最新药物合成反应(第三版_闻韧)第二章烃化反应概要1教学讲义PPT

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药物合成反应-3烃化反应

《药物合成反应》
第二章烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括：饱和的、不饱和的烃基脂肪的、芳香的烃基含有各种取代基的烃基举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚，也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
ห้องสมุดไป่ตู้
七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中烃化时，则主要得到C-烃化产物。

2019药物合成教学资料第二章烃化反应.ppt

ii）当X相同时卤代丙烯, 卤苄 > 卤代烷 > 卤芳烃ArX
Cl OEt
+ EtOH
NO2
NaOH 非那西丁中间体 NO2
当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除HX，可在中性或弱碱性下反应。 CH3 CH3 C
+
B
CH2
CH3 -C
CH3
CH3
b. 醇的影响
c. 催化剂
d.溶剂影响
R
R'O
+
R-CH2-X
R'O H
C H
X
R'O-CH2R + 构型翻转
X
从 X的背面进攻
伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1
影响因素: a. RX的影响
i）当R相同C-X极化度活性活性：RI>RBr>RCl>RF
（卤素的电负性）
RI>RBr>RCl 成本：
• 过量醇（即是溶质又是溶剂） • 非质子溶剂：苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO无水条件下。 • 质子性溶剂：有助于R-CH2X，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。
副反应 :
• a.消除反应
(H3C)3 CX
B-
(H3C)3 C+
CH3 C CH2 CH3
CH3 欲制备： H3C C H3C A: (CH3)3CX+C2H5OH A O B B: (CH3)3COH + C2H5X C2H5
普鲁卡因
O n-C4H9-HN C-O-CH-CH2 N(C2H5)2
丁卡因

药物合成反应(全)

O
O
C2H5 C2H5
NH ONa
HCl
C2H5
NH
C2H5
NH O
NH
O
O
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
➢ 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 ➢ 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 ➢ 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐 ➢ 化学结构式为：
H2N
化学选择性化学选择性
区域选择性
化学选择性
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关，在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些晚期肿瘤也有明显疗效。
Br2 CH3 COOH
P
O BrCH2 C-Br
X
溴乙酰溴
Br2 PCl3
BrCH2COOH
NH3 NH2-CH2COOH
第三节醇、醚的卤素置换反应
一、醇的卤素置换反应
1 与HX反应 HI﹥HBr﹥HCl﹥HF 叔﹥仲﹥伯
2 与氯化亚砜、氯化砜的反应
S O2Cl
o C2O H H P y
o C2C H l
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
COCH2Br(CH2)6N4
C2H5OH HCl , H2O O2N
(CH3CO)2O COCH2NH2 . HCl CH3COONa O2N

药物合成教学资料第二章烃化反应PPT课件

氨基烃化反应
总结词
氨基烃化反应是一种在氨基上引入烃基的合成方法，常用于合成胺类衍生物。
详细描述
氨基烃化反应通常在酸性或碱性条件下进行，常用的反应底物包括氨、胺和含氮杂环化合物等。在药物合成中，氨基烃化反应常用于合成具有生物活性的胺类衍生物，如神经递质、抗癌药物和抗生素等。
羰基烃化反应
总结词
在SN2反应中，亲核试剂从底物的背面进攻中心碳原子，同时离去基团从底物的另一面离去。
SN2反应的特点是反应速率与底物浓度呈二级关系，且反应过程中没有明显的中间体。
E1反应机理
E1反应，即单分子消除反应，是烃化反应的另一种重要机理。
随后碳正离子发生消除反应，生成不饱和键和质子化的离去基团。
碳正离子随后与亲核试剂结合，形成取代产物。
在SN1反应中，底物分子中的C-X键（X为卤素或硫酸酯等）在质子或路易斯酸的作用下发生异裂，生成碳正离子和离去基团。
SN1反应的特点是反应速率与底物浓度呈一级关系，且反应过程中存在碳正离子中间体。
SN2反应机理
SN2反应，即双分子亲核取代反应，也是烃化反应的一种常见机理。
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羰基烃化反应是一种在羰基碳上引入烃基的合成方法，常用于合成醛、酮和酯类衍生物。
详细描述
羰基烃化反应通常在金属催化剂的作用下进行，常用的反应底物包括醛、酮和羧酸等。在药物合成中，羰基烃化反应常用于合成具有生物活性的醛、酮和酯类衍生物，如激素、抗生素和抗癌药物等。
卤代烃化反应
总结词
卤代烃化反应是一种在芳香族化合物或脂肪族化合物上引入卤素原子的合成方法。
药物合成教学资料第二章烃化反应 ppt课件

第二章烃化反应(药物合成)

N CHMe H2/Raney Ni
NHCH2Me (88%)
• （6）芳胺的N-芳烃化
U11mann反应
COOH + Cl CuSO4/NaOH,PH=5-6
• 6. 碱性越弱越易离去，卤素、磺酸酯、硫酸酯都是好的离去基团； • 7. 离去能力越强越利于SN1； • 8. 极性溶剂利于SN1，不利于SN2； • 9. 亲核性越强越利于SN2；亲核性-碱性 • （1）同周期的元素形成的负离子，碱性和亲核性一致，随电负性增大而减, NH2->HO->F• （2）亲核原子相同时，碱性和亲核性一致， RO->HO->ArO->RCOO->ROH>H2O; • （3）同一族中，碱性随体积增加而减小，亲核性则相反；
MeONa + ClCH2COOMe MeOH/Ph=8~9 64~66 C,3h
0
MeOCH2COOMe + NaCl
(88.4%)
• • • • •
（3）影响因素 ①卤代烃的结构如果活性不够，可加入适当的KI；芳香卤化物-邻对位有吸电子基团存在； ②反应溶剂
• 醚类、极性非质子溶剂
Cl EtOH / NaOH
Raney Ni
PhCHO + NH3
PhCH2NH2 + (PhCH2)2NH (90%) ( 7%)
• （6）重排制胺 Curtius Rearrangement
Example
Schmidt Rearrangement
Lossen rearrangement.
ห้องสมุดไป่ตู้
Example
二、亲电取代反应
• Friedel-Crafts反应

药物合成反应368页PPT

24.03.2020
第二节氮原子上的烃化反应卤代烃与氨或伯、仲胺之间进行的烃化反应是合成胺类的主要方法之一。氨或胺都具有碱性，亲核能力较强。因此，它们比羟基更容易进行烃化反应。一、氨及脂肪胺的N-烃化卤代烃与氨的烃化反应义称氨基化反应。
24.03.2020
1.伯胺的制备
利用氮上氢的酸性，先与氢氧化钾生成钾盐，然后与卤代烃作用，得N-烃基邻苯二甲酰亚胺，肼解或酸水解即可得纯伯胺。酸性水解要较强烈条件，例如与盐酸在封管中加热至180℃，现多用肼解法。此反应称为Gabrie1 合成，应用范围很广，是制备伯胺较好的方法。
定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官
能团(如羟基、氨基、巯基等)或碳架上的氢原子，
均称为烃化反应。范围：引入的烃基包括饱和的、不饱和的、脂肪的、芳
香的，以及许多具有各种取代基的烃基。
烃化反应：
氧原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应
碳原子上的烃化反应
24.03.2020
第一节氧原子上的烃化反应
24.03.2020
理想保护基的要求是：
①引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； ②保护基不带有或不引人手性中心； ③保护基在整个反应过程中是稳定的； ④保护基的引入及脱去，收率是定量的； ⑤脱保护后，保护基部分与产物容易分离。围绕这些要求，人们在经过几十年的努力后，今天仍不时有新的保护基团的研究工作报道，为有机合成提供更加巧妙的手段。
24.03.2020
单分子亲核取代反应(SN1)反应机理：
24.03.2020
非那西丁中间体
磺胺多辛(sulfamethoxine)
24.03.2020
2．芳基磺酸酯为烃化剂
OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。例如鲨肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O-烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鲨肝醇。

中国药科大学药物合成反应讲义第二章烃化反应

H2N H2N
C X (X=O或S) [环合]
R1 CONH CX
R2 CONH
O
C2H5
NH O
CH3CHCH2CH2
NH
CH3
O
异戊巴比妥 Amobarbital
O
C2H5 C6H5
NH O
NH
O
苯巴比妥 Phenobarbital
能否用上例的方法， why？？？
引入两个仲烃基：
说明什么？？？？
NaNO2, HCl
N
Cu2Cl2
Cl
CL
BrCH2CH(OEt)2
N
NaNH2,C6H5CH3
O O N
HCOOH,DMF H2O
Cl
CH3
Cl CHCOOH
CH3
N
O
N
CH3
N
CHCOOH
C6H5CH3
CH3
.
OH
N
OH
O
扑尔敏
烃基的异构化
AlCl3 + CH3CH2CH2Br
n-Pr
i-Pr
• 第二章烃化反应
Hydrocarbylation Reaction , Alkylation
教学目的
1.了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应用，有机金属化合物在C-烃化中的应用；
2.掌握C、N、O原子上的烃化反应，包括反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重要的人名反应；
3.重点掌握C、N、O原子上烃化反应的反应机理，相转移催化烃化反应的原理。
7、还原烃化
醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应。
主要特点是没有季铵盐生成。可使用的还原剂：催化氢化、金属钠和乙

药物合成反应-烃化反应

●原酸酯及四烷氧基甲烷的制备 p49
CHCl3+3RONa
CH(OR)3
CCl4+4RONa
C(OR)4
◆多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。
● 芳基磺酸酯，硫酸酯基（有毒)为烃化剂（重点）
◆反应机理与卤化烃的烃化反应类似，因为芳磺酸基和硫酸基比卤原子易离去，活性比卤代烃大，是一类强烃化剂 ◆反应条件较卤代烃温和 ◆ 芳磺酸酯一般由芳磺酰氯与相应的醇在低温下反应制得
O N aO H
C 3H 7O H+C H 3C H = C H C H
● 反应机理：亲电加成反应
◆烯烃上双键α键上吸电子基使β碳上带部分正电荷，反应容易进行,如丙烯腈，丙烯酸甲酯；
◆催化剂：酸或碱酸性催化剂：醋酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸。三氯化铁碱性催化剂：三甲胺，三乙胺
●其他烃化剂
◆ 三氟甲磺酸酯 C F
◆
●Delepine反应（德莱潘反应） ◆
氮上已没有活泼氢，不能发生多取代反应
◆ 对硝基α-溴代苯乙酮先和环六亚甲基四胺反应生成季铵盐，再
在乙醇中水解得到伯胺
●
◆ 苄胺与三氟甲磺酸酐反应生成了N-苄基三氟甲磺酰胺，其氮
上的氢在三氟甲磺酰胺的吸电子效应下具有酸性，很容易在碱性条件下与卤代烃进行反应，NaH消除水解脱掉三氟甲磺酰基得到伯胺
●溶剂影响
◆ 溶剂: 过量醇（即是反应物又是溶剂） ◆ 极性非质子溶剂： DMF 、 DMSO、HMPTA ◆ 醇盐悬浮在醚类中（四氢呋喃、乙二醇二醚，乙醚）或苯类如甲苯（Tol）、二甲苯（xylene）、 ◆ 质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂 ◆ 有时将醇钠在甲醇溶液中反应，因为甲醇钠是甲醇的强碱 ◆ 催化剂：醇钠，Na，NaH，NaOH，KOH

药物合成反应第二章烃化反应习题PPT课件

广泛应用
烃化反应在药物合成、染料合成、农药合成等领域广泛应用，是制备有机化合物的重要手段之一。
烃化反应的条件与影响因素
温度
烃化反应通常需要在一定的温度下进行，温度的高低会影响
反应速率和产物的生成。
压力
在某些烃化反应中，压力也是重要的影响因素，压力的变化会影响反应速率和产物的生成。
催化剂
实验条件。
详细记录实验过程和结果，以便后续分析。
实验后处理
清洗实验器具，整理实验台面，确保实验室整
洁。
实验操作要点
01
02
03
04
控制温度
烃化反应通常需要在一定的温度下进行，因此要确保实验温
度的稳定和准确性。
精确称量
对于实验所需的原料和试剂，要进行精确称量，以保证实验
结果的准确性。
混合均匀
习题3解析：这道题涉及了烃化反应的机理和影响因素。烃化反应的机理通常涉及碳正离子的形成和亲核取代过程。在解题时，需要综合考虑各种因素，如试剂的活性、溶剂效应、温度等对碳正离子稳定性的影响。此外，还要注意反应条件的优化，以获得最佳的烃化效果。
习题答案
习题1答案：B 习题2答案：D
习题3答案：C
药物合成反应第二章烃化反应习题PPT课
件
目录
• 烃化反应的定义与分类 • 烃化反应的原理与特点 • 烃化反应的实验操作与注意事项 • 烃化反应的应用与实例分析 • 习题解析与答案
01
烃化反应的定义与分类
烃化反应的定义
总结词
烃化反应是指在有机化合物分子中引入烃基，生成新的有机化合物的反应。
详细描述
注意通风
在实验过程中应注意通风，避免有害气体在室内积累。

药物合成反应(全) ppt

定义：分子中形成C-X的反应特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能
转化成其它官能团。
？
-
32
1 制备药物中间体
皮质激素----醋酸可的松
-
33
2 制备生理活性的含卤素的有机药物
-
34
卤化反应的类型
➢ 加成反应 X2, HX, HOX
➢ 取代反应烷烃; -H 取代; 芳香环上取代
➢ 化学结构式为：
HO C H
H C NHCOCHCl2 CH2OH
1R,2R (-)
H C OH
Cl2CHCOHN
CH CH2OH
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有- 抗菌活性, 临床使用 16
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
HCl , H2O
H NH2.HCl
H NH2
15% NaOH
拆分
O2N
C C CH2OH
O2N
C C CH2OH
OH H
OH H
H NHCOCH3
H NHCOCHCl2
O2N
C
CHCl2COOCH3 , CH3OH C CH2OH
O2N
C C CH2OH
OH H
-
OH H
17
氟哌酸（Norfloxacin）的合成
H ClH 3 C
P h
C3 -H CCh -P
CC +
H
P h
CC
H
Cl H 3 C
Cl
Ph
H3C H2C C CCll

药物合成反应-烃化反应

活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应
C H 3 O N a + C lC H 2 C O O M eC H 6 3 O 4 H ℃ /p H = 8C H 3 O C H 2 C O O M e
● 反应机理：SN1
◆单分子亲核反应，第一步RX生成R+，X-，反应较慢 ◆ 第二步生成的烃基碳正离子很快与亲核试剂R ′ OH结合生成产物 ◆ 提高RX的量浓度来促进反应速率
◆环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称羟乙基化反应；
◆环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，可发生开环反应； ◆非常活泼的烷化剂，容易和活泼氢（氨基，酰胺基，醇酚羟基，羧基）发生反应引入羟乙基； ◆反应一般用酸或碱催化 ◆ 条件温和，速率快
● 反应机理酸催化
◆酸催化属部分单分子亲核取代反应 SN1
◆苯海拉明：组胺作用: 可与组织中释放出来的组胺竞争效应细胞上的H1受体，从而制止过敏发作；镇咳作用: 可直接作用于延髓的咳嗽中枢，抑制咳嗽反射。 ◆由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠； ◆ 二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。
质子溶剂有利于两中间产物通过质子交换平衡产物转换或酮过量或采用较弱的碱镇静催眠药格鲁米特中间体抗心律失常药维拉帕米中间体应用特点腈烃化衍生物的制备苯乙腈因为苯环和氰基存在增强了ch酸性使碳负离子稳定在药物合成中应用广泛酯烃化衍生物的制备自学醛酮与仲胺缩合脱水转变成烯胺后其位碳原子具有强亲核性易于与卤代烃酰卤或其它亲电性烯烃发生反应烯胺的双键与氮原子共轭烯胺酸化后可在碳原子上质子化得到亚胺鎓离子与卤代烷进行亲核反应常用的烃化剂有碘甲烷卤化苄等甲基环己酮与四氢吡咯生成的烯胺混合物中a产物占优势因为位阻有利于a的生成如果双键在甲基一侧那么甲基会和连着氮的烃基上h产生非键排斥

药物合成反应(第三版)

Br
Br
Br
Br
(选择性溴化试剂 )
第三节羰基化合物的卤代反应
一、醛酮α-位氢的卤代反应
选择性溴化剂
O CH3 O Br Br O O Br CH3 CH3 CH3 O CH-Ar Br O CH-Ar
第一节不饱和烃的卤加成反应
• 加卤素
C C X2 C X C X
概述
X2=Cl2, Br2
• 加卤化氢
C C HX C H C X HX=HCl, HBr, HI
无过氧化物 CH3CH=CH2
CH3CHBrCH3
Markovnikov加成反Markovnikov加成
过氧化物
CH3CH2CH2Br
一、醛酮α-位氢的卤代反应
1,3二羰基化合物
O O H3C C CHCCH3 Cl
O
O
H3C C CH2CCH3
CF3SO2Cl Et3N
第三节羰基化合物的卤代反应
一、醛酮α-位氢的卤代反应
α-羰基自由基取代
O
游离基反应促进剂选择性地对烷基取代较多的α -H进行溴代
O Br C R''' R''
E π-络合物
X+-X-
H X -H+
σ-络合物
CH3 CH3 Cl + CH3 2mol Cl CH3 Br2 /Fe Br + Br CH3 Cl Cl
X
H
CH3
Cl2 /Fe
例
+
第二节烃类的卤代反应
二、芳烃卤代反应（亲电取代）
OH H2O 3Br2 OH H2O 2Br2 Br

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药物合成反应(第三版_ 闻韧)第二章烃化反应
概要1
定义：用烃基取代有机分子中的某些官能团上的氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。
烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香
分类 1）按被烃化物不同
被烃化物 + 烃化剂
❖C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚 ❖C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺 ❖C-C
SO3R , H3C
SO3R
RO SO
RO
O
制备方法:
O
ROS
Oቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
： TsO 很好的离去基团
Organic Reactions for Drug Synthesis
代表性反应：
有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚（ 2 ）或（ 4 ）
Organic Reactions for Drug Synthesis
用ROTl作试剂(改进的williamson合成法)
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
第一节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化
烃化剂：卤代烷、磺酸酯、环氧乙烷类、烯烃、醇、其它。
Organic Reactions for Drug Synthesis
反应机理：SN1
慢
R-X
R +X
R + R'OH
决定反应速率
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
叔卤代烷、Ph-CH2X、R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
Organic Reactions for Drug Synthesis
欲制备
H3C CH O C2H5
AB
从A、B哪一处切断好？
C H 3 A :C 6 H 5CC l +C 2 H 5 O -
H
B :
C H O - + C 2 H 5 B r C H 3
Organic Reactions for Drug Synthesis
2. 磺酸酯（硫酸酯）为烃化剂：
(CH3)2SO4 , (C2H5)2SO4,
二酚的O-烃化
1 烃化剂 2 DCC的催化
Organic Reactions for Drug Synthesis
一、醇的O－烃基化
1 卤代烷为烃化剂：通式
R O H + B R 'X+ O R
R O+ H B R 'O R+X
(W illiam son 1850)
结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
Organic Reactions for Drug Synthesis
卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson 反应,是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法
Organic Reactions for Drug Synthesis
糖环6-伯羟基的保护
在极性溶剂中，Ph3CCl可形成非常稳定的碳正离子Ph3C+，此步为控制步骤，该碳正离子形成后迅速与伯羟基结合，生成醚。反应机理：碳正离子历程(SN1)。
反应机理：SN2
R 'O+R - C H 2 - X 从 X 的背面进攻
R
R 'O C X HH
R 'O -C H 2 R+X 构型翻转
伯卤代烷RCH2X按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1
Organic Reactions for Drug Synthesis
产物
Organic Reactions for Drug Synthesis
分类 2）按烃化剂的种类分类
卤代烷： RX 最常用
硫酸酯、磺酸酯醇
O HO SOH
O
O
O
RO SORArSOR
O
O
烯烃
环氧烃：发生羟乙基化 O
CH2N2：很好的重氮化试剂
Organic Reactions for Drug Synthesis
Organic Reactions for Drug Synthesis
芳香卤化物作为烃化剂时，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物。
对硝基苯乙醚(非那西丁中间体)的合成
Organic Reactions for Drug Synthesis
E tO T l
R 'X
R O H
R O T l
R O R '
C 6 H 6
C H 3 C N
CO O Et
CO O Et
CO O Et
HCO H EtO Tl HCO Tl R'I/CH3CN HCO R'
HOCH
TlOCH 600C,20h R'OCH
CO O Et
CO O Et
CO O Et
R '= M e,n -C 6 H 1 3
非那西丁中间体
NO2
NO2
当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，
易消除 HX，可在中性或弱碱性下反应。
CH3 B CH3 C +
CH2 CH 3-C
CH3
CH3
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素 b 醇的影响
由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式。
Organic Reactions for Drug Synthesis
影响因素 c 溶剂的影响
溶剂: 过量醇（即是反应物又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是与RO易发生溶剂化，因此通常不用其它质子性溶剂.
影响因素 a RX的影响
i）当R相同C-X极化度活性
活性：RI>RBr>RCl>RF 成本：RI>RBr>RCl
Organic Reactions for Drug Synthesis
ii）当 X 相同时
卤代丙烯 , 卤苄 > 卤代烷 > 卤芳烃 ArX
Cl
OEt
+ EtO H N aO H

最新药物合成反应(第三版_闻韧)第二章烃化反应概要1教学讲义PPT

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药物合成反应-3烃化反应