子宫内膜再生与干细胞移植治疗宫腔粘连研究进展
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［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｄｅｓｐｉｔｅｔｈｅｓｈａｒｐｌｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅｓｃｉｅｎｃｅ，ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙｈａｓａｒｒｉｖｅｄａｔｉｔｓｂｏｔｔｌｅｎｅｃｋ． Ｂｅｉｎｇａｃｏｍｍｏｎｃａｕｓｅｏｆｐｒｅｇａｎａｎｃｙｆａｉｌｕｒｅ，ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｎｓｉｏｎ（ＩＵＡ）ｉｓｇｅｔｔｉｎｇｗｉｄｅｓｐｒｅａｄａｔｔｅｎｔｉｏｎ．ＡｎｅｗｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＩＵＡ ｈａｓｂｒｏｕｇｈｔｉｎｔｏｂｅｉｎｇｗｈｅｎｔｈｅｓｔｅｍｃｅｌｌｔｈｅｏｒｙｏｆｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｗａｓｐｒｅｓｅｎｔｅｄ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆｂｏｔｈｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆＩＵＡ． ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎ；ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｒｅｐａｉｒ；ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｓｔｅｍ ｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ ａｄｈｅｓｉｏｎｓ
ＬＩＹａｎｇｙａｎｇ１，ＺＨＡＮＧＪｉａｊｉａ２ｒｅｖｉｅｗｉｎｇ，ＨＥＲｏｎｇｘｉａ１ｃｈｅｃｋｉｎｇ （１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙａｎｄＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｌａｎｚｈｏｕ７３００３０，Ｇａｎｓｕ， Ｃｈｉｎａ；２．ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＴｈｉｒｄＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１９１，Ｃｈｉｎａ）
０ 引 言
宫腔粘连（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎｓ，ＩＵＡ），临床表 现为内膜功能层受损，宫腔容积因为粘连而减小，月 经不调、月经量过少、不孕、复发性流产或胎盘附着 异常（包括前置胎盘和侵入性胎盘植入）［１－２］。ＩＵＡ 的治疗方法包括超声引导下压力灌注法 （ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｌａｖａｇｅｕｎｄｅｒｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｇｕｉｄａｎｃｅ，ＰＬＵＧ），ＩＵＡ分 离 术（ｔｒａｎｓｃｅｒｖｉｃａｌｒｅｓｅｃｔｉｏｎｏｆａｄｈｅｎｓｉｏｎｓ，ＴＣＲＡ）及宫 腔镜下的 ＴＣＲＡ。目前，治疗 ＩＵＡ主要手段为 ＩＵＡ 松解术联合雌激素疗法。这种疗法虽然对部分患者 有较好的疗效，但不能很好地解决难治型 ＩＵＡ患者 的内膜再生问题。
医学研究生学报 ２０１８年 ４月 第 ３１卷 第 ４期 ＪＭｅｄＰｏｓｔｇｒａ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．４，Ａｐｒｉｌ，２０１８
·４２５· 综 述
子宫内膜再生与干细胞移植治疗宫腔粘连研究进展
李杨杨，张佳佳综述，何荣霞审校
［摘要］ 宫腔粘连作为妊娠失败的常见原因受到广泛关注。粘连发生与子宫内膜再生关系密切，子宫内膜再生的干细 胞学说为宫腔粘连的治疗提供了新的思路。文章就宫腔粘连的病因学及治疗方法进行综述，供同道参考。 ［关键词］ 宫腔粘连；子宫内膜修复；干细胞移植；生殖 ［中图分类号］ Ｒ７１１ ［文献标志码］ Ａ ［文章编号］ １００８８１９９（２０１８）０４０４２５０５ ［ＤＯＩ］ １０．１６５７１／ｊ．ｃｎｋｉ．１００８８１９９．２０１８．０４．０１８
士）、何荣霞］；１００１９１北京，北京大学第三医院生殖医学 中心（张佳佳） 通信作者：何荣霞，Ｅ－ｍａｉｌ：ｎｉｎｉ６１５８＠１６３．ｃｏｍ
１ 病因学研究现状
据报道，超过 ９０％的 ＩＵＡ是由于宫腔操作，包 括剖宫产、刮宫术、肌瘤切除术、因感染损害子宫内 膜基底 层、内 膜 干 细 胞 及 干 细 胞 壁 龛 受 损 等［３－４］。 子宫内膜损伤所致的子宫内膜修复功能受损是 ＩＵＡ 的主要原因。严重的 ＩＵＡ患者子宫内膜基底层严 重受损，使子宫内膜细胞和腺体的再生不活跃，导致 子宫内 膜 修 复 障 碍，同 时 容 受 性 差［５］。 除 此 之 外， 宫内手术或感染可能会导致上皮细胞的再生受损和 血管生成障碍，损伤子宫内膜基底层，这可能会增 加子宫内膜修复的难度［６］。在机制研究方面，Ｃｈｅｎ 等［７］发现子 宫 内 膜 血 管 生 成 相 关 的 病 理 改 变 会 影 响子宫内膜的修复。Ｍａｌｈｏｔｒａ等［８］发现螺旋动脉的 高血流阻抗可能损害子宫内膜的生长，从而影响胚 胎植入。
·４２６·
医学研究生学报 ２０１８年 ４月 第 ３１卷 第 ４期 ＪＭｅｄＰｏｓｔｇｒａ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．４，Ａｐｒｉｌ，２０１８
５位患者的月 经 量 及 时 间 均 有 显 著 提 高，超 声 显 示 内膜厚度和血流明显提高，宫腔镜显示 ＩＵＡ显著减 少，基本恢复为正常宫腔影像。子宫内膜活组织检 查提示子宫内膜腺体及基质细胞密度较治疗前显著 提高。当子宫内膜厚度增厚到 ６．５ｍｍ时，对 ５位患 者进行胚胎移植，４位患者成功受孕，１位在等待移 植周期时自然流产。此研究是 ＩＵＡ在分子病理学 领域的一项重要成果，它证明△Ｎｐ６３可以作为 ＩＵＡ 的生物学标记，同时，ＢＭＮＣｓ可以逆转因△Ｎｐ６３减 少而导致的子宫内膜增殖停滞状态，即△Ｎｐ６３可以 触发子宫内膜增殖。Ｗａｎｇ等［１０］通过对人子宫内膜 基质细胞及小鼠骨髓细胞体外培养研究，提出雌二 醇通过影响子宫内膜基质细胞 ＣＸＣＬ１２的表达和骨 髓来源细胞 ＣＸＣＲ４的表达，在骨髓干细胞趋化入子 宫内膜过程中起到关键作用。在此实验之前，少有 关于骨髓来源干细胞如何被趋化入子宫内膜的相关 机制研究。在此实验基础上，Ｍｏｒｄｉ等［１１］分别取 １１ 位患 有 子 宫 内 膜 异 位 症 及 １１位 未 患 内 异 症 的 ２０岁－４０岁女性子宫内膜进行体外培养研究，通过 体外模拟研究子宫内膜损伤时 ＣＸＣＬ１２的表达、定 位和趋化活性，证明 ＣＸＣＬ１２上调可以降低子宫内 膜异位症中骨髓干细胞的趋化活性，提出 ＣＸＣＬ１２／ ＣＸＣＲ４为子宫内 膜 异 位 症 及 其 相 关 疾 病 的 潜 在 靶 向治疗信号轴。但也有最新动物实验结果显示，骨 髓干细胞不会分化转移为子宫内膜基质细胞、上皮 细胞 或 内 皮 细 胞［１２］。这 对 骨 髓 干 细 胞 用 于 包 括 ＩＵＡ、子宫内膜 异 位 症 在 内 相 关 治 疗 的 临 床 试 验 应 用提出质疑。
随着干细胞移植研究的深入，研究子宫内膜干 细胞对于理解正常子宫内膜生理和确定其在子宫内 膜增生性疾病中的作用至关重要。鉴于干细胞移植 及子宫内膜再生的研究意义及其治疗难治性 ＩＵＡ 的现实应用意义，本文就 ＩＵＡ的病因学及治疗方法 进行综述。
基金项目：国家自然科学基ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ（８１５０１３２４） 作者单位：７３００３０兰州，兰州 大 学 第 二 医 院 妇 产 科 ［李 杨 杨 （医 学 硕
在分子研究方面，多通过对内膜增殖、干细胞募 集相关的研究来解答 ＩＵＡ及子宫内膜异位症相关 的分子病 理 学 问 题。 Ｚｈａｏ等［９］取 患 者 自 体 子 宫 内 膜细胞，在 ＡｄＮｐ６３培养基内进行体外培养，将其 与 自 体 骨 髓 单 核 细 胞 （ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌｓ，ＢＭＮＣｓ）以胶原蛋白支架为基质相混合，注入 伴有△Ｎｐ６３表达量下降的 ５例难治型 ＩＵＡ患者的 子宫内膜。术后 ３个月经周期后进行随访及评估，
Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｄｓｔｅｍ ｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ ａｄｈｅｓｉｏｎｓ
ＬＩＹａｎｇｙａｎｇ１，ＺＨＡＮＧＪｉａｊｉａ２ｒｅｖｉｅｗｉｎｇ，ＨＥＲｏｎｇｘｉａ１ｃｈｅｃｋｉｎｇ （１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙａｎｄＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｌａｎｚｈｏｕ７３００３０，Ｇａｎｓｕ， Ｃｈｉｎａ；２．ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＴｈｉｒｄＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１９１，Ｃｈｉｎａ）
０ 引 言
宫腔粘连（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅａｄｈｅｓｉｏｎｓ，ＩＵＡ），临床表 现为内膜功能层受损，宫腔容积因为粘连而减小，月 经不调、月经量过少、不孕、复发性流产或胎盘附着 异常（包括前置胎盘和侵入性胎盘植入）［１－２］。ＩＵＡ 的治疗方法包括超声引导下压力灌注法 （ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｌａｖａｇｅｕｎｄｅｒｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｇｕｉｄａｎｃｅ，ＰＬＵＧ），ＩＵＡ分 离 术（ｔｒａｎｓｃｅｒｖｉｃａｌｒｅｓｅｃｔｉｏｎｏｆａｄｈｅｎｓｉｏｎｓ，ＴＣＲＡ）及宫 腔镜下的 ＴＣＲＡ。目前，治疗 ＩＵＡ主要手段为 ＩＵＡ 松解术联合雌激素疗法。这种疗法虽然对部分患者 有较好的疗效，但不能很好地解决难治型 ＩＵＡ患者 的内膜再生问题。
医学研究生学报 ２０１８年 ４月 第 ３１卷 第 ４期 ＪＭｅｄＰｏｓｔｇｒａ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．４，Ａｐｒｉｌ，２０１８
·４２５· 综 述
子宫内膜再生与干细胞移植治疗宫腔粘连研究进展
李杨杨，张佳佳综述，何荣霞审校
［摘要］ 宫腔粘连作为妊娠失败的常见原因受到广泛关注。粘连发生与子宫内膜再生关系密切，子宫内膜再生的干细 胞学说为宫腔粘连的治疗提供了新的思路。文章就宫腔粘连的病因学及治疗方法进行综述，供同道参考。 ［关键词］ 宫腔粘连；子宫内膜修复；干细胞移植；生殖 ［中图分类号］ Ｒ７１１ ［文献标志码］ Ａ ［文章编号］ １００８８１９９（２０１８）０４０４２５０５ ［ＤＯＩ］ １０．１６５７１／ｊ．ｃｎｋｉ．１００８８１９９．２０１８．０４．０１８
士）、何荣霞］；１００１９１北京，北京大学第三医院生殖医学 中心（张佳佳） 通信作者：何荣霞，Ｅ－ｍａｉｌ：ｎｉｎｉ６１５８＠１６３．ｃｏｍ
１ 病因学研究现状
据报道，超过 ９０％的 ＩＵＡ是由于宫腔操作，包 括剖宫产、刮宫术、肌瘤切除术、因感染损害子宫内 膜基底 层、内 膜 干 细 胞 及 干 细 胞 壁 龛 受 损 等［３－４］。 子宫内膜损伤所致的子宫内膜修复功能受损是 ＩＵＡ 的主要原因。严重的 ＩＵＡ患者子宫内膜基底层严 重受损，使子宫内膜细胞和腺体的再生不活跃，导致 子宫内 膜 修 复 障 碍，同 时 容 受 性 差［５］。 除 此 之 外， 宫内手术或感染可能会导致上皮细胞的再生受损和 血管生成障碍，损伤子宫内膜基底层，这可能会增 加子宫内膜修复的难度［６］。在机制研究方面，Ｃｈｅｎ 等［７］发现子 宫 内 膜 血 管 生 成 相 关 的 病 理 改 变 会 影 响子宫内膜的修复。Ｍａｌｈｏｔｒａ等［８］发现螺旋动脉的 高血流阻抗可能损害子宫内膜的生长，从而影响胚 胎植入。
·４２６·
医学研究生学报 ２０１８年 ４月 第 ３１卷 第 ４期 ＪＭｅｄＰｏｓｔｇｒａ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．４，Ａｐｒｉｌ，２０１８
５位患者的月 经 量 及 时 间 均 有 显 著 提 高，超 声 显 示 内膜厚度和血流明显提高，宫腔镜显示 ＩＵＡ显著减 少，基本恢复为正常宫腔影像。子宫内膜活组织检 查提示子宫内膜腺体及基质细胞密度较治疗前显著 提高。当子宫内膜厚度增厚到 ６．５ｍｍ时，对 ５位患 者进行胚胎移植，４位患者成功受孕，１位在等待移 植周期时自然流产。此研究是 ＩＵＡ在分子病理学 领域的一项重要成果，它证明△Ｎｐ６３可以作为 ＩＵＡ 的生物学标记，同时，ＢＭＮＣｓ可以逆转因△Ｎｐ６３减 少而导致的子宫内膜增殖停滞状态，即△Ｎｐ６３可以 触发子宫内膜增殖。Ｗａｎｇ等［１０］通过对人子宫内膜 基质细胞及小鼠骨髓细胞体外培养研究，提出雌二 醇通过影响子宫内膜基质细胞 ＣＸＣＬ１２的表达和骨 髓来源细胞 ＣＸＣＲ４的表达，在骨髓干细胞趋化入子 宫内膜过程中起到关键作用。在此实验之前，少有 关于骨髓来源干细胞如何被趋化入子宫内膜的相关 机制研究。在此实验基础上，Ｍｏｒｄｉ等［１１］分别取 １１ 位患 有 子 宫 内 膜 异 位 症 及 １１位 未 患 内 异 症 的 ２０岁－４０岁女性子宫内膜进行体外培养研究，通过 体外模拟研究子宫内膜损伤时 ＣＸＣＬ１２的表达、定 位和趋化活性，证明 ＣＸＣＬ１２上调可以降低子宫内 膜异位症中骨髓干细胞的趋化活性，提出 ＣＸＣＬ１２／ ＣＸＣＲ４为子宫内 膜 异 位 症 及 其 相 关 疾 病 的 潜 在 靶 向治疗信号轴。但也有最新动物实验结果显示，骨 髓干细胞不会分化转移为子宫内膜基质细胞、上皮 细胞 或 内 皮 细 胞［１２］。这 对 骨 髓 干 细 胞 用 于 包 括 ＩＵＡ、子宫内膜 异 位 症 在 内 相 关 治 疗 的 临 床 试 验 应 用提出质疑。
随着干细胞移植研究的深入，研究子宫内膜干 细胞对于理解正常子宫内膜生理和确定其在子宫内 膜增生性疾病中的作用至关重要。鉴于干细胞移植 及子宫内膜再生的研究意义及其治疗难治性 ＩＵＡ 的现实应用意义，本文就 ＩＵＡ的病因学及治疗方法 进行综述。
基金项目：国家自然科学基ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ（８１５０１３２４） 作者单位：７３００３０兰州，兰州 大 学 第 二 医 院 妇 产 科 ［李 杨 杨 （医 学 硕
在分子研究方面，多通过对内膜增殖、干细胞募 集相关的研究来解答 ＩＵＡ及子宫内膜异位症相关 的分子病 理 学 问 题。 Ｚｈａｏ等［９］取 患 者 自 体 子 宫 内 膜细胞，在 ＡｄＮｐ６３培养基内进行体外培养，将其 与 自 体 骨 髓 单 核 细 胞 （ｂｏｎｅｍａｒｒｏｗ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌｓ，ＢＭＮＣｓ）以胶原蛋白支架为基质相混合，注入 伴有△Ｎｐ６３表达量下降的 ５例难治型 ＩＵＡ患者的 子宫内膜。术后 ３个月经周期后进行随访及评估，
