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肝纤维化肝纤维化简介肝纤维化是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积,是纤维增生和纤维分解不平衡的结果。
纤维增生是机体对于损伤的一种修复反应，各种病因所致反复或持续的慢性肝实质炎症,坏死可导致肝脏持续不断的纤维增生而形成肝纤维化，从许多慢性肝病，特别是慢性病毒性肝炎的临床及病理演变来看,肝纤维化和肝硬化是连续的发展过程，二者难以截然分开。
病因肝纤维化是由什么原因引起的？肝纤维化的发生机制肝脏贮脂细胞是产生各种细胞外基质的主要来源。
在肝脏纤维化的发生和发展过程中贮脂细胞激活转化为肌成纤维细胞样细胞（Myofibrblast-like cells）和成纤维细胞（Fibroblast），因而贮脂细胞的激活过程已成为肝纤维化发生机制研究的焦点之一。
调节贮脂细胞的因子可分为不溶性和可溶性两类，前者为各种细胞外基质，后者包括各种生长因子、细胞因子。
正常肝脏血窦内皮下的功能性基底膜（Ⅳ型胶原和层连蛋白）对于维持贮脂细胞的静止状态（贮存Vit.A，分泌Ⅳ型胶原）起重要作用，一旦基底膜遭到破坏，贮脂细胞的表型即可发生改变。
调节贮脂细胞的细胞因子和生长因子很多。
能够促进其增殖的有PDGF，EGF，IGF-1,FGF-2，TGF-α；能抑制其增殖的有视黄醇和维甲酸及内皮素；TGF-β本身对贮脂细胞的生长有抑制作用，但通过刺激PDGF和FGF-2的表达又可促进其生长。
在这些细胞因子中以TGF-β1和PDGF研究得较为深入。
在肝脏中TGF-β1主要由贮脂细胞、Kupffer细胞、内皮细胞、血小板及肝细胞产生，通过旁分泌对其他细胞发生调节作用。
TGF-β1可促进贮脂细胞表达和分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、细胞粘合素、软骨连接蛋白、血栓粘合素、Biglycan及Decrin。
而且还可通过自分泌作用促进TGF-β1自身的表达，它对金属基质蛋白酶（胶原酶、基质分解素）和纤溶酶原激活物的表达有抑制作用，而且可促进内皮细胞和贮脂细胞表达纤溶酶原激活物抑制因子（PAI-1）和金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）。
愈风宁心滴丸及发酵虫草菌粉抗肝纤维化的实验研究熊耀斌;傅缨;俞红;资晓飞;李剑琦;冷红文;谢庆斌【期刊名称】《南昌大学学报（医学版）》【年(卷),期】2012(052)007【摘要】Objective To study the effects of Yufengningxin dropping pills (radix puerariae) and fermented cordyceps powder on hepatic fibrosis in rats,and to investigate the possible mecha-nism for their effects. Methods Fifty male Sprague-Dawley rats were randomly divided into nor-mal group,model group,radix puerariae group and cordyceps powder group. Hepatic fibrosis was induced by subcutaneous injection of 40% carbon tetrachloride twice a week for 6 weeks. The effects of Yufengningxin dropping pills and fermented cordyceps powder on liver function, liver fi-brosis and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) were evaluated after intragastric ad-ministration of Yufengningxin dropping pills and fermented cordyceps powder for 6 weeks. Results Yufengningxin dropping pills and fermented cordyceps powder significantly decreased the degree of liver fibrosis in rats with hepatic fibrosis. Compared with model group, Yufengningxin dropping pills obviously improved the levels of hyaluronic acid (HA) ,procollagen type Ⅲ (PC-Ⅲ) ,type IV collagen (IV-C) and laminin (LAM) , aspartate aminotransferase (AST) and albumin (ALB) (P<C0. 05 or 0.01) ,but did not changed the levels of alanine aminotransferase (ALT) and TIMP1(P>0. 05). However,fermented cordyceps powder significantlyimproved the levels of HA,PC-Ⅲ ,1V-C,LAM, ALT, AST, ALB and TIMP-1 compared with model group (P<0. 01). Conclusion Yufengningxin dropping pills and fermented cordyceps powder can treat hepatic fibrosis through different mechanisms in rats.%目的研究愈风宁心滴丸(YND,主要成分为葛根)及发酵虫草菌粉对实验性肝纤维化大鼠的治疗作用及可能的作用机制.方法将50只雄性SD大鼠按随机数字表法分为正常组、模型组和愈风宁心滴丸组及虫草组,采用40%四氯化碳(CCl4)每周2次皮下注射6周制作肝纤维化模型,各组经灌胃给药6周后,观察愈风宁心滴丸及发酵虫草菌粉对大鼠血清肝功能、肝纤维化指标及金属蛋白酶组织抑制因子-1(TIMP-1)的影响.结果与模型组比较两治疗组肝纤维化程度明显减轻,愈风宁心滴丸能非常显著改善肝纤维化4项和天冬氨酸氨基转移酶(AST)和白蛋白(ALB)(P<0.01或0.05),但丙氨酸氨基转移酶(ALT)和TIMP-1降低不明显(P>0.05);虫草组ALT、AST、ALB和肝纤维化4项及TIMP-1都有非常显著的改善(P<0.01).结论愈风宁心滴丸和发酵虫草菌粉对肝纤维化大鼠具有一定的治疗作用,但两者的抗肝纤维化作用机制可能有所不同.【总页数】4页(P1-3,7)【作者】熊耀斌;傅缨;俞红;资晓飞;李剑琦;冷红文;谢庆斌【作者单位】江西省医学科学研究所生物化学研究室;南昌大学第二附属医院中医科,南昌,330006;江西省医学科学研究所生物化学研究室;南昌大学第二附属医院中医科,南昌,330006;江西省医学科学研究所生物化学研究室;江西省医学科学研究所生物化学研究室;南昌大学第二附属医院中医科,南昌,330006【正文语种】中文【中图分类】R-332【相关文献】1.发酵虫草菌粉多糖免疫活性实验研究 [J], 蒋洪亮;赵修南;麻浩;何丽芳;单俊杰;王海南2.芪参养肝方抗肝纤维化的实验研究 [J], 徐莉英;高月求;周振华3.中药单体抗肝纤维化实验研究概况 [J], 杨增艳4.肝龙胶囊联合水飞蓟素体外抗肝纤维化的实验研究 [J], 邵明园;焦素月;李燕;赖泳5.愈风宁心滴丸及发酵虫草菌粉抗肝纤维化的实验研究 [J], 熊耀斌;傅缨;俞红;资晓飞;李剑琦;冷红文;谢庆斌因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肝纤维化的无创性诊断
程凤凤;吕品;陆应麟;刘玉和
【期刊名称】《世界华人消化杂志》
【年(卷),期】2003(11)12
【摘要】肝组织活检是目前肝纤维化疾病诊断的金指标.但具有创伤性,近年来,无创性诊断方法的确立成为国内外学者关注的热点问题.实验室及临床研究结果表明血清透明质酸、层粘连蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、基质金属蛋白酶及其组织抑制因子以及转化生长因子-β_1等细胞因子与该病密切相关.本文对目前国内外各项无创性诊断的研究进展进行综述.
【总页数】4页(P1981-1984)
【关键词】肝纤维化;无创性诊断;细胞因子;影像学检查;肝硬化
【作者】程凤凤;吕品;陆应麟;刘玉和
【作者单位】北华大学医学院;军事医学科学院基础医学研究所病理生物学研究室【正文语种】中文
【中图分类】R575.2
【相关文献】
1.三种肝纤维化无创诊断对慢性乙型肝炎进展性肝纤维化(≥F3)诊断价值评估 [J], 郭峰;庄小芳;王晓波;王转国;王菁;王晓忠;曾斌芳;王燕
2.原发性胆汁性肝硬化无创性肝纤维化诊断模型的验证 [J], 马佳丽;李坪;张福奎;周玉玲;梁秀霞;艾正琳
3.原发性胆汁性肝硬化无创性肝纤维化诊断模型的建立 [J], 马佳丽;尤红;马红;王蕊;张福奎;贾继东;欧晓娟;张涛;王宇;段维佳;赵新颜
4.非酒精性脂肪性肝病显著肝纤维化的无创诊断 [J], 李爽
5.非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化无创诊断方法研究进展 [J], 于巍涔;宓余强因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
中华中医药学刊T IMP-1在肝纤维化形成发展过程中的影响研究谢晶日,朱振林,孙宁(黑龙江中医药大学附属第一医院消化内科,黑龙江哈尔滨150040)摘要:肝纤维化是对慢性肝损伤的一种修复反应,其实质是Ñ、Ó型胶原为主的细胞外基质(ex tracell u l ar ma tr i x,EC M)合成与降解失衡,在肝内过度沉积而形成的病理性疾病。
而基质金属蛋白酶(m atr i x me tall opro te i nas-es,MM P s)及其抑制因子(tissue i nhi b itor of m etall oprote i nases,T I M P s)是调节EC M降解的主要酶系。
T I M P-1是肝脏中仅有的两种基质金属蛋白酶组织抑制因子之一,被认为是肝纤维化发生过程中的重要因素。
关键词:肝纤维化;细胞外基质;基质金属蛋白酶;基质金属蛋白酶抑制因子中图分类号:R256.4文献标识码:A文章编号:1673-7717(2010)04-0690-03T I M P-1i n the P r ocess of the For mati o n and Devel o pm ent ofHepati c F i b r osis Infl u enceX IE Ji ng-r,i ZHU Zhen-li n(Th e F irstM ed i ca lH os p ital ofH eilongjiang Un i versity ofT rad itional Ch i nes e M ed i ci n e,H arb i n150040,H eil ong ji ang,Ch ina)A bstrac t:F i bros i s is a chron i c li v er dam age repa ir response,its essence i sÑ,Óco ll agen type o f ex trace llular m atr i x(EC M)ex tracell ular ma trix,syn t hesis and degradation o f i m balance i n the li ver,sed i m enta ry and for m a tion o f excessi ve sex d i sease.A nd m a trix me tall opro te i nases m atr i x m eta lloprote i nases MM P s,(the)and inh i bito ry factor(o f m eta llopro-te i nases i nhi b itor,T I M P s)tissue is to adj ust the m a i n enzym es EC M degradation.T I M P-1i s the on l y t w o k i nds o f liv-er ma tr i x me tall opro te i nases o rganization i nhibitory f ac t o r,is considered one o f the pro cess o f hepatic fi brosis i s an i m por-tant factor.K ey w ords:hepatic fi brosis;ex tracell ular ma trix;m atr i x m eta lloprote i nases;m atr i x m eta lloprote i nase i nhi b itor收稿日期:2009-11-19作者简介:谢晶日(1955-),男,黑龙江哈尔滨人,主任医师、教授,博士研究生导师,主要从事肝、胆、脾、胃疾病的中医药治疗和预防研究。
肝星状细胞与肝纤维化关系研究进展李伟琴;徐光华;袁致海【摘要】在世界范围内,有数千万肝纤维化患者,这些患者可能最终发展为肝硬化,肝衰竭而死亡。
虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展,但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性,仍然没有十分有效的治疗办法。
现在越来越多的临床及实验证明,肝纤维化是可以逆转的,在Safad i等[1]研究中亦表明:肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。
肝星状细胞(Hepatic stellate cell,HSC)的激活是肝纤维化形成的中心环节,HSC在肝纤维化形成,及逆转过程的作用也成为研究热点之一。
目前[2]认为激活的HSC有两个去向:(1)由激活态转变回静止态;(2)发生凋亡而死亡。
且大多数研究表明,活化的HSC主要通过凋亡途径消除,是纤维化消退的主要机制。
这也就使HSC与肝纤维化的发生机制与治疗方面有密切关系。
1 HSCHSC是1996年为纪念德国学者Kuffer的贡献采用了Sterzellen的英译名Stellate cells(星状细胞)而得名[3]。
该细胞又名贮脂细胞,Ito细胞,窦周细胞等,位于肝内窦周间隙,既D isse腔隙,约占肝内细胞总数的5%~15%,其分布广泛,形态不规则,常伸出数个星状突起,胞质内有1~14个直径约2·0...【期刊名称】《延安大学学报（医学科学版）》【年(卷),期】2009(007)001【总页数】3页(P7-9)【作者】李伟琴;徐光华;袁致海【作者单位】延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;延安大学附属医院感染科,陕西,延安,716000;长安友谊医院,陕西,长安,710118【正文语种】中文【中图分类】R5在世界范围内，有数千万肝纤维化患者，这些患者可能最终发展为肝硬化，肝衰竭而死亡。
虽然在此领域的研究已经取得了长足的进展，但是由于肝纤维化的发生机制的复杂性，仍然没有十分有效的治疗办法。
现在越来越多的临床及实验证明，肝纤维化是可以逆转的，在 Safadi等［1］研究中亦表明：肝纤维化在去除损伤因素后尚有逆转的可能。
软肝缩脾丸对肝纤维化大鼠TIMP-1、2及工、Ⅲ型胶原mRNA及蛋白表达的影响王全楚;张成道;许丽芝;申德林;谢玉梅;周永光;聂青和【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2001(010)003【摘要】目的观察软肝缩脾丸对纤维化大鼠肝脏基质金属蛋白酶组织抑制因子-1、2(TIMP-1、TIMP-2)及Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA及蛋白表达的影响,从胶原降解的角度探索中药抗肝纤维化的可能机理.方法制备大鼠肝纤维化模型,并给予软肝缩脾丸治疗;用原位杂交和免疫组化的方法分别测定TIMP-1、TIMP-2及Ⅰ、Ⅲ型胶原的mRNA和蛋白表达.结果CC14模型组TIMP1、TIMP-2,Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA及蛋白水平明显高于治疗组.正常组大鼠肝组织无一例阳性.结论TIMP-1、TIMP-2与肝纤维化形成密切相关,软肝缩脾丸可以抑制纤维化肝脏TIMP-1、TIMP-2的表达,从而增强间质胶原酶的活性,促进Ⅰ、Ⅲ型胶原的降解,产生抗肝纤维化作用.【总页数】3页(P244-246)【作者】王全楚;张成道;许丽芝;申德林;谢玉梅;周永光;聂青和【作者单位】解放军153中心医院传染科.;解放军153中心医院传染科.;解放军153中心医院传染科.;解放军153中心医院传染科.;第四军医大学唐都医院;第四军医大学唐都医院;第四军医大学唐都医院【正文语种】中文【中图分类】R97【相关文献】1.软肝缩脾丸对肝纤维化大鼠TIMP-1、TIMP-2基因调节及蛋白表达的影响 [J], 申德林;王全楚;张成道;许丽芝;聂青和;谢玉梅;周永兴2.软肝缩脾丸对肝纤维化大鼠肝脏Ⅰ、Ⅲ型胶原基因调节及蛋白表达的影响 [J], 王全楚;申德林;张成道;许丽芝;聂青和;谢玉梅;周永光3.银杏叶提取物对肝纤维化大鼠Ⅰ、Ⅲ型胶原及TIMP-1 mRNA、MMP-1mRNA 表达的影响 [J], 华彩成;万远太4.中药软肝缩脾丸对肝纤维化大鼠TIMP-1/2蛋白表达的影响 [J], 王全楚;申德林;张成道;许丽芝;聂青和;谢玉梅;周永兴5.软肝和脾丸对肝纤维化模型大鼠的影响 [J], 许丹;郑超;吴洪斌因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
如对您有帮助，可购买打赏，谢谢肝纤维化病理分期的详细介绍导语：我们大家知道肝在我们是身体器官中扮演着重要的角色，是我们重要的器官之一，那么大家知道和了解关于肝纤维化么？我们知道这些是什么样么？我们大家知道肝在我们是身体器官中扮演着重要的角色，是我们重要的器官之一，那么大家知道和了解关于肝纤维化么？我们知道这些是什么样么？这个就是我们自己所要思考的问题，也是我们所要注意的问题，那么大家知道肝纤维化病理分期的情况么？下面我们就来为大家介绍介绍关于肝纤维化病理分期的情况！肝纤维化病理分期1、肝活检病理学检查还是诊断肝纤维化的金标准，是明确诊断、衡量炎症活动度、纤维化程度以及判定药物疗效的重要依据。
目前一般采用半定量计分系统。
但是，由于肝纤维化在肝内分布不均匀，而且肝穿刺组织仅占全肝的五万分之一，可造成诊断误差。
因此强调肝活检标本至少15mm，并包含6个以上汇管区。
Bedossa等研究表明：按METAVIR计分系统标准，如肝穿组织为15mm，肝纤维化诊断符合率为65%，如肝穿组织为25mm，符合率为75%，因此主张不少于25mm。
另外肝活检是一种创伤性检查，穿刺后疼痛（24.6%)以及其他并发症使半数左右患者不愿接受该项检查。
因此探索以非创伤性检查替换肝穿刺活检成为当务之急。
2、生化学检测：血清HA、LN、PCIII、C？IV可反映肝纤维化程度，特别是HA和PCIII对早期肝纤维化的价值最高，同时也受肝脏炎症程度的影响。
但有以为慢性丙肝（丙型病毒性肝炎）患者HA水平与纤维化分级呈正相关，与肝脏炎症活动关系不大。
也有以为C？IV水平和肝纤维化及门脉高压程度关系较大，而与肝脏炎症活动关系较小。
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文档收集于互联网，已重新整理排版.word版本可编辑，有帮助欢迎下载支持. 1文档来源为:从网络收集整理word版本可编辑. 组织金属蛋白酶及其抑制因子与肝纤维化 【摘要】 基质金属蛋口酶(matrix metalloproteinase> MMP)是体内 重要的水解酶之一，几乎能降解细胞外基质(extracellular raatrix>
ECM)的所有成分;基质金属蛋口酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinasas^ TIMPs )是MMPs的内源性抑制系统。近年来发 现，MMPs/TIMPs调节失衡与肝纤维化的关系密切，可从多方而影响肝 纤维化的形成。通过干扰MMPs与TIMPs基因的表达，研究肝纤维化的 发病机制和药物治疗是有希望的途径。
【关键词】MMPs ;TIMPs：肝纤维化 肝纤维化是许多慢性肝病的共同病理过程，是细胞外基质(ECM)的合成 与降解失衡，导致在细胞间质的过度沉积［1-4］,肝组织结构改建。
许多细胞因子参与了这一过程，但是MMPs是最重要的一种［5］ °
MMPs
几乎能降解细胞外基质(ECM)的所有成分,而其天然抑制剂-基质金属 蛋口酶抑制剂(TIMPs)能与MMPs成员结合成复合物抑制其活性［6］。二 者的调节异常将引起ECM合成或降解的失衡，与各种器官纤维化疾病 密切相关。研究发现，通过调节MMPs与TIMPs基因的表达来治疗肝纤 维化是肝纤维化治疗的新途径。木文就MMPs/TIMPs与肝纤维化的关系 及治疗前景作一综述。
1 MMPs分类、功能、结构及活性的调控 MMPs是一组基质金属蛋口酶。MMPs在肝内主要由肝星状细胞(HSC) 和Kupffer细胞表达分泌，参与细胞外基质降解的一类锌-钙离子依 赖的内源性蛋口水解酶家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅
助因子而得名，是迄今为止发现的唯一能分解纤维类胶原的酶，几乎 能降解除多糖以外的所有ECM成分，在生理病理过程中发挥着重要的 作用。MMPs家族由24种成员组成，其中有23种存在于人体中。
L 1 MMPs可被分成六类［7］ （1）胶原酶类。主要包括MMP-K 文档收集于互联网，已重新整理排版.word版本可编辑，有帮助欢迎下载支持. 1文档来源为:从网络收集整理word版本可编辑. MMP-8.MMP-13和MMP-18o它们能够降解间质胶原（1、1【、III型胶原）, 也能消化许多别的ECM及可溶性蛋口 ［5］。MMPT又称成纤维细胞型, 是人类主要的间质胶原酶，结缔组织细胞、肝内HSC、肝细胞、枯否 氏细胞均有分泌，分解底物为胶原蛋口。而MMP-13 是鼠类主要的间质胶原酶。MMP-8又称中性粒细胞胶原酶，主要降解
I型胶原。（2）明胶酶类（gelatinases） O包括MMP-2（明胶酶A）及 MMP-9（明胶酶B）。它们可降解明胶（变性胶原）和IV、V和XI型胶原、
层粘连蛋口.蛋口聚糖等。MMP-2和胶原酶类以相似的方式可以降解 I, II,和III型胶原，但其活性较MMP-1弱［8］。（3）基质分解素 (strogylisin)o 主要包扌舌 MMP-3、MMP-IO 和 MMP-ll,仅有 MMP-3 在 肝脏中存在。底物广泛，包括蛋口多糖、层粘蛋口、纤维连接蛋口、
IV型胶原、明胶等。MMP-3与MMP-10均有相似的结构及降解底物，但 MMP-3蛋口水解的效率比MMP-IO更高，除能降解ECM成分外，它还可 激活多种MMPs的前酶原。MMP-ll对ECM的降解能力较弱。（4）基质溶 解因子(Matrilysins) o MMP-7 及 MMP-26 归为此组。MMP-7 又称
MatClysin L MMP-26 又称 matrilysin-2 或 endometaseo 在正常肝 组织中，MMP-26仅在内皮细胞有少量表达。MMP-26能降解许多ECM 成分，它大多被储存在细胞内［9］ ° （5）膜型金属蛋口酶
MT-MMPs (Membrane-Type Ws) o这一类特殊的蛋口酶，主要存在于细 胞膜上，具有广泛的底物特异性。其中4个是I型跨膜蛋口 (MMP-14.
15、16. 24), 2 个是 GPI 锚连蛋口 (MMP-17 及 MMP-25)。除了 MT14-MMP
之外，其它均能激活MMP-2酶原，这些酶能降解许多ECM分子。MMP-14
在肝脏主要表达于活化的HSC中，与TIMP-2、MMP-2共同调节胶原的 代谢[10] O (6)其它种类的 MMPso 包括 MMP-12. 19、20. 21、23. 27 文档收集于互联网，已重新整理排版.word版本可编辑，有帮助欢迎下载支持. 1文档来源为:从网络收集整理word版本可编辑. 和28oMMP-12主要在巨噬细胞中表达，对于巨噬细胞的迁移起重要作 用。MMP-23主要在一些再生性的组织中表达。而MMP-28在角质细胞 中可见，在机体中参与止血及伤口修复［11］。MMP-12及MMP-19和
MMP-20的主要底物为弹力蛋口、明胶.层粘连蛋口和IV型胶原。 L 2MMPS的调控MMPs在机体内的表达，激活及其对底物的分解 过程均受到严格的调控［5］,其调控包括酶基因表达水平，酶原激活程 序以及酶活性抑制等3个方而［12］： (l)MMPs的表达水平的调控：正
常成人组织大多数MMPs表达水平很低，但在各种炎症细胞因子、激素、 生长因子.CD40等作用下不仅能促进或抑制MMPsmRNA的转录，且能 影响其半寿期。对MMPs表达起上调作用的有TNF-a、IL-1、血小板 源性生长因子及成纤维细胞生长因子(FGF)等，起下调作用的有转化生 长因子-B (TGF-g)、视黄酸.血管紧张素I【和糖皮质激素等，增强
和抑制因子都作用于MMPs基因的前肽区。⑵MMPs的活性水平的调控: MMPs均以酶原的形式分泌，活化后才具有降解细胞外基质的作用。活 化方式有3种［13］,即①逐级活化方式-由血清蛋口酶如纤维蛋口溶解 酶，胰蛋口酶，糜蛋口酶，弹性责口酶或激肽酶等介导。纤维蛋口溶
解酶是MMPs最强有力的生理性激活物[14] O MMPs的前肽结构被血清 蛋口酶水解，酶活性中心暴露后，再被其它的蛋口水解酶（如其他MMPs） 激活。体内最主要的MMPs激活系统是组织或血浆的纤溶酶原钎溶酶系 统（t-PA）。此外，某些MMPs可相互激活[5];②膜型-MMPs激活-膜 型-MMPs能活化其它MMPs;③细胞内激活-细胞内激活的精确机制和对 细胞外MMP S活性的作用，目前仍不明了。（3）MMPs的活性抑制物:
激活的MMP可被普通的蛋口酶清除剂抑制，如a 2-巨球蛋口，但主要 被特异的TIMPs所抑制。 2 TIMPs
的分类、结构、功能及活性的调节 文档收集于互联网，已重新整理排版.word版本可编辑，有帮助欢迎下载支持. 1文档来源为:从网络收集整理word版本可编辑. MMPs的表达和活化并不一定代表最后对ECM降解能力。因体内还 存在MMPs的特异的抑制剂-组织金属蛋口酶抑制物（TIMPs） O这是一 组具有抑制MMPs功能的活性多肽，在ECM代谢的调节中起着非常重 要的作用。
目前共发现有4种TIMPsE5L根据其发现的先后顺序依次命名为 TI MP- 1、TI MP-2、TIMP-3 和 TIMP-4。TIMPs 是一组低分子量的糖 蛋口，广泛分布于组织和体液中，可由成纤维细胞、上皮细胞、内皮 细胞等产生。其中TIMP- K TI MP-2> TI MP-4为可溶性蛋口质分子;
而TIMP-3是仅存在于ECM中、并与ECM紧密结合的不可溶性蛋口质分 子[15] °
TIMPs由各自独立的基因表达，但四者氨基酸序列具有部分同源 性，且都可与特定的活性MMPs通过非共价键结合成1:1复合物，抑制 后者对ECM的降解，这种非共价键结合在生理条件下是可逆的。在肝 脏中主要由HSC表达TIMP-ls 2、3［16］。对肝纤维化的诊断，TIMP-1
特异性和敏感性均明显高于TIMP-2o
TIMP-1在肝脏由Kupffer细胞、HSC及肌纤维母细胞产生，以活 化的HSC表达最强［17］,能被多种细胞因于诱导产生，是体内存在与 作用最广泛的一种TIMPso它能结合除14. 19以外的所有MMPs而使
其活性减弱，可有效地抑制除MMP-2和膜型MMP外的大多数MMPs,是 MMP-9 活性的特异性抑制剂。TGF-P、IFX> TPA、IL-l、IL-10、IL- P, NO、RA等能够诱导TIMP-1的基因表达［18］ o TIMP-2是IV型胶原酶MMP-2的特异性抑制因子oTIMP- 2/MMP -2 系统对tv型胶原的增生沉积和降解起着重要的调节作用。 3针对MMPs和TIMPs的抗肝纤维化策略 文档收集于互联网，已重新整理排版.word版本可编辑，有帮助欢迎下载支持. 1文档来源为:从网络收集整理word版本可编辑. 肝硬化是肝脏实质性病变，不可逆转，而肝纤维化是可逆性病变。
因此，研究肝纤维化发病机制，进而寻求阻断肝纤维化过程的有效方 法，对控制肝病的进展，有着十分重要的意义。
鉴于MMPs和TIMPs在肝纤维化发展中的不同作用，增加MMPs或 减少TIMPs的合成与表达将是肝纤维化基因治疗的一条新思路。
目前国内外有关抗肝纤维化的各种治疗手段大多是通过下调 TIMP-1. 2的表达来实现肝纤维化的逆转［19,20］。 杨长青等［21］运用DNA重组技术构建可表达大鼠MMP-l基因和反 义TIMP-1序列的真核表达质粒，将其导入免疫损伤性肝纤维化模型大 鼠体内，观察MMP-l和反义TIMP-1重组表达质粒对实验动物肝纤维化 的影响。结果显示MMP-K反义TIMP-1表达质粒均可促进肝脏中I、
III型胶原的降解;病理形态学显示MMP-l、反义TIMP-l表达质粒均对 肝纤维化有一定的逆转作用；以两种质粒的联合应用效果最好,单独使 用反义TIMP-1表达质粒次之，单独使用MMP-1表达质粒作用有限。
Parsons CJ ［22］等发现在CC14持续损伤的情况下，应用人抗鼠 TIMP-1抗体后胶原沉积减少，能有效地控制肝纤维化的发展。LiuWB 等［23, 24］选用TIMP-1为靶基因，将表达反义TIMP-1的重组质粒导人 体外培养的HSC内及用猪血清诱导的肝纤维化大鼠体内，发现反义 TIMP-1均被成功表达，TIMP-1的基因及蛋口表达水平明显下降，间质 胶原酶的活性增加，I、【II型胶原沉积量减少。显示肝纤维化水平降低
