安定的生产工艺研究报告
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冷却至将均匀的 暗色溶液倒入冰 水中
6
混合物用乙醚提取, 乙醚提取物用 2mol·L-1 的氢氧化钠 溶液中和
第二单元
[2-(2-苯甲酰)-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯的制备
2- 甲 氨 基 -5- 氯 二 苯 酮 [3]4.5g 和苄氧羰基甘 氨酸[4]3.9g
在 30min 内分四次添 加 N,N-二环己基碳 二亚胺[5]3.9g
干燥
浅黄色 2-氯乙酰胺 基 -5- 氯 二 苯 酮 结 晶 (简称酰化物)25 克
11
第四单元 7-氯-5-苯基-苯骈 二氯杂草酮的制备
乙醇 100 毫升
酰化物 10 克
250 毫升圆 底烧瓶
97~107℃的 油浴
加热回流 15 小时
乌洛托品和碳 酸铵适量
冷却
加入活性 炭 0.5 克
回流半 小时
制法一:........................................................................................................ 6 制法四:........................................................................................................ 9 四、各条工艺路线的技术经济指标.................................................................. 13 五、各条工艺路线的比较和评估...................................................................... 14 六、工艺路线的选择和展望.............................................................................. 15 1> 合成路线的选择原则 ...........................................................................15 2> 安定合成工艺路线优化的展望 ...........................................................16
干燥
氯 -3- 苯 基 - 苯 骈异恶唑 23.5 克
9
第二单元
氯 -3- 苯 基 苯骈异恶 唑 35 克
2-氨基-5-氯-二苯酮的制备
铁粉 20.7 克
500 毫升三 颈烧瓶
搅拌
升温至回 流 20 分钟
滴加盐酸乙醇溶 液(盐酸 5.7 毫 升加乙醇 25 毫 升)半小时加完
95% 乙 醇 220 毫升
二 氯 甲 烷 125ml 的溶液冷却至 0℃
反应混合物冷却 6h,于室温 放置一夜
反应物与约 4ml 的 醋酸相混合,搅拌
30min
过滤
滤液用稀重 碳酸钠溶液 洗涤
硫酸钠干燥 后
减压
浓缩
用苯与己烷的混合物再结晶
2-(2-苯甲酰)-4-氯苯-N-甲基 -氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯 [6]
7
第三单元
降温至 42℃
后投入对-氯 硝基苯 72 克
在 40~45 ℃ 搅 拌 保温半小时,降 温至 28℃
滴加氰苄[用量为对 -氯硝基苯的 1.1 倍 (克分子比)],滴加 温度控制在 25~35℃,搅拌反应 3 小时
降 温 至 25 ℃ 左右
滴加次氯酸钠,温度 不超过 30℃,至测定 无氰根为止
抽滤
滤饼用水 洗至中性
趁热过滤
滤液浓缩至 瓶壁有结晶
冷却
抽滤
滤饼用 甲醇洗
用水反复洗
少量甲醇洗
干燥
7- 氯 -5- 苯 基 苯 骈二氯杂草酮
12
10% 氢 氧 化 钠 溶液 17 毫升
第五单元
安定的制备
水 53 毫升
250 毫 升 三颈瓶
加热至 50℃
加乙醇 63 毫升
温度降 至 28 ℃
不断搅拌下加入 环合物 10 克
CH3
NH COΒιβλιοθήκη CH2ClCN
O
<18>
<13>
<14>7-氯-1-甲基-2-甲氮基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-氧化物
<15>醋酐
<16>吡啶
<17>7-1-甲基-2-(N-甲基乙酰胺基)-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物
<18>7-氯-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物
<19>重氮甲烷
<20>甲醇
<21>6-氯-2-氮甲基-1-甲基-4-苯基喹唑啉-3-氧化物盐酸盐
4
制法三:
CH3 NH
Cl
CO
CO ClCO CH2 N
CO <22>
<3>
CH3 N CO
CO CH2 N
CO
Cl
CO
H2N NH2 H2O <24> 地西泮
<23>
<22>α-邻苯二甲酰胺基乙酰基
滴加硫酸二 甲酯 5.2 毫升
温度保持在 26~30℃
冷冻
抽滤
滤饼用水 洗至中性
反应期间滴 加 40% 氢 氧 化钠溶液使 PH 维 持 在 10.5
搅拌一小时
米黄色圆 球状结晶
安定 粗品
溶于 4.5 倍 量丙酮中
活性炭脱色
冷冻
结晶
浅黄色 安定精 品
13
四、各条工艺路线的技术经济指标
1、各工艺路线的技术经济指标如表 1-1 所示
目录
一、概述................................................................................................................ 1 二、制备安定的合成路线.................................................................................... 2 三、合成工艺流程框图........................................................................................ 6
倾出上层 溶液,残渣 和水及乙 醚一起搅 拌
加氨水
7- 氯 -1,3- 双 氢 -1- 甲 基-5-苯基-2H-1,4-苯 井二氮杂卓-2-酮,地 西泮[9]
萃取
乙醚层用硫 酸钠干燥
加苯
减压浓缩
8
制法四:
第一单元
5-氯-3-苯基-苯骈异恶唑的制备
95% 乙 醇 200 毫升
氢氧化钠 42.5 克
500 毫升三颈烧瓶 (水浴加热,回流 半个小时,温度不 超过 75℃)
7-氯-1,3-双氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯井二氮杂卓-2-酮的制备
2-(2- 苯 甲 酰 )4- 氯 苯 -N- 甲 基-氨甲酰甲 基]-氨基甲酸 苄酯[6]2.4g
于含有 20%溴 化氢的醋酸 [7] 溶 液 30ml (搅拌三十分 钟)
加无水乙 醚
5- 氯 -2-N- 甲 基-甘氮酰胺 二苯酮[8(] 橡 胶状沉淀)
NH2
ClCH2COCl
Cl
+
C2H5OHCl
O C2H5OH Cl
C O 环己烷
CH3
NHCOCH2Cl 乌洛托品
H
O
N
(CH3)2SO4
O N
Cl
CO
碳酸铵 Cl
N
Cl
N
5
三、合成工艺流程框图
制法一:
第一单元
2-甲氨基-5-氯二苯酮的制备
苯甲酰氯 482g(先 加,并先加热至 110℃)
对甲氨基氯 苯 194g(后 加,搅拌均匀 后加热至 180℃)
制法一:
CH3
NH
+
ZnCl2
COCI
Cl
Cl
<1>
<2>
CH2 NH CO
HOOC CH2 NH COO CH2
NC N
<5>
<4> CI
<3> CH3 N CO CH2 NH COO CH2
CO
HBr,
CH3COOH <7>
CI
CH3
<6>
N CO CH2 NH2 NH4OH
CO
CI
CH3 N CO
3
A法: Cl
CH3 NH CH3 N CH
CH2
CN O
CH3CO O
CH3CO
<15>
N <16>
<14>
B 法:
Cl
CH3 CH3 N CO N CH
CH2 CN
O
CH3 HC
CH3
N CO
CH2
Cl
CN
O
C 法:
<17>
NH CO
CH2
Cl
CN
O
CH2
N
N,
<19>
CH3OH <20>
<13>
CH2 CN
<8>
<9>
<1>苯甲酰氯 <2>对(甲氨基)氯苯 <3>2-甲氨基-5-氯二苯酮 <4>苄氧羰基甘氨酸 <5>N,N-二环己碳二亚胺 <6>[2-(2-苯甲酰)-4 氯苯基-N-甲基氨基甲酰甲基]氨基甲酸苄酯 <7>乙酸 <8>5-氯-2-(N-甲基甘氨酰胺基)二苯酮 <9>7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5 苯基-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮,地西泮