(仅供参考)恶性淋巴瘤WHO分类

恶性淋巴瘤WHO分型---以病理学为基础的治疗策略World Health Organization Classification of Malignant Lymphoma:Therapeutic Strategies Based on Pathology四川大学华西医院血液科刘霆【关键词】恶性淋巴瘤，WHO分型，病理学，治疗近年来，随着病理学、免疫学、遗传学和分子生物学的发展，对恶性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）疾病的特征有了更深入的认识，根据其病理组织学结构特征和淋巴瘤细胞的生物学特性的差异，将ML分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）两大类，二者在发病率、临床经过、治疗及预后等方面存在明显差异。

两大类淋巴瘤进而还可细分为不同的组织学亚型，每一种病理类型有各自的形态学和免疫学表现、遗传学特征、特殊的临床特点和预后。

因此，正确的病理分型是临床诊断、制定治疗方案和判断预后的重要前提，以病理学为基础的治疗策略已成为当今淋巴瘤治疗的趋势。

一、霍奇金淋巴瘤病理分型演进自Thomas Hodgkin1832年正式命名霍奇金氏病（Hodgkin’s disease，HD）以来，由于其病理形态的多样性，以及瘤组织中存在混杂的反应性细胞，长期以来对其特征性的异常细胞“里-斯细胞（Reed-Sternberg cell，RS）”的性质和起源存在争论，故近170年来一直沿用“霍奇金氏病”的名称。

1994年Martin-Leo Hansmann，和1995年Harald Stein分别在霍奇金氏病患者瘤组织分离的里-斯细胞中检测到免疫球蛋白重链基因重排和免疫球蛋白可变区（IgV）的高度突变，证实了霍奇金氏病肿瘤细胞来源于生发中心阶段的克隆性B淋巴细胞。

典型RS细胞的表型特征为：CD30、CD15、CD40阳性；而CD45阴性；CD20在40%的病例阳性，B细胞特异激活蛋白（B-cell specific activator protein, BSAP）阳性。

2016版造血与淋巴组织肿瘤WHO分类一览表一. 髓系肿瘤（一）骨髓增殖性肿瘤(MPN)1. 慢性髓性白血病(CML)，BCR-ABL+2. 慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)3. 真性红细胞增多症（PV）4. 原发性骨髓纤维化(PMF)PMF，纤维化前期/早期PMF，明显的纤维化期5. 原发性血小板增多症(ET)6. 慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)，非特指型（NOS）7. 骨髓增殖性肿瘤，未分类型（二）肥大细胞增多症（三）伴嗜酸性粒细胞增多及PDGFRA,PDGFRB,或FGFR1,或PCM1-JAK2异常的髓系/淋巴系肿瘤1. 伴PDGFRA重排的髓系/淋巴系肿瘤2. 伴PDGFRB重排的髓系/淋巴系肿瘤3. 伴PGFR1重排的髓系/淋巴系肿瘤4. 暂定分类：伴PCM1-JAK2的髓系/淋巴系肿瘤（四）骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)1. 慢性粒单细胞白血病(CMML)2. 不典型慢性髓性白血病（aCML）, BCR-ABL-3. 青少年粒单细胞白血病(JMML)4. 伴环铁粒幼细胞及血小板增多的MDS/MPN(MDS/MPN-RS-T)5. MDS/MPN, 不可分类（五）骨髓增生异常综合征(MDS)1. 伴单系病态造血的MDS2. 环铁粒细胞增多的MDS环铁粒细胞增多及单系病态造血的MDS环铁粒细胞增多及多系病态造血的MDS3. 伴多系病态造血的MDS4. 原始细胞过多型MDS5. 伴孤立del(5q)的MDS6. MDS,未分类型7. 待定：儿童难治性血液细胞减少（六）伴遗传易感性的髓系肿瘤1. 无既往病史或器官发育异常者AML伴遗传性CEBPA基因突变*髓系肿瘤伴遗传性DDX41 基因突变2. 既往有血小板疾病者*髓系肿瘤伴遗传性RUNX1 基因突变髓系肿瘤伴遗传性ANKRD26基因突变髓系肿瘤伴遗传性ETV6基因突变3. 伴有其它器官功能异常髓系肿瘤伴遗传性GATA2基因突变与遗传性骨髓衰竭综合征相关的髓系肿瘤（范可尼贫血）与端粒酶生物缺陷相关的髓系肿瘤（角化不良症）与神经纤维瘤病、Noonan综合征(目前确定与PTPN11、SOS1、RAF1、BRAF、KRAS、NRAS、SHOC2和CBL突变有关，50%PTPN11突变)或Noonan 综合征样疾病相关的青少年慢性粒单核细胞白血病与唐氏综合征相关的髓系肿瘤（七）急性髓性白血病(AML)及相关恶性肿瘤1. 伴重现性基因异常的AMLAML伴t(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1AML伴inv(16(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1;q22)；CBFB-MYH11急性早幼粒细胞白血病(APL)伴PML-RARAAML伴t(9;11)(p21.3;q23.3);MLL-KMT2AAML伴t(6;9)(p23;q34.1)；DEK-NUP214AML伴inv(3)(q21.3q26.2)或t(3;3)(q21.3;q26.2);GATA,MECOM AML(原始巨核细胞型)伴t(1;22)(p13.3;q13.3);RBM15-MKL暂定型：AML伴BCR-ABL1AML伴NPM1基因突变AML伴双CEBPA基因突变暂定型：AML伴RUNX1基因突变2. 伴MDS相关改变的AML3. 治疗相关性髓系肿瘤4. AML, NOS微分化型AML未成熟型AML成熟型AML急性粒单核细胞白血病急性原始单核细胞/单核细胞白血病纯红血病急性巨核细胞白血病急性嗜碱粒细胞白血病伴骨髓纤维化的全髓性白血病5. 髓系肉瘤6. 唐氏综合征相关的髓系增殖一过性髓系增生异常唐氏综合征相关性髓系白血病二、混合细胞肿瘤（一）急性混合细胞白血病(MPAL)1. 急性未分化型白血病2. MPAL伴t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL13. MPAL伴t(v;11q23.3);MLL重排4. MPAL, B/髓系，NOS5. MPAL, T/髓系，NOS三、淋巴细胞系肿瘤（一） B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤1. B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,NOS2. 伴重现性基因异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9;22)(q34.1;q11.2)；BCR-ABL1 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23.3); KMT2A重排B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(12;21)(p13.2;q22.1);ETV6-RUNX1 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体染色体B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤亚二倍体染色体伴B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31.1;q32.3)IL3-IGHB淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1暂定类： B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，BCR-ABL1样B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴iAMP213. T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤暂定类：早期T前体细胞淋巴母细胞白血病NK细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（二）成熟B细胞肿瘤1. 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)2. 单克隆B细胞增多症(MBL)3. B幼淋细胞白血病（B-PLL）4. 脾脏边缘带淋巴瘤（SMZL）5. 毛细胞白血病6. 脾脏B细胞淋巴瘤/白血病，未分类脾脏弥漫红髓小B细胞淋巴瘤变异型毛细胞白血病(HCLv)7. 淋巴浆细胞淋巴瘤Waldenstrm 巨球蛋白血症8. 未明意义的单克隆球蛋白病，IgM型9. μ重链病10. γ重链病11. α重链病12. 未明意义的单克隆球蛋白病，IgG/A型13. 浆细胞骨髓瘤(PCM)14. 骨孤立性浆细胞瘤15. 单克隆免疫球蛋白沉积病粘膜相关组织结外边缘带淋巴瘤(MALT 淋巴瘤)16. 结内边缘带淋巴瘤儿童结内边缘带淋巴瘤17. 滤泡淋巴瘤(FL)原位滤泡恶性肿瘤十二指肠型滤泡淋巴瘤18. 儿童滤泡淋巴瘤19. 伴IRF4重排的大B细胞淋巴瘤20. 原发皮肤滤泡中心淋巴瘤21. 套细胞淋巴瘤(MCL)原位套细胞恶性肿瘤22. 弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型（DLBCL, NOS）生发中心型（GCB型）激活B细胞型（ABC型）23. 原发中枢DLBCL24. 原发皮肤DLBCL,腿型25. EBV+ DLBCL26. EBV+皮肤粘膜溃疡27. 与慢性炎症相关的DLBCL28. 淋巴瘤样肉芽肿病29. 原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤30. 血管内大B细胞淋巴瘤31. ALK+大B细胞淋巴瘤32. 浆母细胞淋巴瘤33. 原发渗出性淋巴瘤34. HHV8+DLBCL,NOS35. 伯基特淋巴瘤36. 伴11q异常的伯基特样淋巴瘤37. 伴MYC及BCL2和/或BCL6重排的高度恶性B细胞淋巴瘤(HGBCL)38. HGBCL, NOS39. B细胞淋巴瘤，未分类型，有DLBCL与经典型何奇金氏淋巴瘤之间的特征（三）成熟T及NK细胞恶性肿瘤1. T幼淋细胞白血病(T-PLL)2. T大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGL)3. 慢性NK细胞淋巴增殖性疾病4. 侵袭性NK细胞白血病5. 儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤6. 水疱种豆样淋巴增殖性疾病7. 成人T细胞白血病、淋巴瘤8. 结外NK/T淋巴瘤，鼻型9. 肠道病相关T细胞淋巴瘤10. 单形性嗜上皮细胞小肠T细胞淋巴瘤胃肠道惰性T淋巴细胞增殖性疾病11. 肝脾T细胞淋巴瘤12. 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤13. 菌样肉芽肿14. Sèzary 综合征15. 原发皮肤CD30+T淋巴细胞增殖性疾病淋巴瘤样丘疹原发皮肤间变大细胞淋巴瘤16. 原发皮肤 T细胞淋巴瘤17. 原发皮肤CD+8+侵袭性嗜表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤18. 原发皮肤肢端CD8+ T细胞淋巴瘤19. 原发皮肤CD4+小/中T细胞淋巴增殖性疾病20. 外周T细胞淋巴瘤,NOS (PTCL, NOS)21. 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)22. 滤泡T细胞淋巴瘤23. 伴TFH表型的结内外周T细胞淋巴瘤24. 间变大细胞淋巴瘤(ALCL)，ALK+25. ALCL, ALK-26. 乳腺植入相关ALCL四、何奇金氏淋巴瘤（HL）1. 结节淋巴细胞为主的HL2. 经典型HL(cHL)结节硬化型cHL富淋巴细胞cHL混合细胞型cHL淋巴细胞耗竭性cHL五．移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)（一）浆细胞高增殖性PTLD（二）传染性单核细胞增多性PTLD （三）明显滤泡增殖性PTLD（四）多形性PTLD（五）单形性PTLD(B-及T/NK细胞型) （六） cHL 型PTLD六、组织细胞及树突细胞恶性肿瘤（一）组织细胞肉瘤（二）朗格罕细胞组织细胞增多症（三）朗格罕细胞组织细胞肉瘤（四）中度树突细胞肿瘤（五）指突状树突细胞肉瘤（六）滤泡树突细胞肉瘤（七）成纤维母细胞网状细胞肿瘤（八）弥漫性青少年黄色肉芽肿（九） Erdheim-Cheter 病。

2017 年修订版WHO 淋巴瘤分类前驱淋巴性肿瘤1、B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型2、B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴频发基因异常B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（9；22）（q34.1；q11.2）；BCR-ABL1B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（v；11q23.3）；KMT2A 重排B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（12；21）（p13.2；q22.1）；ETV6-RUNX1B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（5；14）（q31.1；q32.3）；IL3-IGHB 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t（1；19）（q23；p13.3）；TCF3-PBX1B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，BCR-ABL1 样B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴iAMP213、T 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤早期T 前驱淋巴母细胞白血病4、自然杀伤（NK）淋巴母细胞白血病/淋巴瘤成熟 B 细胞淋巴瘤1、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）单克隆B 淋巴细胞增多症（MBL）2、B 幼淋巴细胞白血病3、脾边缘区细胞淋巴瘤4、毛细胞白血病5、脾B 细胞淋巴瘤/白血病，不能分类脾弥漫性红髓小B 细胞淋巴瘤毛细胞白血病变异型6、淋巴浆细胞淋巴瘤7、意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），IgM 型8、重链病Mu 重链病Gamma 重链病Alpha 重链病9、浆细胞肿瘤意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS），非IgM 型浆细胞骨髓瘤变异型无症状浆细胞骨髓瘤非分泌性骨髓瘤浆细胞白血病浆细胞瘤骨孤立性浆细胞瘤骨外浆细胞瘤单克隆免疫球蛋白沉积病原发淀粉样变性轻链和重链沉积病伴副肿瘤综合征的浆细胞肿瘤POEMS 综合征TEMPI 综合征10、结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT 淋巴瘤）11、结内边缘区淋巴瘤（注：边缘区淋巴瘤，缩写为：MZL）儿童结内边缘区淋巴瘤12、滤泡性淋巴瘤（FL）原位滤泡肿瘤十二指肠型滤泡性淋巴瘤睾丸滤泡性淋巴瘤WHO FL分级13、儿童型滤泡性淋巴瘤14、伴IRF4 重排大B 细胞淋巴瘤15、原发皮肤滤泡中心细胞淋巴瘤16、套细胞淋巴瘤（MCL）白血病性非淋巴结套细胞淋巴瘤原位套细胞肿瘤17、弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL），非特指型（NOS）生发中心亚型（GCB）活化B 细胞亚型（ACB）18、富于T 细胞/组织细胞大B 细胞淋巴瘤19、原发中枢神经系统弥漫性大B 细胞淋巴瘤20、原发皮肤弥漫性大B 细胞淋巴瘤，腿型21、EBV阳性弥漫性大B 细胞淋巴瘤，非特指型22、EBV阳性黏膜皮肤溃疡23、慢性炎症相关弥漫性大B 细胞淋巴瘤伴纤维蛋白渗出的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤24、淋巴瘤样肉芽肿25、原发性纵隔（胸腺）大B 细胞淋巴瘤26、血管内大B 细胞淋巴瘤27、ALK 阳性大B 细胞淋巴瘤28、浆母细胞性淋巴瘤29、原发渗出性淋巴瘤30、HHV8 相关的淋巴组织增生性疾病多中心Castleman 病HHV8 阳性弥漫性大B 细胞淋巴瘤，非特指型HHV8 阳性亲生发中心淋巴组织增殖性疾病31、Burkitt 淋巴瘤32、伴11q 异常的Burkitt 样淋巴瘤33、高级别B 细胞淋巴瘤高级别B 细胞淋巴瘤，伴MYC 和BCL2 和（或）BCL6重排高级别B 细胞淋巴瘤，非特指型34、介于DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤成熟T 和NK 细胞淋巴瘤1、T 幼淋巴细胞白血病2、T 大颗粒淋巴细胞白血病3、NK 细胞慢性淋巴增殖性疾病4、侵袭性NK 细胞白血病5、儿童EBV 阳性的T 细胞和NK 细胞增生性疾病儿童系统性EBV 阳性T 细胞淋巴瘤慢性活动性EBV 感染（T 细胞和NK 细胞型），系统性种痘水疱病样淋巴组织增殖性疾病严重蚊虫叮咬过敏症6、成人T 细胞白血病/淋巴瘤7、结外NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型8、肠道T 细胞淋巴瘤肠病相关T 细胞淋巴瘤单形性嗜上皮性肠道T 细胞淋巴瘤肠道T 细胞淋巴瘤，非特指型胃肠道惰性T 细胞增殖性疾病9、肝脾T 细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T 细胞淋巴瘤11、蕈样肉芽肿（注：惰性淋巴瘤类型）12、Sezary 综合征13、原发性皮肤CD30 阳性T 细胞增殖性疾病淋巴瘤样丘疹病原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤14、原发皮肤的外周T 细胞淋巴瘤，罕见亚型原发性皮肤γδT 细胞淋巴瘤原发性皮肤CD8 阳性侵袭性嗜表皮性细胞毒性T 细胞淋巴瘤原发性皮肤肢端CD8 阳性T 细胞淋巴瘤原发性皮肤CD4 阳性小/中等大小T 细胞增殖性疾病15、外周T 细胞淋巴瘤，非特指型16、血管免疫母细胞T 细胞淋巴瘤和其他滤泡辅助T 细胞来源的淋巴瘤血管免疫母细胞T 细胞淋巴瘤（注：侵袭性T细胞淋巴瘤的一种）滤泡T 细胞淋巴瘤伴滤泡辅助T 细胞表型的结内外周T 细胞淋巴瘤17、间变性大细胞淋巴瘤，ALK 阳性18、间变性大细胞淋巴瘤，ALK 阴性19、乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤霍奇金淋巴瘤1、结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤2、经典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型（NS）富于淋巴细胞型（LP）混合细胞型（MC）淋巴细胞消减型（LD）。

WHO造血与淋巴组织肿瘤分类分型及标准作者：郭熙哲（福建医科大学附属第二医院血液科）1997年，来自美、欧、亚等各大洲的国际血液病学家和肿瘤学家组成的临床医师委员会与病理学家共同讨论，提出了世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类法。

通过2年的临床试用后，于1999年及2000年对新分类进行了修订，做了进一步的解释和认定，形成WHO2001分类。

下面就WHO关于造血与淋巴组织肿瘤分类分型及标准作简单的介绍。

WHO将髓系恶性病分为4类：急性髓系白血病（AML），骨髓增生异常综合征（MDS），慢性骨髓增殖性疾病（CMPD），骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（MD/MPD）。

一、急性白血病（一）急性髓细胞白血病分类WHO是根据形态学，免疫表型，遗传学和临床特点来综合分类，WHO与FAB分类的显着不同点：<1>诊断AML时FAB要求骨髓原始细胞数≥30%，而WHO则为原始细胞数≥20%；<2>伴有特殊染色体类型AML如t（15；17）；t（8；21）；inV（16）和t（16；16）等。

诊断时除单独列出外，BM（骨髓）原始细胞可≤20%；<3>由MDS（骨髓增生异常综合征）或MPD（骨髓增殖性疾病）转化而来及治疗相关性的AML（treatment related AML）单独列出；<4>免疫表型需用单克隆抗体，常用的特异单抗有：造血干/组细胞为CD34、HLA-DR；粒细胞为MPO、CD13、CD15、CD117、CD33；单核细胞为CD14等；<5>增加了AML新的病谱，分类具体如下：1、AML伴有重现细胞遗传学异常此类AML不仅具有明确的形态学特点，而且其细胞遗传学的异常是预后比较好的标志，即CR率高，长期生存率及治愈倾向较大。

1.1 AML有t（8；21）（q22；q22）[AML-（CBFα/ETO）]其细胞形态学的特点相当于我国AML分类的M2b，本型年轻患者较多，常有粒细胞肉瘤，骨髓原始粒细胞≤20%，免疫表型为粒细胞抗原：CD13 ，CP33 ，MPO ，CD34 ，偶有CD19和CD45呈阳性，占AML发生率的15%。