简 介
肿瘤标志物的定义：肿瘤标志物是可以在血清、血浆、其他体液、组织提取物或石蜡固定的组织中检测到的自然生长的分子，用于确定肿瘤存在、评价病人预后以及对病人的治疗效果进行监测。肿瘤标志物存在于细胞浆和细胞核中，与细胞表面膜相连，在血液中进行循环。大多数肿瘤标志物可以用免疫学的技术进行检测。
1998年5月，NACB（美国临床生物化学学会）召开研讨会，起草了肿瘤标志物的分析检测以及临床应用的指导原则。 1997年EGTM（欧洲肿瘤标志物组织）正式成立，进行临床相关的肿瘤标志物及其检测质量控制和标准化管理。 质量要求和质量控制
肿瘤标志物检测前的要求
对病人的信息进行充分了解，确保实验结果的准确性。 肿瘤标志物分析检测的要求 满意的测试结果来自于符合要求的标本以及经过室内质控（IQC）和实验室间质量评价（EQA）监测评价的有效的实验方法。室内质控和室间质控的监测评价包括实验的重复性、采用的标准、所用基质的影响、动力学范围、参考品、稳定性、分析结果的理论数据、实验方法（具体内容见表1）。
自动化的免疫分析仪器所得实验结果的分析内和分析间变异系数分别<5%和<10%，这是手工分析难以达到的。 各实验室还应注意影响实验特异性的因素。表2总结了三个最重要的可能引起肿瘤标志物检测结果错误的原因。 肿瘤标志物分析检测后的要求 表3列出了EGTM对肿瘤标志物分析检测后的要求。用EQC进行实验室间检测结果的评价和比较非常重要。
表1：与肿瘤标志物检测质量控制相关的实验因素
表2. 引起肿瘤标志检测错误结果的潜在因素
表3.肿瘤标志物检测分析后的重点要求 通过询问医生获取病人的临床信息
乳 腺 癌
美国2002年诊断出203，500多例乳腺癌新增病例， 39，600名妇女死于乳腺癌。美国妇女在一生中大约有11%的机会患乳腺癌。目前，美国超过1000，000的妇女患有Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期乳腺癌。虽然目前的医学水平还不能预防和完全治愈乳腺癌，但随着医学诊断和治疗水平的发展，越来越多患者的病情都能得到有效控制。另外，乳腺癌的早期诊断（包括病人乳房的自我检查、乳房X射线检查、和临床检查）能够显著降低病人的死亡率。虽然肿瘤标志物不能代替影像检查，但可以为病人的临床诊治提供有用的信息。肿瘤标志物临床上主要用于选择治疗方案、预测疾病进程和复发以及对治疗效果进行监测。 以下为正在使用或建议使用的肿瘤标志物： 雌激素和孕激素受体 CA15-3 BR27.29(CA27.29) CEA HER-2/neu(c-erb B2)oncoprotein
最新版⽣物标志物⼁肿瘤常见分⼦标志物之PD-L1
说到PD-L1，⾸先必须了解什么是“免疫检查点”，免疫检查点其实是指那些抑制CTL激活（cytotoxic T lymphocyte，细胞毒性T淋巴细胞，⼜称杀伤性T细胞）的相互作⽤。这些检查点是免疫反应的⾃然设计，它充当CTL的“制动器”，允许CTL激活⼀段时间，但不允许反应⽆限期地进⾏，这种机制是免疫反应的众多调节机制之⼀。
那么，PD-L1到底有什么作⽤呢？肿瘤细胞表⾯通常会⾼表达PD-L1（伪装者），当这种“伪装者”与细胞毒性T淋巴细胞表⾯的“警察”（PD-1）接触时（PD-1/PD-L1信号通路），“警察”会错误的将肿瘤细胞当成“⾃⼰⼈”，进⽽躲过遏制肿瘤⽣长的“哨卡”，这就是免疫逃逸。肿瘤免疫逃逸是肿瘤形成的关键，也是肿瘤免疫治疗的关键突破⼝，所以，免疫检查点抑制剂就是通过这样的原理，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制,使得免疫系统能够再识别、杀死肿瘤细胞。
在这⾥，也需要强调⼀下，并不是只有肿瘤细胞才会表达PD-L1，免疫细胞（T细胞，B细胞，树突状细胞和巨噬细胞等）也会表达PD-L1（如果读过本公众号之前的⽂章，应该有所了解），这些表达于⾮肿瘤细胞表⾯的PD-L1其实也参与了抑制激活型T细胞，所以在预测药物疗效时候，应该把这部分考虑在内，⽐如SP142抗体就是通过计算TC和IC的PD-L1表达量来指导罗⽒的Atezolizumab⽤药的。PD-L1⽣物学意义
PD-L1与PD-1相互作⽤是通过阻断抗原呈递的阳性信号传导，对免疫监测系统进⾏“制动”。因此，可以使⽤PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂来“解除制动”并发⽣免疫监视和免疫介导的肿瘤细胞杀伤，导致免疫介导的肿瘤应答。
PD-L1病理学意义
PD-L1这种⽣物标记在许多肿瘤类型中的作⽤是不确定的。 虽然PD-L1阳性提⽰免疫检查点抑制剂有效，但PD-L1阴性并不排除潜在获益于免疫检查点抑制剂的可能。研究⼈员正在探索更好的免疫检查点抑制剂应答⽣物标志物。
常见肿瘤标志物有哪些
常见肿瘤标志物临床意义
甲胎蛋白（AFP） 检查AFP对原发性肝细胞癌有重要的辅助诊断作用，但并无特异性。其它恶性肿瘤患者血清中AFP也会升高。妊娠期异常升高常提示胎儿有脊柱裂、无脑畸形等。
癌胚抗原（CEA） CEA测定主要用于对结肠癌、直肠癌、胃癌等患者的临床检测。结肠癌、直肠癌患者CEA测定的敏感性高于其它肿瘤标志物，70%-90%的病例CEA会升高。
糖类抗原50（CA-50） 增高常见于各类上皮癌，其中胰腺癌（80%-97%）、胆囊癌阳性率高达94.4%，其它依次为肝癌（80%）、胃肠道癌（77%）。CA50检查结果与CA199很接近。其次非肿瘤性疾病如胰腺炎、结肠炎、肺炎等，随炎症消除而下降。
糖类抗原CA-125 卵巢癌时CA125检出率可达70%-90%。适用于浆液性囊腺癌和未分化的卵巢癌。黏液性卵巢癌阳性率较低。检测结果不能用作卵巢癌确诊，也无早期诊断价值，可用于疗效检测和判定有无复发和转移。
糖类抗原CA-153 CA153检测可用于乳腺癌患者治疗效果的监测和判定术后有无转移（有转移时CA153升高率可达60%-80%），尤其是骨转移。不能作为有无恶性肿瘤的绝对评价，也不宜用作乳腺癌的筛查，无早期诊断价值。
糖类抗原CA-199 CA199检出率以胰腺癌和胆管癌最高（达85%-95%），结直肠的腺癌、黏液腺癌患者的CA199水平也较高。
糖类抗原CA72-4 升高见于胃癌、卵巢癌、大肠癌、乳腺癌以及胰腺癌等肿瘤，但正常人胃肠道良性疾病也有一定的阳性率，与CA125联合检测对原发性及复发性卵巢癌诊断的特异性高达95%。对胃癌尤其是较为早期或恶性度较高的胃癌诊断阳性率要高于其它血清学指标。 细胞角蛋白19片段（CYFR21-1） 对非小细胞肺癌的诊断具有重要价值，特异性达87%。
人附睾蛋白（HE4） 作为辅助手段用来监控上皮性卵巢癌患者的疾病复发或恶化情况。
1．甲胎蛋白（AFP）
AFP是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标，适用于大规模普查，如果成人血AFP值升高，则表示有患肝癌的可能。
AFP含量显著升高一般提示原发性肝细胞癌，70~95%患者的AFP升高，越是晚期，AFP含量越高，但阴性并不能排除原发性肝癌。AFP水平在一定程度上反应肿瘤的大小，其动态变化与病情有一定的关系，是显示治疗效果和预后判断的一项敏感指标。AFP值异常高者一般提示预后不佳，其含量上升则提示病情恶化。通常手术切除肝癌后二个月，AFP值应降至20ng/ml以下，若降的不多或降而复升，提示切除不彻底或有复发、转移的可能。在转移性肝癌中，AFP值一般低于350-400ng/ml。
妇产科的生殖腺胚胎癌、卵巢内胚窦癌AFP也会明显升高。AFP中度升高也常见于酒精性肝硬化、急性肝炎以及HBsAg携带者。某些消化道癌也会出现AFP升高现象。孕妇血清或羊水AFP升高提示胎儿脊柱裂、无脑症、食管atresia或多胎，AFP降低(结合孕妇年龄)提示未出生的婴儿有Down’s综合征的危险性。
正常参考值：0～15 ng/ml
2．癌胚抗原（CEA）
在正常成人的血液中CEA很难测出。CEA是一种重要的肿瘤相关抗原，70-90%的结肠腺癌患者CEA高度阳性，在其它恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌（60-90％）、胰腺癌（70-80％）、小肠腺癌（60-83％）、肺癌（56-80％）、肝癌（62-75％）、乳腺癌（40-68％）、泌尿系癌肿（31-46％）。胃液（胃癌）、唾液（口腔癌、鼻咽癌）以及胸腹水（肺癌、肝癌）中CEA的阳性检测率更高，因为这些肿瘤“浸泡液”中的CEA可先于血中存在。CEA含量与肿瘤大小、有无转移存在一定关系，当发生肝转移时，CEA的升高尤为明显。
CEA测定主要用于指导各种肿瘤的治疗及随访，对肿瘤患者血液或其他体液中的CEA浓度进行连续观察，能对病情判断、预后及疗效观察提供重要的依据。CEA的检测对肿瘤术后复发的敏感度极高，可达80%以上，往往早于临床、病理检查及X光检查。
