浅析CMC申报中原料药常见的问题从药物研发流程来看，包括IND申报和NDA/ANDA申报2个主要的申报环节。
其中IND申报过程中的CMC（生产和质量）信息十分明确，IND阶段的CMC信息应当包括基本的原料药、制剂、安慰剂、标签、环境评价等内容。
CMC指的是药品的化学、制造和控制，是IND申报的重要组成部分。
在CMC申报中，原料药是关键的一环，原料药的纯度关乎安全性，然而在CMC申报中，原料药资料部分常存在以下问题：1、杂质未明确定义杂质未定义明确，包括工艺杂质、制剂杂质、容器中浸出杂质或残留溶剂等。
杂质指的是存在于原料药中，但是其化学结构与原料药不一样的任何一种成分。
任何影响药物纯度的物质，如有毒副作用的物质，或者本身无毒副作用，但是影响药物的稳定性和疗效的物质都是杂质。
杂质的来源有多种，包括工艺过程中引入的杂质，和在生产和贮藏期间由于光照、温度、PH或水的作用或者直接接触容器互相反应而导致的药物分子发生化学变化而产生的杂质，或者在在原料药合成过程中用于制备溶液或者混悬液的有机或无机液体等。
在CMC申报中，应明确原料药中的杂质种类及毒性，并采取合适的手段去除。
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2、对原料药的了解不够充分。
影响药品质量的因素很多，原料药纯度和制剂性能是两个最关键的因素，原料药纯度关乎安全性，制剂性能关乎有效性，直接影响临床试验结果。
因此，工艺设计和开发如何能够确保生产过程保证原料药纯度和制剂性能就是关键。
针对不同的品种，药物在不同的临床试验阶段，工艺设计和开发，必须确保生产过程原料药纯度和制剂性能。
研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。
研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
化学药物研究和评价药学问题（一）1、对已有国家标准的药品，如申请人对该标准进行了完善，并获得注册标准，请问上市后其它部门（如药检所不知道该注册标准），如何执行？答：对已有国家标准的药品，申请人可以根据实际情况对国家标准进行提高完善；上市后，其它部门（如药检所）可以根据品种的文号，查询该品种执行的是国家标准还是注册标准，如执行注册标准，药检部门可通过一定方式得到该质量标准。
当然企业也可主动告知相关部门该品种的执行标准情况。
2、药品生产中使用了较多的二类溶剂，经对大生产的数批产品证明，工艺中使用的有机溶剂已检不出，是否在申报生产的质量标准中保留对这些有机溶剂残留的检查？答：在药品生产中使用的二类溶剂，经过对大生产的数批产品证明，如工艺中使用的有机溶剂已检不出，在申报生产时，质量标准可不保留这些有机溶剂残留的检查，但应提供较为充分的数据积累的结果。
3、有关物质检查时，辅料在HPLC图谱中有峰，按不加校正因子的自身对照品法计算约为0.1％，有关物质的限度为1.0％，若用辅料空白进行扣除时，是扣辅料峰保留时间相同的峰？还是扣除空白辅料峰的面积？答：应该扣除空白辅料峰的面积。
此种方法适用性较差，最好进一步完善方法，避免辅料的干扰。
4、对于国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准往往只对含量进行规定，而对有关物质等其它项目均无规定。
（1）对这类情况下的新药，在我国申请I期和临床试验的批准，CDE如何评价其质量标准？（2）只有一批样品是否可以？答：国外尚处于I期临床阶段的新药，其质量标准并不只对含量进行规定，对有关物质则进行更加全面的研究。
国内对这类新药的质量标准，在批准I期和临床试验的时候，在保证质量可控、安全可控的前提下，有些问题是可以在临床期间完善的，但对于与安全性相关的指标（有关物质、有机残留、杂质检查等），在批准临床前必需做到安全、可控。
只进行含量研究是不可行的。
鉴于与国外研究相比，目前国内相关方面的研究明显不足，在进行质量研究时，应至少采用三批样品进行研究。
原料药质量研究的一般内容原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。
原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。
1、性状1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。
1.2 溶解度通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。
1.3 熔点或熔距熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。
常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。
结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。
1.4 旋光度或比旋度旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。
对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。
1.5 吸收系数化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。
药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。
1.6 其他相对密度：相对密度可反映物质的纯度。
纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。
若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着……2、鉴别原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。
2.1 化学反应法2.2 色谱法2.3 光谱法3、检查检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。
药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。
化药新药研究中常见问题省食品药品监督管理局药品注册处2004年5月新药申报中,绝大多数品种在技术审评时,药审中心都会给申报单位发补充资料的通知,我们对近100个品种补充资料通知中的意见进行了汇总,现将汇总意见罗列如下：化药原料药研究中常见问题1制备工艺1.1雷替曲塞合成工艺中，自引入谷氨酸后，各中间体均具有光学活性，建议采用合适的方法控制其光学纯度。
1.2提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱，以评价纯化效果。
(雷替曲塞)化药原料药研究中常见问题1.3L-谷氨酸作为关键的起始原料，提供详细的质量标准及质检报告，提供光学纯度的检测资料。
(雷替曲塞)1.4以TCL及沸点控制中间体质量及反应进程，补充提供主要中间体的质控方法并与文献比较。
(盐酸非索非那定)1.5非索非那定合成路线为w095/00480报道路线,请关注其专利权限与侵权事宜。
化药原料药研究中常见问题1.6合成中对中间体非索非那定乙酯进行了质控,不能全面控制合成的质量。
1.7请提供成品精制前后的纯度检查结果(包括相应的图谱),以判定其精制方法的可行性. 补测本品的紫外吸收系数。
(盐酸非索非那定)化药原料药研究中常见问题1.8西尼地平合成中，作为关键原料，应提供双乙烯酮、肉桂醇的购物发票和质检报告。
1.9为更好控制终产品质量，建议补充完善中间体的质控方法和质量标准。
(西尼地平)1.10依达拉奉合成中，提供原料本肼。
乙酰乙酸乙酯的质量标准，以考察是否需要在终产品中控制由于原料带入的杂质。
化药原料药研究中常见问题1.11建议制定起原料控标准，并控制异构体的含量。
(甲磺酸帕株沙星)1.12未提供中间体的质控方法，请补充。
(拉呋替丁)1.13请提供主要起始原料顺2-丁烯-1，4-二醇来源及控标准，重点控制反式2-丁烯-1，4-二醇。
(拉呋替丁)化药原料药研究中常见问题1.14在申报生产时提供详细的三废处理方法。
1.15建议采用合适的方法控制其光学纯度。
