头孢拉定胶囊工艺验证方案知识讲解

Study on Preparation Technology and Quality of
Cefradine Capsules
作者： 胡丽娟[1];张紫金[1];谷海泽[1];李亚卿[1];王丽娜[1];谷艺凡[1]
作者机构： [1]华北制药河北华民药业有限责任公司,河北石家庄050000
出版物刊名： 化工管理
页码： 180-181页
年卷期： 2021年 第19期
主题词： 头孢拉定;处方工艺;溶出曲线;质量控制;稳定性
摘要：文章研究头孢拉定胶囊的处方工艺,并对其质量进行考察.根据头孢拉定胶囊参比制剂的处方剖析结果,选择合适辅料,筛选头孢拉定胶囊处方工艺,开发质量方法,并进行稳定性考察.质量与参比制剂相当,在四种溶出介质中15 min的累积溶出度≥85%.本实验研制的头孢拉定胶囊适合工业化生产,产品质量稳定.。

抗生素头孢拉定的制备工艺及应用摘要: 了解头孢拉定的概念、理化性质、合成路线、生产工艺及应用，获得较全面的知识，来阐述头孢拉定是一种常用并且较安全的一种抗生素，通过两种常用的制备工艺生产进行对比，知道明白其中的优缺点，那种方法更为简洁，产率高，实用性大。

关键词：头孢拉定，抗生素，合成，应用前言：头孢拉定（Cephradine）又称环巳烯氨头孢菌素、环巳烯甘氨酰头孢菌素、头孢菌素Ⅵ等。

商品名为也成先锋Ⅵ，化学名为（6R,7R）－7[(2R)－氨基－2－（1，4－环已二烯－1－基）乙酰氨基]－3－甲基－氧代－5－硫杂－1－氮杂二环[4.2.0]辛－2－烯－2－羧酸，其分子式为：C16H19N3O4S，分子349.40 ，分子结构图如下：且1972年由美国施贵宝公司创制，1977年投放市场，前景可观。

头孢拉定为半合成头孢菌素中的中药品种，属于第一代头孢菌素，当前已成为国际市场上生产量最大，销售额最高，品种开发最多的一种抗生素，其产量和销售额均是国际抗生素市场的80%。

1998年国内十大医院用药市场排名统计调查表明，头孢拉定名列第三。

头孢拉定对胃酸稳定，既可口服又可注射，先临床广泛应用于治疗金葡萄（如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎）、溶血性链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌（包括伤寒杆菌）、奇异弯形杆菌及脑膜炎双球菌引起的各种感染，并且得到了满意结果【1】。

头孢拉定具有广谱的抗菌抗菌性能及口服易吸收、蛋白结合率低、过敏反应率低、毒性小、耐酶、耐酸，对β-内酰胺酶较稳定以及良好的药代动力学性能等优点，成为目前最常用的抗生素之一。

头孢拉定在治疗和预防敏感菌所致的呼吸道感染、生殖泌尿系感染、软组织感染等具有较高疗效，为国家基本药物品种【2】。

我国开发头孢拉定始于八十年代末，九十年代初，起步较晚，市场上头孢拉定仍需要大量进口，当务之急是研制开发头孢拉定这一新品种。

因此，头孢拉定制备工艺的研究不仅具有社会效益，还具有重要的经济价值【3】。

上海五洲药业股份有限公司验证文件验证类别：清洁验证项目名称：头孢菌素类生产线主要设备清洁验证文件编号：VL(200)060完成日期：年月日保存期限：年月日1．介绍头孢菌素类制剂车间（洁净区D级），2007年5月通过国家药监局（SDA）GMP认证检查。

主要产品为头孢拉定胶囊、头孢氨苄胶囊。

在市场需要时根据生产计划交替生产。

当前一品种生产结束，清洗后开始生产后一品种，清洗后前一品种在设备中的残留物可能对后一品种造成交叉污染。

因此需对清洗方法的有效性进行验证。

2．范围本验证文件只适用于头孢菌素类制剂车间生产线主要设备的清洗验证。

3．职责3.1验证小组：负责计划、组织、协调本验证方案实施；方案的讨论和评估并将方案提交相关部门批复及对检验结果做出正确的评价。

3.2 各部门职责：验证方案审批附：验证方案具体内容验证方案验证类别：清洁验证项目名称：头孢菌素类胶囊剂生产线主要设备清洁验证验证方案目录1．验证方案审批2．概述3．验证目的4．验证合格标准5．取样方法6．清洁过程7．设备一览表8. 检测方法9. 再验证情况说明10.清洁验证报告11.附件：各设备清洗操作规程1.验证方案审批2、概述:对头孢菌素类胶囊剂生产过程中使用的主要设备在更换品种时，进行清洗的验证，直接接触活性药品的设备，经清洗后对不同部位取样包括最难清洗部位检测活性组分残留量。

根据测定残留量的结果对清洁操作规程作出评估。

注：资料来源《中国常用药品集》《2005年版中国药典临床用药须知》清洁验证方案将根据品种特点具体情况制订，遵循以下验证方案。

这2个产品都不同程度地溶于水，因此以纯化水作为清洗剂，设备清洗验证只需测定产品的残留量。

取头孢拉定最小批量（300Kg /批），计算最低残留限度标准。

验证生产过头孢拉定产品的设备，经清洗后对不同部位取样包括最难清洗部位检测活性组分残留量，使头孢拉定在设备中的残留量具有代表性，其残留量不会对其他产品造成影响。

头孢拉定胶囊工艺验证方案知识讲解头抱拉定胶囊工艺验证方案验证方案会签单验证领导小组审批审批意见：批准人：日期：年月日1、引言1.1、验证小组成员及责任1.2、概述1.3、验证目的1.4、验证依据及采用文件2、验证项目、评价方法及标准2.1、人员2.1.1、培训2.1.2、健康检查2.2、生产环境2.2.1、操作间温度和相对湿度2.2.2、操作间压差2.2.3、操作间清洁、清场2.3、公用介质2.3.1、纯化水2.3.2、压缩空气2.4、中药材、辅料、包装材料2.4.1、质量2.5、设备2.5.1、设备清洁2.5.2、设备维护保养及运行状况2.6、批混工艺确认2.7、胶囊充填工艺确认2.8、铝塑包装工艺确认2.9、工艺文件3、验证周期4、结果评价及建议5、验证方案的最终批准6、验证记录空白样张7、验证报告及验证报告审批表1.1、验证小组成员及责任1.1.1、验证小组成员1.1.2、验证小组责任验证小组组长：负责验证方案起草，验证方案实施及验证全过程的组织，并完成验证报告；负责验证方案协调工作，以保证本验证按预定的规定项目顺利实施。

验证小组组员：分别负责方案实施中各工艺控制的确认，负责收集各项验证记录，最终完成工艺验证的实施工作。

1.1.3、验证工作中各部门责任验证委员会：负责工艺验证方案的批准，负责验证数据脸谱结果的审核；负责验证报告的审核，负责验证证书的发放。

生产技术部：参加验证方案，验证报告，验证结果的会审会签，提供工艺验证方法。

设备动力部：负责保证验证过程中设备的运行和调试的符合验证方案要求；负责保证验证过程所需各种工器具。

质量保证部：负责组织验证方案，验证报告，验证结果的会审会签，负责协助验证小组进行有关验证协调工作，负责对验证全过程实施监控；负责建立验证档案及时将批准实施的验证资料收存归档。

质量控制部：负责验证过程的取样，检验，测试及结果报告。

物资供应部：为验证过程提供物资支持。

生产车间：负责保证工艺验证期间各操作室环境卫生符合要求，并配合验证的各项工作；负责设备的维护保养及清洁符合验证方案要求。

头孢拉定胶囊工艺规程目录一、产品说明（名称、剂型、规格）二、工艺处方和依据三、生产工艺流程四、设备一览表及主要设备生产能力五、工艺卫生和环境卫生（包括对净化级别要求）六、操作过程和工艺条件及所执行的SOP名称。

七、原辅料、中间产品和成品的质量标准及贮存注意事项八、中间产品的检验方法及控制九、需要进行验证的关键工序及工艺质量控制点十、包装要求、标签、说明书（附样本与产品保管方法）十一、原辅材料的消耗定额，技术经济指标、物料平衡及各项指标的计算方法十二、技术安全及劳动保护十三、劳动组织与岗位定员十四、变更记录表一、产品说明1. 药品名称1.1.通用名：头孢拉定胶囊1.2.英文名： Cefradine Capsules1.3.汉语拼音：Toubao lading Jiaonang1.4.本品主要成分及其化学名称为：(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。

1.5.其结构式为：分子式：C16H19N3O4S分子量：394.402.性状：本品为胶囊剂；内装白色或类白色粉末。

3.规格：0.25g4.有效期；两年5.包装规格：铝塑包装12粒/板×2板/盒×300盒/箱，12粒/板×4板/盒×200盒/箱，6.批准文号：国药准字37022900二、工艺处方和依据：2.1.工艺处方：原辅料名称单位每千粒用量每万粒用量头孢拉定： kg 0.25 2.5 淀粉： kg 0.05 0.5浆用淀粉： g 5.0 50.0硬脂酸镁： g 0.75 7.5纯化水： kg 0.095 0.95 2.2依据：中华人民共和国药典2000版二部三、工艺流程工艺流程图：三十万级区一般区四、设备一览表及主要设备生产能力五、工艺卫生和环境卫生１.本品种生产配料至铝塑包装在30万级洁净区，外包装在一般生产区，具体情况见工艺流程图，严格执行口服固体制剂车间生产区清洁规程。

目的：建立头孢拉定胶囊的生产工艺规程。

范围：头孢拉定胶囊的生产。

职责：生产管理部经理、质量管理部经理、车间主任、工艺员、班长、操作工、QA。

规程：1.品名、剂型与处方依据1.1通用名称：头孢拉定胶囊汉语拼音：Toubao lading Jiaonang英文名： Cefradine Capsules1.2剂型：胶囊剂1.3处方与处方依据项的说明1.3.1处方（共制成73.6万粒）头孢拉定 200kg羟丙甲纤维素 0.78kg75%乙醇 59.22kg*硬脂酸镁 2kg1.3.2 处方依据项说明：药品的生产批文：批准时间：质量标准编号：2.生产工艺流程：←↓→↓→↓←↓ ←→← →←→一般生产区 三十万级生产区3.生产工艺操作与工艺技术参数中关键的注意事项： 3.1操作过程与生产过程质量控制 3.1.1配料工序：● 按SOP-MN/G-001-00原辅料处理岗位标准操作规程要求对主药进行粉碎过60筛处理，硬脂酸镁过80目筛，放备料间备用。

● 按SOP-MN/G-003-00粘合剂配制岗位标准操作规程制备粘合剂1.3%羟丙甲纤维素液:取处方量羟丙甲纤维素，加入75%的乙醇到规定量，浸泡约12-16小时，过胶体磨，即得。

● 将处理好的主药、淀粉准确称量，按SOP-MN/G-004-00湿法制粒岗位标准操作规程，以每料35kg 分别置于湿法混合制粒机的搅拌锅中，按SOP- EQ/G-005-00 HLSG110型湿法混合颗粒机标准操作规程开动搅拌桨和切碎刀运作两分钟后加入适量粘合剂，将软材切割成均匀的湿颗粒（约七分钟）。

● 按SOP-MN/G-005-00干燥岗位标准操作规程，湿颗粒置于热风循环箱干燥，按SOP-EQ/G-006-00 FL-IIIA 热风循环干燥柜标准操作规程，开启蒸汽阀、风机，箱内温度控制在60-70℃之间，约为3.5小时。

干燥过程中每1.5小时翻粉一次，收粒时水份应控制在3-5%范围内。

1.产品名称、剂型通用名称：注射用头孢拉定英文名：Cefradine for Injection汉语拼音：Zhusheyong Toubaolading剂型：注射剂。

2.产品概述本品为头孢拉定的无菌粉末。

按平均装量计算，含头孢拉定 (C16H19N3O4S)应为标示量的95.0％～115.0％。

2.3.产品规格及有效期按(C16H19N3O4S)计算 0.5g有效期24个月。

2.4.适应症适用于敏感菌包致急性咽炎、扁桃休炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等的呼吸道感染、泌尿道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染。

2.5.用法与用量静脉滴注、静脉注射或肌内注射，成人，一次0.5-1.0g，每6小时一次，一日最高剂每6小时一次8.0g。

小儿（1周岁以上）按体重12.5～25mg/kg，每6小时一次3.工艺概述注射用头孢拉定的生产是采用无菌分装的工艺，经过洗瓶、分装、轧盖、目检、贴标、包装等工序得到最终的产品。

\5.生产工艺流程图及环境区域划分100000级10000级100级图1 生产工艺流程图5操作过程及工艺条件5.1. 西林瓶的处理5.1.1.操作过程5.1.1.1. 西林瓶的清洗按生产指令领取一定数量的西林瓶，通过西面货梯到粉针车间门口，经初步除尘、清洁后，用生产区专用推车拉至脱外包室，去除西林瓶外包装，由传递窗传入贮存间；西林瓶在贮存间通过理瓶挑出异形瓶、破损瓶、污染瓶后，送入洗瓶间，采用W600/8超声波洗瓶机洗涤西林瓶。

西林瓶经过滤后纯化水初洗，过滤后注射用水精洗；再用过滤压缩空气吹干，清洗后的西林瓶检查洁净度应不挂水珠、无可见异物，合格后，进行灭菌。

5.1.1.2西林瓶的干热灭菌、除热原清洗合格后的西林瓶经联动装置自动进入T600H1/C1隧道烘箱，进行干热灭菌，温度设定为320℃，时间为15分钟。

5.1.2. 工艺条件5.1.2.1西林瓶初洗用纯化水应符合中国药典2005版二部规定，终端须经过孔径为0.22微米的过滤器过滤；精洗用注射用水应符合中国药典2005版二部规定，终端须经过孔径为0.22微米的过滤器过滤。