增加 ， 白激 酶 Ｃ活性增 高及 多药耐药 相关蛋 蛋 白的过度表达等多 种机 制。国 内外 的研 究表 明 ， 癌 ＭＤ 肝 Ｒ
・
９ ２பைடு நூலகம் ６
ＭＯ Ｅ Ｎ Ｏ Ｃ Ｌ Ｇ Ｍａ．０９，Ｏ ．７ Ｎ ．５ Ｄ Ｒ Ｎ Ｏ Ｏ Ｙ， ｙ２０ Ｖ Ｉ１ ， ０ ０
肝癌 多药耐 药 中药逆 转剂 的研 究 进展
蒋吉英 ， 丁 洁， 进 ， 李 于树娜， 魏德全 ， 王宝松
Ｔ ｅ ｐｏ ｒｓ ｆ ｈｎ ｓ ｅｂ ｌ ｏ ｏ ｎ ｎ ｒｖ ｒｉｇ ｍｕｔ ｒｇ ｒｓ ｔｎ ｅ ｏ ｅ ａｏ ｅ－ ｈ ｒｇ ｅ ｓｏ ｉｅ ｅ ｈ ｒａ ｍｐ ｕ ｄ ｉ ｅ ｅｓｎ ｌ ｕ ｅ ｉａ ｃ ｆ ｐ ｔｃ ｌ Ｃ ｃ ｉ ｄ ｓ ｈ
随着传染病 的逐渐被控制 ， 恶性肿瘤对人类 的威胁 日益 增大 ， 原发性 肝癌是 我 国最 常见 的恶性肿瘤 之一 ， 化疗 是肝 癌治疗 的一个重要手段 ， 尽管新的抗癌药物及化疗 方案不断 推出 ， 但疗效仍不尽 人意 ， 造成这 一现象 的主要 原 因是 肿瘤 细胞对化疗药物产生 了耐药性 。研究证 实 ， 多种 中药具有逆 转肿瘤耐药 的作用 ， 文就肝癌 的 中药逆 转剂 的研究 近况 ， 本
基互 补原 理 ， 计 能 特异 的与 相应 靶 基 因结 合 的 Ｒ Ａ 或 设 Ｎ Ｄ Ａ， Ｎ 影响靶基 因的转 录和翻译 ， 以达 到特异性抑 制靶基 因 表达的方法 ， 包括反义寡核苷酸技术 （ 又称反义 Ｄ Ａ技术 ） Ｎ 、 反义 Ｒ Ａ技术和核酶技术等 Ｎ ， 但是 ， 基因表达 的不 稳定 性限制了上述技术在逆转肿瘤多药耐 药方面 的应 用 。蛋 白 质水平逆转 ｍｄｌ Ｐ—ｇ ｒ／ Ｐ介 导的 Ｍ Ｒ的方法 主要 有钙 离子 Ｄ 通道阻滞剂、 钙调蛋 白抑制剂 、 免疫调 节剂环孢 菌素 Ａ以及

中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展


ｌ１ 卜 ｌ１ 【 １．
［５ １］于 明薇， 孙桂 芝， 祁鑫 ， 苏木 、苏木 ＋黄 芪对 荷瘤 小 鼠 ｃ Ｄ ’ 节 等． Ｄｃ 调
性 Ｔ 胞及 相关调 控分 子 的干预 作用 ［ ］ 中国 中医基 础医 学杂 志， ０ ０ 细 Ｊ． ２ １，
１ ５ ： ３ ４ ３ ６ ６（） ８ — ８ ．
据 美国癌症协会 统计， ０ 以上 的肿瘤患者死于不同程度 的 ９％
耐 药 。肿 瘤 细 胞 耐 药 可 分 为 原 药 耐 药 （Ｄ ） 多 药 耐药 （Ｄ ） ＰＲ和 Ｍ Ｒ
１ ２ 细胞 内多药耐药相 关酶表达异常 ．
在 Ｍ Ｒ细胞 的 胞质 、胞 核 中存 在一 些 与 Ｍ Ｒ 生有 关 的酶 ， Ｉ ） Ｉ产 ）
过 度 表达 ， 活性 药物 不 能逆 转 其 耐药 性 。 究发 现 ，ｏ ｏＩ 胃 膜 研 Ｔｐ 在 Ｉ
பைடு நூலகம்
１ １ 转运蛋 白介导药物外排 ．
药 物 在 细 胞 内 的 减 少 是 通 过 药 物 的细 胞 内流 减 少 或 外 排 增 多所 产 生 ， 胞 外 排 可 以通 过 细 胞 膜 上 转 运 蛋 白功 能 而 发 挥 细 作 用 ， Ｐ 糖 蛋 白 （— ｐ 、 多 药 耐 药 性 相 关 蛋 白 （Ｒ ） 肺 抗 如 一 Ｐｇ） ＭＰ及
转作用无关 ， 与心血管 系统毒性有关 ， 者严重妨碍其 临 而 后 床应用 。因此， 研究 Ｍ Ｒ的产生机制、寻找有效低 毒的逆转剂 Ｄ 及 其逆 转措施在 肿瘤 的治疗上 显得 尤为重要 。 中医药有疗效高、靶点多 、不 良反应少等特点， 逆转耐 在 药的同时有 杀伤肿瘤细胞 、 调节和提高机 体免疫功能等多重功
（ 收稿 日期 ： ２ １ Ｏ— ７ 编 辑 ： 梅 智 胜） ０卜 ５２，

肿瘤多药耐药机制及逆转药物的研究进展

肿瘤多药耐药机制及逆转药物的研究进展吴亚琼;方伟蓉;李运曼【期刊名称】《药学与临床研究》【年(卷),期】2016(000)001【摘要】导致肿瘤多药耐药的机制很复杂，主要涉及有：ATP结合盒型转运蛋白超家族、DNA甲基化、细胞凋亡、拓扑异构酶Ⅱ、谷胱甘肽解毒系统及相关多药耐药信号通路等，这些机制单独或共同存在而导致耐药。

逆转肿瘤多药耐药的方法主要有：化疗增敏剂、中药逆转剂和基因工程技术逆转耐药等。

本文就肿瘤多药耐药机制的研究进展及逆转耐药的方法作一综述。

%The mechanism of multidrug resistance typically derives from several complex mechanisms involving ATP-binding cassette transporters, DNA methylation, apoptosis, topoisomerase II and/or glutathione. There are several novel approches reversing cancer multidrug resistance including Chemosensitizers, trandi-tional Chinese medicine reversal agents and genetic engineering technology. Herein we reviewed major mechanisms resulting in multidrug resistance and several drugs reversing multidrug resistance.【总页数】5页(P43-47)【作者】吴亚琼;方伟蓉;李运曼【作者单位】中国药科大学基础医学与临床药学学院天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009;中国药科大学基础医学与临床药学学院天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009;中国药科大学基础医学与临床药学学院天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009【正文语种】中文【中图分类】R979.1【相关文献】1.中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展 [J], 肖海娟;许建华;孙珏;陆海;范忠泽2.中药逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展 [J], 郭彬;陈玉龙3.肿瘤多药耐药机制及逆转策略的研究进展 [J], 浦龙健4.姜黄素逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展 [J], 杨春梅5.肿瘤多药耐药机制及化学逆转剂研究进展 [J], 郭牡丹;胥秀英;徐豆豆;刘晶晶;AndreaseMelzer;郑一敏因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

逆转肺癌多药耐药的研究进展


药 机制 可单 独 或 联 合 在 ＭＤ 的形 成 中 发 挥 作 用 。 Ｒ
现 综述 近十 年逆转肺 癌 多药耐 药研 究进 展 。
一
用 ， 机制 可能是 抑 制肿 瘤 血 管 生成 及 降 低 Ｐ糖 蛋 其
白表达 。
、
化 合 药物逆 转肺 癌多 药耐药 的研 究
维拉 帕米 是最 早 应 用 于 临床 的 逆转 剂 ， 因易 但 产 生心血 管 方 面 的不 良反 应 。 临 床 应 用 中受 到 在 限制 。胡江 文 等 采 用 比色 法 研 究 维 拉 帕 米 和人 类 重组 一干扰素 联合应 用 逆转人 肺癌 细胞 系 Ｈ Ｂ Ｔ
导 肿瘤 细胞 凋亡 ， 机 制 可 能 是 提 高抗 癌 药 物 在 癌 其
细 胞 内浓度 。 Ｌ ｒ＿ 报 道 ， 托 瑞 米 芬联 用 顺 铂 治 ａａ９ 用 疗 顺 铂 化 疗 失 败 的 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 （ ｏｓ ｌ Ｎ ｎｍａ ｌ Ｃ ｌ Ｌ ｎ ａｃ ｒＮ Ｃ Ｃ） 者 ， 有 效 率 和病 情 稳 ｅｌ ｕ ｇＣ ｎ ｅ ， Ｓ Ｌ 患 其
胞 凋亡相 关 通 路 改 变 ， Ｎ 修 复 机 制 增 强 Ｊ药 ＤＡ ，
物 靶 向分 子 改变 ， 物 代谢 酶 活 性 增 强 等 。这 些 耐 药
的表 达 。胡 俊 波 等 探 讨 诺 帝 对 肺 腺 癌 细 胞 系
Ａ ４ 耐顺 铂株 Ａ ４ ／ Ｄ ５ ９及 ５ ９ Ｄ Ｐ的作 用及 机 制 ， 结果 发 现诺帝 对 Ａ ４ ５ ９及 Ａ ４ ／ Ｄ ５ ９ Ｄ Ｐ细 胞 生 长均 有 抑 制 作
一
二、 中药逆转 肺癌 多药 耐药 的研究
１ 中药 单体 ： ． 由于 中药 临床疗 效 明显 ， 良反应 不

肿瘤细胞多药耐药化学逆转剂研究进展

VRP 是最早应用的逆转剂, 最初认为其逆转作用是与化疗药 物竞 争性结合 P- gp 而实现的, 后来的研究证明它能 在翻译水平 影响 mdr - 1 的表达。VRP 的逆转作用是剂量依赖的, 大剂量可产 生 理想的逆转 效果, 但 同时也带 来严重的 心血管系 统的毒副 作 用, 1- 2 μM的浓 度是机体无 法耐受的。VRP 对心血 管系统的副 作用 与其钙通道阻滞作用有关, 但钙通道阻滞与 耐药逆转无关, 因而 可对其分子进行改造, 降低钙通道阻 滞作用, 同时不影响其 逆 转效果。右旋 VRP 和 Ro 1 1 - 2 9 3 3 即是 由 VRP 改造而来的, 其 钙通道 阻滞活性小, 细胞毒性弱但逆转耐药的能力较强 。 2. 2 双氢吡啶类化合物
MRP 是谷 胱甘肽 - S- 共轭物转运 泵, 转运共轭 的阴离子, 如 半胱氨酰 LTC4、谷胱甘肽 - S- 共轭物、黄曲霉素 B1 、葡萄糖醛 酸共轭物、锑和砷的氧化阴离子等。与 p- g p 不同, 它不能直接转 运其介导耐药的未修饰的药物, 而需要谷胱甘肽的参与。近年来 研究发现喹啉类、抗激素类( 如抗孕激素 RU4 86 ) 、非甾体抗炎药 ( NASI D) 、SN- 3 8[ 3] 、GST 耗竭 剂都能 逆转 MRP 介导 的 MDR[ 4] 。 4 针对肺耐药蛋白的逆转剂
断耐药途径, 如反义核酸、核酶及小 RNA等; 细胞因子拮抗耐药过程; 物理逆转措施如微波、超声波等等。利用化学逆转剂对肿瘤细
胞的 耐 药 的 分析 。
【关键词】化学逆转剂 逆转机制
【中 图分类号】R7 3
【文献标识 码】A
【文章编号】1 6 74 - 0 7 4 2 ( 20 0 8 ) 0 8 ( a) - 0 1 3 0 - 02
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究发现在 MCF7AdVP3000［ BCRP（ R482）］细胞中，
GF120918 为吖叮酮酸酰胺衍生物，不但抑制 P-
VX-710 对米托蒽醌、柔红霉素、阿霉素、拓扑特肯及 gp 泵 功 能，而 且 还 能 逆 转 乳 腺 癌 抗 药 性 蛋 白 SN38 的摄取、滞留及细胞毒作用的影响非常小。因 （ BCRP）介导的多药耐药［8］。在 BCRP 高表达的肿
此，VX-710 作为 P-gp、MRP 和 BCRP（ R482）的一种 瘤细胞可对米托蒽醌、阿霉素、柔红霉素、依托泊苷、
P-gp 抑制剂作为逆转 MDR 的一种方法，已经 被广泛深入的研究了二十多年，根据它们的特点，将 其分为三代。 3. 1 第一代 MDR 逆转剂 主要特点是在体外试 验中，可以逆转甚至完全逆转 MDR。但在体内试验 中，由于自身的剂量限制性毒性，不能达到体外有效 逆转 MDR 所需要的浓度。
·514·
P-gp 不仅在肿瘤组织中高表达，在正常组织中 也有区域特异性表达，主要位于一些具有分泌、排泄 功能的组织和器官，例如肾上腺皮质、胰腺、肝、肾、 胎盘滋养层以及血脑屏障等。所以它除了可将化疗 药物泵出肿瘤细胞外，还可能具有一些生理功能：减 少组织对有害物质的吸收，从而保护一些重要器官。 由此可见，P-gp 并非一种异常蛋白，这也可能是源 于某些器官的肿瘤具有原发耐药性的原因。 3 MDR 逆转剂
MDR 形成机制相当复杂，而且是多因素的。与 细胞膜有关的因素有：P170 糖蛋白（ P-gp）、多药耐
收稿日期：2004 - 10 - 18，修回日期：2004 - 12 - 09 基金项目：广东省自然科学基金资助项目（ No 021813）；国家自然科
学基金资助项目（ No 30371659） 作者简介：戴春岭（1978 - ），男，硕士生；
P-gp 是由 mdr1 基因编码的分子量为 170 ku 的 磷酸糖蛋白，该蛋白属于 ABC 跨膜转运蛋白超家族 中的一员。它具有多种功能，可能量依赖性地将药 物泵出细胞外，并减少药物转运入细胞内，使细胞内 蓄积药物减少；还可促使药物在细胞内的再分布，积 聚于与药物作用无关的细胞器内，进一步降低作用 于靶点部位的药物浓度，导致耐药。另外，P-gp 还 具有抑制肿瘤细胞凋亡的功能，研究表明 P-gp 能够 抑制 caspase-3 和 caspase-8 的裂解激活，从而抑制 了 caspase 依赖的细胞凋亡。
中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2005 May；21（5）
·515·
是因为它不是 BCRP 底物的缘故。但 VX-710 使柔 红霉素的细胞毒性增加 3. 6 倍。Minderman 等［7］研
量下，与阿霉素之间无药代动力学方面的相互影响， 不增加后者的毒性。
尽管诸多因素限制了第一代逆转剂的进一步发 展，但是，这毕竟为化疗疗效的提高带来了希望，研 究者们通过对第一代逆转剂进行结构改造，发展了 第二代逆转剂。 3. 2 第二代 MDR 逆转剂 主要特点是通过对第 一代逆转剂进行结构改造而合成，较第一代具有较 低的细胞毒性副作用，而逆转 MDR 的活性却明显 增强，尽管在体内能够达到体外有效逆转 MDR 所 需要的浓度，但限制其临床应用的主要障碍是当与 抗肿瘤药物合用时，干扰后者的药代动力学。
1970 年 Bidler 等通过对中国仓鼠肺细胞 P383 肿瘤细胞的研究首次发现了 MDR 现象。多药耐药 性（ multidrug resistance MDR）是指肿瘤细胞对一种 抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对结构和作用机制 完全不同的抗肿瘤药物产生交叉耐药性。MDR 有 两种类型，第一种为原发耐药或内在耐药，是指肿瘤 细胞在治疗的初始阶段就对抗肿瘤药物产生耐药 性；第二类称之为获得耐药，是指在化疗过程中肿瘤 细胞对抗肿瘤药物产生耐药性。
PSC833 是环孢素 A 的同系物，是迄今为止化疗 增敏作用最强的 MDR 逆转剂，由瑞士 Sandoz 公司 研制开发，其 逆 转 恶 性 肿 瘤 细 胞 耐 药 性 的 作 用 比 CsA 强 10 ～ 20 倍，比 R-VER 强 10 倍。既无 CsA 的 免疫抑制作用和肾毒性，又无维拉帕米的心肌毒性。 在临床 上 已 与 多 种 化 疗 药 物 联 合 进 行 了 临 床 试 验［1］。PSC833 与米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷联 合应用，可以使 AML 复发患者或对上述 3 种药物已 产生耐药性的病人的疗效得以提高，现正在进行Ⅲ 期临床试验［2］。Bates 等［3］在用 PSC833 与长春 碱 联合治疗肾癌患者中，在取得有效逆转 MDR 的情 况下，患者对长春碱的最大耐受剂量要减少为单独 应用时的 74% 。Kankesan 等［4］在"Sprague-Daul的延迟乳腺癌的发生，这也为在临床上 治疗该病提供了一种值得探索的治疗方法。
符立梧（1964 - ），男，博士，教授，博士生导师，研究方向： 肿瘤 药 理 学，Tel：020-87343164，E-mail：Fulw @ gzsums. edu. cn
药相 关 蛋 白（ multidrug resistance-associated protein MRP）、肺耐药相关蛋白（ lung resistance-related protein LRP）、乳腺癌抗药性蛋白（ breast cancer resistance protein BCRP）的高表达；与细胞质 / 细胞核有 关的因素有：谷胱甘肽 S 转移酶（ GST）和谷胱甘肽 （ GSH）的升高、拓扑异构酶（ TOPO）活力降低、凋亡 抑制以及肿瘤细胞某些生化特征的改变：如膜离子 通道、蛋白激酶 C（ PKC）、磷酸化水平变化等。这些 耐药机制 可 能 单 独 或 联 合 在 MDR 的 形 成 中 起 作 用。但在 MDR 中起主要作用且研究得最为深入的 为：mdr1 / p-gp 的高表达。 2 P-gp 的生物学功能
中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2005 May；21（5）：513 ～ 8
◇讲座与综述◇
·513·
肿瘤多药耐药逆转剂的研究进展
戴春岭，符立梧
（ 中山大学肿瘤防治中心，广东 广州 510060）
中国图书分类号：R-05；R 341；R 730. 5；R 730. 53；R 979. 1 文献标识码：A 文章编号：1001 - 1978（2005）05 - 0513 - 06 摘要：肿瘤细胞产生的多药耐药（ multidrug resistance MDR） 已成为当前影响肿瘤化学治疗疗效的主要障碍。尽管 MDR 产生机制复杂，但是由 mdr1 基因编码的 P-糖蛋白（ P-glycoprotein P-gp）的过表达是产生 MDR 的主要原因。寻找低毒 有效的 MDR 逆转剂是提高化疗疗效的一个重要方法，是化 疗领域亟需解决的问题。
中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2005 May；21（5）
第一代 MDR 逆转剂主要包括：钙离子通道阻 滞剂、钙调蛋白抑制剂、亲脂性化合物、蛋白激酶 C 抑制剂、免疫抑制药物、抗生物素类化合物及表面活 化剂等。
在上个世纪 80 年代，相继报道了许多化合物在 体外试验中能够逆转 P-gp 介导的多药耐药，例如： 钙离子通 道 阻 滞 剂：维 拉 帕 米、diltiazem；钙 调 蛋 白 阻滞剂：氯丙嗪等；免疫抑制剂：环孢素 A（ CsA）及 抗激素类药物：他莫昔芬等。在体外试验中，Tsuruo 等发现维拉帕米在 2. 2 ～ 6. 6 µmol ·L - 1 浓度下就 可以逆转 P388 / VCR 细胞对 VCR 的耐药性；另外， 维拉帕米在 3. 3 µmol·L - 1 时就可以显著提高 CML 细胞 对 米 托 蒽 醌 的 反 应 性。他 莫 昔 芬（ tamoxifen TAM）是一 种 抗 雌 激 素 药，临 床 上 主 要 用 于 治 疗 乳 腺癌，同时它又是膜流动性调节剂，具有逆转 MDR 的功能。研究发现 TAM 在 10 µmol·L - 1 时就可以 逆转耐药细胞对阿霉素的耐药性。但在随后进行的 动物实验和临床Ⅰ / Ⅱ期试验中，结果却是非常令人 失望。主要是由于这类化合物与 P-gp 的结合是非 特异性的，结合力很低，在体内要达到体外有效逆转 MDR 的浓度，必须使用较大的剂量。同时，由于第 一代 MDR 逆转剂无作用特异性靶点，而且主要是 通过竞争性作用来抑制细胞毒药物的泵出。这样， 要使细胞毒药物达到足够的细胞内浓度以求杀灭肿 瘤细胞，则就必然要增加这些逆转剂的药物浓度，而 这些剂量往往是已经超出了其在体内产生毒性作用 的最小剂量。另外，有些逆转剂它们本身就是体内 其他一些转运系统和酶系统的底物，这样就会干扰 体内的一些正常代谢，特别是与化疗药物之间可产 生药代动力学方面的影响。
第二代逆转剂主要包括：dexverapamil、dexniguldipine、PSC833 和 VX-710 等。
Dexverapamil 为维拉帕米 R 型同分异构体，其 心脏毒性比维拉帕米低三倍，体外有效逆转 MDR 的浓度比维拉帕米低 5 倍，并且 dexverapamil 及其
代谢产物在血中可以达到体外逆转 MDR 的浓度。 目前，在美国、欧洲和澳大利亚开展了Ⅰ / Ⅱ期临床 试验。
关键词：多药耐药；P-糖蛋白；逆转剂；肿瘤；治疗
1943 年，耶鲁大学的 Gilman 等首先将氮芥应用 于淋 巴 瘤 的 治 疗，揭 开 了 现 代 肿 瘤 化 疗 的 序 幕。 1948 年 Farber 成功地应用叶酸类似物甲氨蝶呤治 疗小儿急性淋巴瘤细胞性白血病获得缓解，此后新 的抗肿瘤药物不断出现。在人们看到希望的同时， 新的问题随之而出现：即肿瘤细胞多药耐药性的产 生，已成为目前肿瘤化学治疗失败的一个主要原因。 P-gp 抑制剂作为逆转 MDR、提高化疗疗效的一种方 法已经研究多年。该文就 MDR 的形成机制及其逆 转剂的研究现状作一综述。 1 MDR 的发现及形成机制