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生殖细胞的形成和发育生殖细胞是人类繁衍后代的基础，其形成和发育经历了多个复杂的过程。
本文将从胚胎发育、性腺发育、性分化等几个方面来探讨生殖细胞的形成和发育。
胚胎发育阶段生殖细胞的起源追溯到一个受精卵发展成为多细胞体的过程。
在受精卵发育的早期，细胞开始不断分裂，形成了最初的胚胎。
此时，所有细胞都不具备明显的性别特征，称为早期原始胚。
在原始胚的早期，不同于大多细胞会进入有限的分化阶段后，这一群细胞保持其全能性，而且不断增殖，形成一个球状固体称为囊胚。
在胚胎的这一阶段，细胞移行和分化之间的数据正在调节细胞质的组织和特化。
逐渐形成了外胚层、内胚层和中胚层。
内胚层又进一步分化为上皮层、形成神经上皮-神经胚层和原生性兑子细胞（PGCs）。
性腺发育阶段在早期胚胎发育的阶段，原生性兑子细胞（PGCs）在生殖器发生过程中从胚层形成。
经过分化的PGCs迁移到泌尿道附近。
随后，它们进入生殖腺并在那里继续分化。
在生殖腺的发育过程中，一些细胞保持自身分化发展的同时，也接受外部信号并加快或减缓其分化速度和方向。
同时，受激素的影响，性腺基质细胞分化为支持细胞和生殖细胞。
PGCs经过包括有丝分裂和减数分裂在内的一系列细胞分裂，最终形成了雌性或雄性生殖细胞。
这是生殖细胞发育过程中的一个重要的分化阶段。
性分化阶段在生殖细胞形成后，进入性分化阶段。
性分化是指生物在不同的性染色体和性激素的作用下，形成生殖系统和生殖器官。
随着生物体的分化，生殖细胞也被分为雌性和雄性两个类别。
若在出生前的41天内，胚胎没有受到雄性激素的影响，则会发育成为女性，如经过细胞分裂发育的卵子经过受精后形成的胚胎。
若存在足够摄取的雄性激素，则会形成男性生殖器官和生殖细胞，如睾丸中的精子。
总结通过以上的阐述，生殖细胞形成和发育分为胚胎发育、性腺发育和性分化三个阶段。
每个阶段都非常关键，直接影响到最终的生殖结果。
在未来的科学研究和医疗实践中，对生殖细胞的形成和发育等过程的理解和掌握将非常重要，将为人类繁衍后代打下基础。
第九章：原生殖细胞的发生与迁移生殖细胞发生也称为配子发生（gametogenesis），是精子和卵子形成的过程。
生殖细胞（germ cell, reproductive cell）是多细胞生物体内承担繁殖后代任务的细胞的总称，包括从原始生殖细胞到最终分化的精子和卵子。
生殖细胞是个体发生的基础。
此术语由A恩勒和K普兰特尔于1897年提出以与体细胞分开。
体细胞最终都会死亡，只有生殖细胞有延续至下一代的机会。
物种主要靠生殖细胞延续和繁衍。
长期的自然选择使每一物种的结构都为其生殖细胞的存活提供最好的条件。
在许多动物，如昆虫、蛔虫以及脊椎动物中，有在早期即与体细胞分开的，区分明显的生殖细胞。
在其他几个动物门（以及整个植物界），尚没有建立这种生殖细胞与体细胞的区分。
在这些物种中，包括腔肠动物（cnidarians）、扁虫类动物（flatworms）和被囊类动物（tunicates），即使是在成体中体细胞也可以很容易地变为生殖细胞。
许多无脊椎动物门的游动孢子，芽等都被证实其体细胞具有产生出新个体的能力。
在那些生殖细胞在发育早期即与体细胞分开而建立起了生殖细胞系的有机体中，生殖细胞不是由性腺本身产生的。
相反，生殖细胞的前体细胞，称为原生殖细胞（primordial germ cells, PGCs）是在其他地方产生后迁移到发育中的性腺中的。
生殖细胞发生的第一步，包括原生殖细胞的形成和迁移到将形成性腺的生殖嵴中。
第一节：生殖质与原生殖细胞的决定（Germ Plasm and the Determination of the Primordial Germ Cells）所有有性生殖的多细胞有机体来自于配子—精子和卵子—的融合。
多细胞动物的体细胞和生殖细胞都是从受精卵发育而来得，而所有的配子来源于原生殖细胞。
那么，从同一受精卵分裂而来的细胞为什么有的成为体细胞，有的成为生殖细胞呢？有两种生殖细胞的决定方式。
（1）在许多动物中（包括蛙类、线虫和飞蝇），原生殖细胞被卵子中的细胞质决定子自动特化；这些细胞质决定子在卵裂时被包裹在不同的细胞中。
原生殖细胞的迁移、增殖及其与细胞因子的关系2O(O年3月第20卷第1期山东师范大学(自然科学版)Joun~ofShandongNormalUniversity(NaturalScience)Mar.200c5V01.20No.1原生殖细胞的迁移,增殖及其与细胞因子的关系*张刚'邵梅'郑克刚'安利国'李云龙)一(1)山东师范大学生命科学学院动物抗性重点实验室,250014,济南;2)高青县第二中学,256300,山东淄博∥第一作者37岁,男,博士生)摘要原生殖细胞(PGcs)是配子的始祖细胞,它发育演变生成卵细胞或精子细胞.PC,C~在其发育过程中不断地增殖并迁移,最终到达生殖嵴.本文综述了原生殖细胞的发生,迁移及其机制,原生殖细胞与细胞因子,如干细胞因子(ScF),白血病抑制因子(uF),碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和骨形态发生蛋白(BMPs)等的关系.关键词原生殖细胞;迁移;增殖;细胞因子原生殖细胞是性别分化以前的生殖细胞,是配子的始祖细胞,卵母细胞和精子都是由PC,C~演变而来的.在动物的有性生殖过程中,配子的发生和雌雄配子的受精结合是亲代与子代之间联系的纽带.PGCs是研究配子形成过程中细胞周期转化,细胞与周围环境相互作用的理想模型,尤其是小鼠,猪和人胚胎生殖细胞(EG细胞)系的成功建立,为器官移植和组织替代治疗展示了光明的前景,使原生殖细胞成为现代生命科学研究的热点.有些脊椎动物,如无尾两栖类的受精卵,在靠近植物极的细胞质含有一种特殊的致密物质,称为生殖质.生殖质由细小致密颗粒和原纤维物质构成,主要含有mRNA和蛋白质.卵母细胞受精后,在卵裂期生殖质被集中分配到几个卵裂球中,这些含有生殖质的卵裂球随着胚胎的发育而增殖并进一步分化,形成PGCs.在小鼠中,EGGs位于7.5dpc胚胎原条的尾侧,靠近尿囊基部….在8.5至11.5dpc期间,PC,Cs通过背肠系膜迁移,到达正在发育的胎儿性腺原基——生殖嵴.EGGs在迁移过程中继续快速增殖,其倍增时间约为9.6hJ.在8.5dpc原生殖细胞共有150左右,到13.5dpc时,在生殖嵴中EGGs数量达到约25000个.在13.5dpc,雄性生殖细胞进入有丝分裂阻滞,出生后恢复有丝分裂,7天后进入减数分裂;而雌性生殖细胞在出生后阻滞于减数分裂前期I.深入研究原生殖细胞的迁移和分化过程对于揭示生殖细胞的产生机理具有重要意义.1原生殖细胞的发生如前所述,PC,Cs的起源与生殖质有关,但是PGCs究竟首先出现于早期胚胎的什么部位,则因不同的动物种类和发育方式而千差万别.总体来说,不同动物胚胎根据其成体形态特化的时间可分为三种类型:有些胚胎在变态之后才形成成体的形态,有时通过后段的逐渐增加形成成体的形态而另外一些胚胎则在发育早期形成成体的形态.生殖细胞的分离与成体形态的特化密切相关.当成体形态在变态之后特化时,如软体动物,棘皮运动,蔓足亚纲动物,半索动物,头索动物和海鞘类等,生殖细胞在成体形态形成早期出现并且位于性腺将要发育的部位.当成体形态特化是在发育过程中通过后段的相继增加而逐渐形成时如环节动物,有爪动物和几乎全部节肢动物,生殖细胞的分离发生在体节增加之前或体节增加过程中,并与生长区域密切相关.在线虫动物,毛颚动物,弹尾目动物,高等完全变态昆虫和脊椎动物中,成体形态的特化发生在发育的早期,生殖细胞的分离也相应地在早期胚外区发生.因此,生殖细胞的分离发生在成体形态特化之前的部位和,或时间引.有尾两栖类和无尾两栖类生殖细胞的形成方式不同.有尾两栖类生殖细胞的形成属于中间类型的,PGCs最早可在尾芽期的胚胎观察到.位于侧板中胚层内的PGCs受植物极卵黄内胚层的诱导.在有尾两栖类早期胚胎发育过程中,没有发现细胞学特异的,生殖细胞特有的生殖质.而在胚胎发育后期,其PGCs细胞质中才发现确实存在"Nuage"物质——即生殖质(该物质几乎是所有动物生殖细胞系所特有).与有尾两栖类相反,无尾两栖类的生殖质在受精卵中就存在,有些甚至在卵母细胞和卵原细胞质中就可辨认,由于细胞质的*黑龙江省科学技术委员会资助项目(230102):**通讯作者收稿日期:20∞一07—21第1期张刚等:原生殖细胞的迁移,增殖及其与细胞因子的关系87不等分裂,凡含有生殖质的细胞以后发育成原生殖细胞,所以说无尾两栖类的生殖细胞是预成的引.在胚胎发育早期,生殖质被限制在胚胎的某些部位.生殖质的一个可能的作用是保护生殖细胞不进入成体特化过程b.尽管不同动物胚胎生殖细胞的形成方式各不相同,但是只要生殖细胞已经形成,不管采用哪一种形成模式,生殖细胞就表现完全相同的行为,并且在分子水平上所有动物生殖动物生殖细胞的形成和分化的基本机理是相似的.在果蝇中已经鉴定出参与生殖细胞形成的三类基因:I类,Ⅱ类和Ⅲ类基因.在生殖细胞形成过程中三类基因的功能各不相同,I类基因是模式特化所必需的;1I类基因与生殖质成分的装配有关;Ⅲ类基因与生殖细胞分离有关引.2原生殖细胞的迁移2.1原生殖细胞的迁移过程PGCs形成后,必须经过长途跋涉向生殖嵴迁移,并在迁移过程中进行增殖,数量急剧增加.KempercH等(1987)通过碱性磷酸酶染色连续切片研究大鼠PGcs 的发育,发现在10dpc时,PGCs存在于正在内陷的卵黄囊内胚层和尿囊基部;在11dpc时,大部分Pc℃s存在于肠壁的腹侧和两侧或在肠和未来生殖嵴之间的间充质;到12dpe时,94%的Pc￡s定位于间充质或未来的生殖嵴;而在13dpc时,几乎所有的Pc￡s都迁移到了生殖嵴.大鼠PGCs定量检测显示,从10dpe时的84个迅速增加到13dpc时的2768r,.鸟类PGCs的迁移依照不同方式进行.鸟类在原条形成之前,PGCs已经与体细胞分离.在此过程中,PGCs逐渐从上胚层迁移到下胚层.然后移位至胚外生殖新月区,该过程是由内陷的内胚层细胞向前推动下胚层来实现的.生殖细胞和胚外中胚层之间的密切关系显示鸟类和小鼠生殖细胞的来源一样,都是作为胚外中胚层的一亚群从上胚层分离出来发育而来J.2.2原生殖细胞的迁移机制PGCs从其起始部位向正在发育的性腺原基迁移是受来自躯体组织的信号所控制.某些动物的PGCs是由其最终的靶目标——性腺中胚层,发出的信号吸引的,但是迄今为止,有关控制PGCs早期迁移的机制所知甚少.在斑马鱼PGC$迁移过程中,PGCs首先在后肠的左右两侧群集,该过程是由一中间靶目标所产生的因子对PGCs的吸引.对野生型和突变型斑马鱼胚胎的微速摄影观察,显示左右两侧的PGCs细胞簇是在体节发生早期形成的,是PGCs从中间,后部和前部区域群集的结果.而且,PGCs迁移与其相邻躯体部位密切相关,它是以单个细胞进行迁移.在中胚层发育缺陷的斑马鱼突变体上进行的研究,发现形成PGCs簇的能力依赖于在该聚集部位体细胞的适当分化.由此,可以认为该处的体细胞能产生吸引PGCs的信号.有趣的是,原基分布图显示这些产生信号的细胞并非产生性腺的体细胞,而参与原肾的形成,因此,推测原肾是PGCs迁移的中间靶目标,稍后PGC$又向更后面的部位迁移.这些结果表明斑马鱼PGCs的迁移是由两个信号中心吸引的,其一是原肾,另一可能是性腺原基的体细胞组织J.3原生殖细胞与细胞因子的关系目前研究已经证明许多细胞因子影响原生殖细胞在体外的增殖,迁移和定位.在此过程中,原生殖细胞与其迁移路线上的其他细胞及细胞外基质分子之间相互作用,彼此影响,连接在一起形成广泛的网络J.3.1干细胞因子(SCF)和白血管抑制因子(LIF)小鼠第5号染色体上的Whitespotting(W)部位存在c-k/t原癌基因,该基因编码c-k/t酪氨酸蛋白激酶受体,c-k/t基因在PGCs中表达L9J.SCF是由小鼠第l0号染色体上的sf基因编码的,又名c-k/t配体(KL)u...SCF的基因在Pc℃s迁移途径的周围组织中和生殖嵴中表达¨.SCF和LIF通过阻止tTGase的表达和DNA破碎直接作用于Pc℃s抑制其凋亡,从而促进PGCs的存活和增殖u'"J.SCF有两种形式——可溶型的跨膜型,研究表明可溶型SCF只能有限支持PGCs的存活,不能支持Pc℃s的长期存活,而跨膜型SCF对PGCs的存活更加有效.并且SCF在介导PGCs存活的信号中发挥作用,而不是在增殖信号中起作用u引,但是也有研究表明SCF能够促进PGCs的增殖¨引.LIF是一种对不同细胞类型具有广泛效应的细胞因子,能在体外培养中影响PGCs 的存活纠和增殖.当SCF和/或LIF与毛喉素(FRSK,在许多细胞类型中,它是一种腺苷酸环化酶的激活剂)共同作用时,促进效应大大加强.并且还发现FRSK提高了PGCs中的cAMP水平.因此在体外控制小鼠PGCs增殖中,cAMP和SCF88山东师范大学(自然科学版)第20卷和/或LIF具有联合作用机理J.既然多效性细胞因子LIF能促进培养的小鼠PGC$生长,那么是LIF直接作用于PGC$还是通过饲养细胞或胚胎的体细胞间接作用于PGC$呢?为了进一步探究LIF对PGC$生长的作用机理,ChengL等(1994)[16]对PGC$发育过程中LIF配体及其受体进行了分子和细胞培养分析,发现LIF在无饲养层存在条件下也能刺激PGC$生长,这支持LIF直接作用于PGC$,并促进其生长的假说.同时他们发现发育的性腺中表达低亲和性LIF受体(Ij口),LIFR是功能性LIF受体复合物组成部分.利用抗LIFR抗血清进行荧光活化细胞分离术(FACS)分析证明LIFR存在于PGC$表面,进一步提示PGC$可能是LIF作用的直接目标.由于抗LIFR抗血清阻断LIF与其受体的结合,导致培养的PGCs死亡,因此LIFR通路信号对PGC$的生长是必需的.除LIF之外,两种LIF相关细胞因子,即制瘤素M和睫状神经营养因子,也能促进PGC$生长,表明一种或多种LIFR依赖的细胞因子可能在小鼠PGcs发育中发挥重要作用.3.2碱性成纤维细胞生长因子【bFGF)bFGF在PGC$培养中具有促分裂活性,能够促进生殖细胞的增殖.如果PGC$与LIF,SCF及bFGF一起培养,PGCs能形成EG细胞系.bFGF直接作用于PC,C~,PC,C~表面有FGF受体.FGF与受体的结合具有发育阶段和性别特异的方式调节¨.bFGF能促进生长在STO饲养层上的PGCs的生长和增殖,在该培养系统中bFGF的最适浓度为1/.tg/Lll引.bFGF.在存在或不存在成纤维细胞饲养层的条件下都能刺激PGCs的生长-l引.迄今,已经鉴定出四种FGF高亲合性酪氨酸蛋白激酶受体基因ll吼驯,通过RNA酶保护分析发现在小鼠11.5dpc生殖嵴的RNA中含有稳定表达FGFR一1和FGFR一2两种受体的RNA[1.bFGF能在多种不同的饲养层上促进PGC的生长,例如:骨髓来源的基质细胞(S1120)乜,小鼠原代胚胎成纤维细胞等.bFGF促进PGC生长的作用不依赖于饲养细胞,这从一定程度上表明bFGF是直接作用于PGC$.目前已知,FGF配体家族共有16个成员,典型的FGF受体在结构上包括一个截断的胞内酪氨酸激酶结构域和一个胞外结构域,该结构域包含三个与配体结合的免疫球蛋白样环J.FGFR基因胞外结构域的选择性剪切能产生多种多样的配体结合结构域,从而导致不同的配体结合特异性_24J.另外,每种FGF受体可以转导一种特定的有丝分裂原信号】.然而由于一种受体能被几种不同的配体激活[I9】,因此配体一受体结合特异性可能部分依赖于他们的时空表达模式.但是FGF7是一个例外(角质形成细胞生长因子,KGF),他选择性地激活FGFR一2的不同剪接形式J.3.3骨形态发生蛋白【Bmps)Bmps是转化生长因子p(TG邵)超家族的成员.Bmps 以同型二聚体或异二聚体的形式与受体复合物及下游的SMAD蛋白相互作用J.Bmps可以分为两类,DPP 类(Bmp2,Bmp4)和60A类(Bmp5,Bmp6,Bmp7,BmpSA,Bmp8B),在胚胎发生过程中,DPP类和60A类在许多组织和细胞类型中常常共同表达[驾】.在小鼠原肠胚形成之前Bmp4和BmpSb基因在胚外外胚层表达,稍后,Bmp4在胚外中胚层表达.但并不在PGC$中表达.嵌合体分析表明Bmp4在胚外外胚层中的表达,调节尿囊和原生殖细胞前体细胞的形成以及PC,C~群体的大小.研究表明PGC$DPP和60A类的异二聚体在骨和中胚层的体外诱导中比其同型二聚体更有效,预示Bmp4和Bmp8B可能形成异二聚体来诱导PGC$的形成.为了研究Bmp4和BmpSB如何相互作用并诱导PGCs的形成,YingY等(2001)把6.0～6.25天胚胎的上胚层细胞和由COS细胞产生的Bmp4及B/npSB蛋白进行共培养,证明单独Bmp4或BmpSB同型二聚体不能诱导PGC$形成,但他们结合在一起能诱导PC,C~形成.此外,BmpSb突变体的PGC$的缺陷能被Bmp8B同型二聚体挽救,然而Bmp4同型二聚体不能挽救Bmp4无效突变体的PGC$的缺陷,表明在Bmp4蛋白的Bmp8B蛋白发生协同作用之前,lhn,4蛋白对于诱导上胚层细胞产生生殖细胞也是必需的.另外,Bmp2在PGC$发生中也发挥作用.研究发现,在Bmp2杂合子和纯合子胚胎中,PGCs数目明显减少.Bmp2主要在小鼠原肠胚前期的内胚层中表达.并且,Bmp2和Bmp4对于PGC$的发生具有加效应.这表明小鼠胚胎PGCs的发生不仅受胚外外胚层来源的Bmp4和BmpSB的调节,而且也受内胚层来源的Bmp2的调节.Smad5,Smadl及Smad8是Bmps下游信号的介体.其中Smad5在Bmps发育中具有重要的作用,某些Smad5突变体小鼠的羊膜中存在异位PGCs样细胞,并且在Smad5突变体小鼠胚胎中的PGC$总数大大减少或完全不存在,由此可见Smad5可能是PGCs发生和定位过程中的一个重要因子. 总之,原生殖细胞的迁移和增殖是一个非常复杂的过程,该过程涉及原生殖细胞与迁移途径的周围组第1期张刚等:原生殖细胞的迁移,增殖及其与细胞因子的关系89织之间的相互作用,并与SCF,LIF,bFGF和Bmps等有关.目前在该领域的研究中虽然已经取得某些进展,但还有许多问题没有解决,相信随着研究的深入,人们最终必能揭示原生殖细胞迁移和增殖的复杂分子机理.4参考文献[1][2][8][9][10][11][12][13][14][15][16]cinsbuIgIVl,SnowIVlH,lVlcIarenA,eta1.PrimordialgermcellsintheIlembryoduringg~ul ation[J].Devdogmerlt,1990,110(1):521—528TamPP,SnowIVlH.Prdif~tionandgra∞0fprimordialgermcellsduri~4go0哪HI8岫yglU'inHusee)ryos[J].F.miry,aEl印M0IpI,1981,(64):133—147Dix0nKE.Evolutionaryaspects0fprimordialgermcellfom-.ation[J].CIbaFoundSymp,19 94,(182):92—110WakaharaIV1.Primordialgemaedldevelolm,,~t."isthetablepatterndosertomamir~thanto 鲫u瑚s[J].IraJDBiol,1996,4o(4):653～659r,,~perCH,Pel~sPw.Mi0llandproliferation0fp,im,l~germcellsintheTat[J].Teratolo~.,198 7,36(1):l17—124cin出lrgIV1.Primordialledldevelopmentinavians[J].PoultSei,1997,76(1):91—95 WeidingerG,WolkeU,KolmmnerIVl,da1.Re0ll0fn~brafishp,imolxlialgermedlmi~ati,m 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