头孢曲松钠结晶工艺的研究进展

头孢曲松钠粗品生产工艺规程1 主题内容与适用范围本规程规定了头孢曲松钠粗品概述，原辅料、工艺用水及包装材料质量标准及规格；头孢曲松钠粗品化学反应过程、生产流程图及设备流程图、工艺过程；技术安全与防火，综合利用与“三废”治理、操作工时与生产周期、劳动组织与岗位定员、设备一览表及主要设备生产能力；原材料、能源消耗定额和技术经济指标、物料衡算及附录等内容。

本规程适用于203车间头孢曲松钠粗品合成过程。

1.1相关文件《文件管理程序》《工艺规程管理程序》1.2 目标和原则通过实施本规程使员工了解头孢曲松钠粗品生产过程和质量标准，确保生产顺利进行。

1.3 职责203车间负责对规程进行修改补充、保存。

2 产品概述2.1 产品名称、化学结构2.1.1 产品名称头孢曲松钠粗品 (Ceftriaxone Sodium)2.1.2 化学名称[6R,7R]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物2.1.3 分子式：C18H16N8Na2O7S3·3.5 H2O分子量：661.592.1.4 结构式：2.2 理化性质本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。

本品在水中易溶，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。

2.3 产品质量标准头孢曲松钠粗品质量标准2.4 用途本品是头孢曲松钠无菌粉生产中间体，用于无菌头孢曲松钠的生产。

3 原辅料、包装材料、工艺用水质量标准及规格3.1 原辅材料规格及质量标准3.2 头孢曲松钠粗品规格和包装材料质量标准：3.2.1 塑料袋外观：无色透明，清洁无孔材质：聚乙烯规格：670mm×110mm3.2.2 纸桶外观：褐色规格：φ500mm×750mm材质：300g×7层半3.2.3 内衬泡沫板规格：φ475mm×720mm3.2.4 包装及贮藏将头孢曲松钠粗品装入两层塑料袋，置于纸桶中，25Kg/桶，置于10℃以下干燥处保存。

温度对头孢曲松钠收率质量的影响张晓影;宋莉【摘要】目的:提高头孢曲松钠收率、质量.方法:改变结晶温度.结果:收率质量均提高.结论:温度对头孢曲松钠的收率和质量影响很大.【期刊名称】《黑龙江医药》【年(卷),期】2010(023)004【总页数】1页(P542-542)【关键词】头孢曲松钠;温度【作者】张晓影;宋莉【作者单位】哈药集团制药总厂,黑龙江,哈尔滨,150086;哈药集团制药总厂,黑龙江,哈尔滨,150086【正文语种】中文【中图分类】TQ460头孢曲松钠又名氨噻肟三嗪头孢菌素,是国家基本药物,属于β-内酰氨类抗生素,是新型长效、广谱第三代半合成头孢菌素,具有抗菌作用强、血药半衰期长、毒副作用小的优点,应用十分广泛。

目前,头孢曲松钠的工业生产采用先 3位后7位的合成路线,再经过溶媒结晶分离、提纯得到无菌成品。

作为最后一步的精制提纯过程的溶媒结晶,不仅关系到产品的质量,更是控制其收率和成本的关键步骤。

因此,安排合理的工艺路线,对产品质量及经济效益具有重大意义。

溶媒结晶是一个复杂的多相传质传热过程,温度是控制结晶成核和晶体生长的重要因素。

按照阿累尼马斯方程式,成核速度为:N=A e-ΔG m a x/R T(N为成核速度,ΔG为成核时自由能变化,A为常数)。

温度升高,成核速度加快,进而能促进结晶速度增快。

但并不是温度越高越好,当温度达到一定值后,温度升高成核速度反而降低。

另外,头孢曲松钠是正溶解度,温度过分升高会导致溶解度增大,使结晶收率下降。

温度与溶解度的关系可用饱和曲线来表示,如图:实线代表饱和曲线,虚线代表过饱和曲线,可以把温度—浓度图分成三个区域:稳定区(不饱和区),不会发生结晶,不稳定区,结晶能自行进行。

介稳区,在稳定区和不稳定区之间,结晶不能自行进行。

因此,选择合适的温度,对头孢曲松钠的质量与收率有重要影响。

1 材料与方法1.1 材料:头孢曲松钠是哈药集团制药总厂出品,甲醇和丙酮为工业级,严格控制水分。

头孢曲松钠的XRD和1 H－NMR鉴定方法研究王新;曹烁晖;陈忠【期刊名称】《海峡药学》【年(卷),期】2015(27)4【摘要】OBJECTIVE To develep identification methods for Ceftriaxone based on 1 H-NMR and XRD.METHODS X′pert polycrystalline powder diffraction and high resolution 500 MHz NMR spectrometer were used to test Ceftriaxone samples.The corresponding spectra were analyzed and described.RESULTS XRD patterns with special interplanar spacingd(7.96,7.06,5.74,4.82,4.70,4.44,4.19,3.91,3.73,3.16,2.64) were chosen as the standard referenc;In 1 H-NMR spectra w ith δ3.5ppm,3.8ppm,6.7ppm and 7.1ppm ,which have peak inte-gration area ratio A∶B∶C∶D=3∶3∶1∶2 were chosen as the standard reference.CONCLUSION This proposed meth-od can be convient in application without the need of identification and assignment of all the peaks.%目的：建立头孢曲松钠的XRD和1 H－NMR鉴定方法。

方法将头孢曲松钠样品分别用X多晶粉末衍射仪和500MHz高分辨核磁共振谱仪进行测试并得到相应谱图，然后进一步分析和处理。

第53卷第4期 辽 宁 化 工 Vol.53，No. 4 2024年4月 Liaoning Chemical Industry April，2024化工中间体三嗪环产业化工艺研究于永宏，林琳（辽宁美亚制药有限公司， 辽宁 抚顺 113122 ）摘 要：目的：通过找出最佳工艺条件，提高产品质量和收率，利于产业化生产控制。

方法：在混合溶剂中（一种极性质子溶剂和一种极性非质子溶剂）中，2-甲氨基硫脲、草酸二乙酯、甲醇钠在0~45 ℃缩合生成三嗪钠，然后经盐酸酸化得到目标产物三嗪环（TTZ）。

结果：通过混合溶剂的使用，合成过程体系黏稠度得到大幅度改善，三嗪环（TTZ）收率提高到90%以上（以2-甲氨基硫脲计），纯度平均在99.5%以上，副产物1-甲基-5-巯基-1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯（TTA）在0.1%以下。

结论：该方法是合成三嗪环(TTZ)适宜的工业化方法。

关 键 词：中间体； 三嗪环(TTZ)； 合成； 方法中图分类号：TQ463 文献标识码： A 文章编号： 1004-0935（2024）04-0555-04三嗪环 (TTZ) 是一种重要的有机中间体，在高分子材料、农药、医药工业上有着广泛的应用，具有十分重要的开发价值。

更是合成头孢曲松钠的关键中间体，和 7-ACA 合成7-ACT 后，再与AE-活性酯即可合成头孢曲松钠，因此是生产头孢曲松钠的重要中间体，对头孢曲松钠的生产起着关键的作用。

头孢曲松钠，又名头孢三嗪，是由瑞士罗氏公司研制的具有里程碑意义的第三代头孢类抗生素(商品名为罗氏芬)，于1982年在瑞士首次上市，是第一个半合成广谱长效头孢菌素，主要用于敏感菌所致的感染病症，如呼吸系统感染 ( 尤其是肺炎 )、耳鼻喉感染、泌尿系统感染、脓毒症、脑膜炎、预防手术感染、骨和关节感染、皮肤和软组织感染、生殖系统感染 ( 包括淋病 )，一般疗效满意，还可用于创伤感染、腹部感染等。

于 1992 年首次在中国上市。

头孢拉定的结晶工艺过程及影响结晶的因素探析作者：程忠宇来源：《科学与财富》2017年第23期摘要：头孢拉定为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。

头孢拉定耐酸可以口服，吸收好，血药浓度较高。

头孢拉定适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。

本文对头孢拉定的结晶工艺过程及影响结晶的因素进行分析。

关键词：头孢拉定；结晶；工艺头孢拉定（Cephradine， Velosef）别名：头孢握定、头孢雷定、己环胺菌素、先锋瑞丁、头孢拉丁、头孢环己烯等。

头孢拉定为第一代半合成头孢菌素，抗菌作用与头孢氨苄相似。

头孢拉定耐酸可以口服，吸收好，血药浓度较高。

头孢拉定适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等[1-2]。

结晶方法一般为两种，一种是蒸发结晶，一种是降温结晶。

降温结晶的原理是温度降低，物质的溶解度减小，溶液达到饱和了，多余的即不能溶解的溶质就会析出[3-4]。

头孢拉定的结晶过程属于降温结晶。

本文对头孢拉定的结晶工艺过程及影响结晶的因素进行分析。

1 仪器与试药STI-501Plus梯度高效液相色谱仪（赛智科技（杭州）有限公司）；CC-304Bvpc单加热型高温不锈钢槽（北京赛美思仪器设备有限公司）；日本岛津AUW220电子天平、分析天平（福州精科仪器仪表有限公司）；RT2加热制冷循环器（惟沃技术（中国）有限公司）；屹谱仪器U-1810准双光束紫外可见分光光度计（屹谱仪器制造（上海）有限公司）；必能信超声波清洗器-CPX2800-C（必能信超声（上海）有限公司）；HQ-50高端试剂级超纯水机（郑州华新电气公司）。

头孢拉定对照品由中国药品生物制品检定所提供。

乙腈（上海杰星生物科技有限公司）、三乙胺（邹平县天鹿化工有限公司）、甲醇（上海杰星生物科技有限公司）、醋酸钠（上海业坦化工科技有限公司）、盐酸（邹平县天鹿化工有限公司）、氨水（邹平县天鹿化工有限公司）、醋酸（邹平县天鹿化工有限公司）、氢氧化钠（邹平县天鹿化工有限公司）、硝酸（邹平县天鹿化工有限公司）、硫酸（邹平县天鹿化工有限公司）。

头孢菌素常用合成起始原料及其质控进展蒋煜;王虹;张哲峰【摘要】头孢菌素是我国市场用量很大的一类抗生素,其质量一直受人关注.该类抗生素的关键合成起始原料7-ACA、7-ADCA、GCLE和GCLH,以及由上述原料衍生得到的其他合成中间体,其质量高低直接决定了终产物的质量高低.本文对头孢菌素的几种主要合成起始原料的合成方法,使用途径以及质控方法进行了分析,以期引起研制单位对起始原料质量控制的重视.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2010(035)009【总页数】7页(P647-653)【关键词】头孢菌素;起始原料;质量控制【作者】蒋煜;王虹;张哲峰【作者单位】国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京,100038;中国医药对外贸易公司,北京,100088;国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京,100038【正文语种】中文【中图分类】R978.1+1头孢菌素由于其抗菌谱广，抗菌活性强，疗效好，副作用小等特点，在世界各国得到广泛应用。

作为头孢菌素的关键起始原料，7-ACA，7-ADCA以及其他一些中间体每年的用量相当巨大。

但是由于生产技术等原因，国产上述起始原料，中间体的生产工艺、收率，以及质量较发达国家产品都有一定差距，可能进一步影响其最终合成品种质量的提高。

目前，在该类抗生素的仿制和创新过程中，在起始原料方面的研究重视程度常常不够充分：(1)采用7-ACA或者7-ADCA等起始原料，但缺少起始原料的质控方法，或者质控方法相当简单，仅对水分、含量以及pH值等进行控制；(2)对某些头孢菌素，采用某些中间体经一两步反应合成，但不清楚中间体的合成工艺，质控方法，或质控方法相对简单，对光学纯度、溶液颜色、残留溶剂以及杂质等重要项目不做控制，缺少熔点，比旋度等重要理化常数；(3)个别研究者的研究数据与文献数据不相符合，且不进行合理的分析，也不能做出合理的解释。

由于存在上述各种问题，本文拟对该类抗生素几种重要起始原料以及中间体的质控方法进行分析，以期研究者在研究此类品种时，进一步关注起始原料的质量及其对终产物质量的影响，逐步改进起始原料的生产工艺，提高对起始原料的质量要求。

注射用头孢曲松钠无菌检查方法验证试验【摘要】头孢曲松钠属第三代头孢菌素，具广谱抗菌作用.本实验对注射用头孢曲松钠无菌检查方法进行验证验证。

方法：采用薄膜过滤法以500ml/筒缓冲液冲洗量检查，结果：头孢曲松钠对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌的抑菌活性已完全消除。

【关键词】注射用头孢曲松钠；无菌检查；验证头孢曲松钠属第三代头孢菌素，具广谱抗菌作用，对流感嗜血杆菌、肠杆菌科细菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌作用较差[1-5]。

头孢曲松钠化学名为[6R-[6a，7b（Z）]]-7[[2，3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐[6-8]。

头孢曲松钠常用于肺炎、烧伤感染、腹膜炎、支气管炎、尿道感染、败血症、脑膜炎、皮肤及伤口的感染、胃肠道感染、肺化脓症、肾脏感染、生殖器感染等[9-10]。

无菌检查采用薄膜过滤法是取样量较大的集菌方法，具有代表性，不易漏检等特点[11-13]。

本实验对注射用头孢曲松钠无菌检查方法进行验证验证。

1.试验环境与材料1.1试验环境在环境洁净度为B+A的无菌室中进行。

1.2仪器NKF330一次性全封闭集菌培养器（杭州泰林生物技术设备有限公司）、HTY-601智能集菌仪（杭州泰林生物技术设备有限公司）、HY-2（A）调速多用振荡器（常州华冠仪器制造有限公司）、SPX-250智能生化培养箱（常州华冠仪器制造有限公司）、MJX-150B智能霉菌培养箱（常州华冠仪器制造有限公司）、YXQ-LS-30SII高压灭菌锅（西安常仪仪器设备有限公司）、FB224电子分析天平（江苏淮安翔宇电子衡器公司）。

1.3试验用菌株生孢梭菌[CMCC（B）64 941]（第4代）、白色念珠菌[CMCC（B）98 001]（第4代）、金黄色葡萄球菌[CMCC（B）26 003]（第4代）、枯草芽孢杆菌[CMCC （B）63 501]（第4代）、大肠埃希菌ECMCC（B）44lO23（第3代）、黑曲霉[CMCC （B）98 003]（第3代）。

摘要本文根据注射用头孢呋辛钠的制备工艺及相关物料的物理化学性质，选择合适的工艺流程、设备及包装工艺，参考最新版GMP，设计操作上合理、技术上先进、经济效益高、符合GMP认证的制剂车间。

通过本次设计对生产步骤和工艺设计进行优化，巩固和加深对所学知识的理解和运用。

论文主要研究了注射用头孢呋辛钠的制备工艺，从原料药的合成到浓缩、结晶、干燥、灌装、包装等一系列工艺步骤，通过对每一道工艺的详细衡算，进行设备选型，并完成了车间设计。

本文特色在于：各种数据计算清晰明了，在物料衡算，能量衡算上做到每一道工艺都计算到位，管道计算精确。

设计中产品的生产工艺简洁，由3个工段组成，分别为提取工序，制剂工序和外包工序。

设计的工艺技术在充分运用国内现有技术的同时对某些工艺步骤做了较科学合理的创新，比如制剂工艺中选用了微孔膜过滤技术等。

关键词：头孢呋辛钠；注射剂；车间设计；制备工艺AbstractThis paper based on Cefuroxime Sodium for Injection and the relevant physical and chemical properties of materials, select the appropriate process, equipment and packaging technology, refer to the latest version of the GMP,refer to the latest version of the GMP,designed to operate on a reasonable, technologically advanced, high economic efficiency, in line with GMP certification preparation workshop. Through this design to optimize production steps and process design. To consolidate and deepen the understanding and application of the knowledge.The paper studied Cefuroxime Sodium for Injection, from Synthesis of APIs, Crystallization, drying, packaging and a series of process steps, through every process of detailed accounting for equipment selection, and complete the plant design.This paper feature is: all kinds of data calculation clear. In the material balance, energy balance to count so that each process are accreted pipeline calculate the precise. In this design, the production process is simple, which consists of three steps, namely extraction processes, preparation processes and outsourced processes. Designed to make full use of technology in the existing domestic technology, while some process steps to do a more scientific and rational innovation, such as preparation process has selected micro porous membrane filtration technology.Key Words：Cefuroxime Sodium; injection; plant design; preparation process目录摘要 (I)Abstract (II)1绪论 (1)1.1头孢类药物的概述 (1)1.2 头孢呋辛钠的概述 (2)1.2.1性状 (2)1.2.2 适应症 (2)1.3车间设计布置概述 (3)1.3.1设计目的 (3)1.3.2设计依据 (3)1.3.3设计原则 (4)2生产工艺及流程 (5)2.1生产工艺 (5)2.2工艺流程图 (8)2.3生产工艺过程 (13)2.3.1 (Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐(SMIF-Ts)的合成 (13)2.3.2 7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-乙酰氧甲基-3-头核-3-烯-4-羧酸(7-FCA)的合成 (13)2.3.3 7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头核-3-烯-4-羧酸(7-FHCA)的合成 (13)2.3.4 头孢呋辛酸的合成 (13)2.3.5 头孢呋辛钠的合成 (14)2.3.6 头孢呋辛钠无菌分装 (14)2.4影响反应事项 (14)2.4.1 副反应 (14)2.4.2 水解反应 (14)2.4.3 缩合反应 (15)2.4.4 氨甲酰化反应 (15)2.5工艺过程的特点 (15)3物料衡算 (16)3.1概述 (16)3.2初步物料恒算 (16)3.3工艺过程物料衡算 (17)4能量衡算 (19)4.1 能量衡算依据 (19)4.2 能量衡算计算过程 (19)5设备选型 (21)5.1合成反应设备选型 (21)5.1.1 SMIF的合成反应釜 (21)5.1.2 后四步的合成反应釜 (21)5.1.3 搅拌传动装置的选型 (22)5.1.4 萃取分液设备选型 (22)5.1.5 过滤设备选型 (22)5.2头孢呋辛钠灌装及外包设备选型 (23)5.2.1 头孢呋辛钠灌装机 (23)6管道设计 (25)6.1管道设计原则 (25)6.1.1管道计算原则 (25)6.1.2 管道布置 (25)6.2管道设计计算 (25)6.2.1 SMIF-Ts的合成管道设计 (25)6.2.2 7-FCA的合成管道设计 (26)6.2.3 7-FHCA的合成管道设计 (27)6.2.4 头孢呋辛酸的合成管道设计： (27)6.2.5 头孢呋辛钠的合成管道设计： (27)7车间布置设计 (28)7.1生产区 (28)7.2 辅助区 (28)7.3人流和物流 (28)7.4通风、空调、空气净化 (28)7.5洁净区设计 (29)8节能与环境保护 (30)8.1 环境保护 (30)8.1.1 编制依据 (30)8.1.2 主要污染情况 (30)8.1.3 三废治理措施 (30)8.2 消防设计规划 (31)8.2.1 消防 (31)8.2.2 给排水消防措施 (31)8.2.3 电气消防 (31)8.2.4 暖通消防措施. (32)8.3节约能源 (32)8.3.1 项目的主要能耗概况 (32)8.3.2 主要的节能措施 (32)8.4 职业安全卫生 (33)8.4.1 工程建设的安全卫生要求 (33)8.4.2 工厂生产环境概况 (33)8.4.3 职业安全卫生设计中采取的主要防范措施 (33)参考文献 (35)致谢 (36)1绪论1.1 头孢类药物的概述头孢品种按照药理性能和时间先后而分成几代，每一代产品都有自身特点。