第九章杂环类药物的分析

吡啶类药物的分析 ⼀、结构和性质： 异烟肼 尼可刹⽶ ⼆、鉴别试验： 1、异烟肼的鉴别试验：2000版规定：加氨制硝酸银，产⽣⽓泡与⿊⾊混浊，管壁⽣成银镜。

（1）还原反应：酰肼基具有还原性，还原硝酸银中的ag 成单质银，肼基氧化成氮⽓。

（2）缩合反应：酰肼基和含羰基的试剂（芳醛）发⽣缩合反应。

与⾹草醛缩合、测熔点⽤于鉴别。

（3）沉淀反应：分⼦中吡啶环有碱性，可以和重⾦属盐类（氯化汞、硫酸铜、碘化鉍钾）以及苦味酸形成沉淀。

2、尼可刹⽶鉴别试验： （1）戊烯⼆醛反应：属吡啶环的开环反应。

与溴化氰开环成戊烯⼆醛衍⽣物， （2）再与苯胺缩合， （3）成黄⾊希夫⽒碱。

异烟肼氧化为异烟酸后亦可发⽣类似反应。

（4）⽔解反应：与硫酸铜或硫氰酸铵 三、异烟肼中游离肼检查：薄层⾊谱法检查原料药和注射剂中的游离肼。

含量测定： 1、异烟肼的含量测定：氧化还原滴定法，2000采⽤溴酸钾法。

除原料药外，⽚剂、注射剂均⽤。

2、尼可刹⽶含量测定： （1）⾮⽔溶液滴定法（吡啶环具碱性）：原料药测定 （2）紫外分光光度法：注射剂测定 吩噻嗪类药物的分析 ⼀、典型药物的结构和化学性质：硫原⼦有还原性，遇氧化剂氧化。

盐酸异丙嗪 盐酸氯丙嗪 ⼆、鉴别试验： 1、紫外分光光度法：紫外吸收的特征吸收较强。

2、氧化反应：本类药物可被硫酸、硝酸等氧化剂氧化呈⾊。

3、cl 的反应：因为盐酸盐。

三、含量测定： 1、⾮⽔溶液滴定法：原料药含量测定，氮原⼦碱性极弱 2、紫外分光光度法：注射剂均加有维⽣素c作抗氧剂，避开vc吸收峰。

苯骈⼆氮杂类药物的分析 ⼀、典型药物的结构和化学性质：氯氮、地西泮环上氮原⼦具有碱性，和有机碱沉淀剂沉淀，⾮⽔溶液滴定法测含量，有氯原⼦取代，紫外吸收。

⼆、鉴别试验： （1）沉淀反应：两者氮原⼦具有碱性，酸性液中与碘化鉍钾沉淀。

（2）⽔解后重氮化偶合反应：氯氮有此反应；地西泮⽆此反应 （3）硫酸——荧光反应： （4）紫外分光光度法［医学教育搜集整理］ （5）氯元素的鉴别：燃烧破坏后测定 三、特殊杂质检查：地西泮检查去甲基安定，注射剂采⽤⾼效液相⾊谱法测定含量。

地西泮
中国药典——艾司唑仑及其片剂
• 艾司唑仑的鉴别方法：
• 取本品约10mg，加盐酸溶液(1→2)15ml，
缓缓煮沸15分钟，放冷，加亚硝酸钠和 碱性β-萘酚试液，生成橙红沉淀
（四）分解后氯化物反应
• 有机氯化合物，用氧
瓶燃烧法破坏，生成
氯化氢，可显氯化物
Cl
CH3 O N N
反应
• 中国药典（2010年版）
吸收；在242nm波长处的吸光度约为0.51，
在284nm 波长处的吸光度约为0.23。
（六）红外吸收光谱法
三、杂质检查
有关物质
有关物质
• 生产或贮藏过程中引入的中间体、副产 物和分解产物 • 药典方法： – 薄层色谱法或高效液相色谱法检查 – 方法是？
实例：地西泮的【有关物质】
• 杂质：地西泮中杂质主要为合成中间体与分解 产物（去甲基安定、2-甲氨基-5-氯二苯甲酮） • 以及某些化学结构不清的有关物质 • 原料药物：检查方法——高效液相色谱法 • 地西泮片：检查方法 ——薄层色谱法
• 中国药典（2005年版）
• 地西泮及其片剂、注射液
• 艾司唑仑及其片剂、注射液 • 方法：高低浓度对比法
四、含量测定
• 含量测定方法
– 非水溶液滴定法、紫外分光光度法、
比色法、荧光法、色谱法等 • 能否将上述方法与药物的理化性质进行
联系？
• 中国药典（2010年版）
• 收载的主要方法为
• 非水溶液滴定法、分光光度法及色谱法
• 地西泮1位氮被取代，水解后不生成含芳伯氨
基的产物
水解后呈芳伯胺反应
氯氮卓和奥沙西泮加亚硝酸钠和碱性萘酚，生 成橙红色沉淀，其反应如下：

（一）酸水液提取法
第九章
水溶液直接提取法不利于那些碱性较弱不能直接溶解于水的生
物碱提取，因此可采用偏酸性的水溶液，使生物碱与酸作用生成盐
进行生. 物碱提取。具有碱性的生物碱在植物体中多以盐的形式存在， 而弱碱性或中性生物碱则以不稳定的盐或游离碱的形式存在，故常
用0.5%～2%的乙酸、盐酸等为溶剂。
29 第二节 生物碱
二 、 生物碱的提取方法
（二）醇类溶剂提取法
游离生物碱及其盐一般都能溶于甲醇和乙醇，因此用它 们作为生物碱的提取溶剂，应用较为普遍。甲醇的极性比乙 醇的极性大，对生物碱的溶解性比乙醇好，甲醇的沸点也比 乙醇低，但对视神经的毒性很大，所以除实验室有时将甲醇 作为生物碱提取溶剂外，多数用乙醇作为溶剂，有时也用稀 乙醇（60%～80%）作溶剂。通常采用醇提—酸水—碱化— 亲脂性溶剂萃取的方法反复进行。
N
－
N
CH3
33 第二节 生物碱
三 、 重要的生物碱
（三） 麻黄碱
第九章
麻黄碱俗称麻黄素，分子中有两个手性碳（用*标记），麻黄碱的分子结构式如下：
糠醛是重要的化工原料，可用 于制造酚醛树脂、农药、医药（如 呋喃妥因、呋喃唑酮）等。
O2N－ O
O －CH＝N－N－C ＝ O
CH2－CH2
－ －
－
呋喃唑酮（痢特灵）
19 第一节 杂环化合物的分类和命名
四、 重要的杂环化合物及其衍生物
（二） 吡咯衍生物——叶绿素、血红素和维生素B12
第九章
20 第一节 杂环化合物的分类和命名
1
第九章 杂环化合物、生物碱
【知识目标】 理解杂环化合物的分子结构、分类。 掌握五元单杂环、六元单杂环化合物的化学性质。 掌握杂环化合物的分类和命名方法。 了解几种重要的生物碱（麻黄素、烟碱、小檗碱、鸦片制剂）。 【技能目标】 掌握常见杂环化合物、生物碱的鉴别方法。

2ml 与2.5％苯胺(běn àn)溶 液3ml ，摇匀，溶液渐显黄色。
第八页，共66页。
异烟肼：
❖ 异烟肼和尼可刹米均具有此反应，而中国 药典只用于尼可刹米的鉴别，所用芳香第 一(dìyī)胺为苯胺。
第九页，共66页。
2.二硝基(xiāo jī)氯苯反应(Vongerichten反 应)
❖ 烟酸鉴别(jiànbié)(1) ：
(fǎnyìng))
3价NC5价Br来自NCH3 CNBr
N
CH3 2H20CHOCHOH CH3
N CH3
N CH3
N
+NH2CN+HBr
CH3
O
尼可刹米
O
O
CHOCHOH CH3 N CH3
O
+2
NH2
HN N CH CH
CH3
N CH3
黄 色O
Chp2005尼可刹米鉴别：
取本品1 滴，加水50ml，摇匀，分取2ml ，加溴化氰试液
尼可刹米 NaOH Δ二乙胺 Chp2005尼可刹米鉴别：取本品10滴，加氢氧 化钠试液3ml ，加热，即发生二乙胺的臭气， 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。
异烟肼、尼可刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共 热，可发生脱羧降解(jiànɡ jiě)，并有吡啶臭 味逸出。
第十九页，共66页。
(六)紫外吸收光谱(xī shōu ɡuānɡ pǔ)特征
莨菪(làng dàng)醇
莨菪酸
第三十五页，共66页。
❖ 2)碱性：五元(wǔ yuán)脂环上有氮原子， 故碱性较强，易与酸成盐。
❖ 3）旋光性：氢结构中有不对称碳原子。
第三十六页，共66页。
鉴别(jiànbié)试验

杂环类药物的分析练习试卷2(题后含答案及解析) 题型有：1. A1型题1．取某药物约5mg，加盐酸与水各1ml，加热至80℃，加过氧化氢数滴，即产生深红色。

该药物是A．奋乃静B．肾上腺素C．司可巴比妥钠D．异烟肼E．尼可刹米正确答案：A 涉及知识点：杂环类药物的分析2．取某吩噻嗪类药物约5mg，加硫酸5ml溶解后，即显樱桃红色，放置，颜色变深。

该药物应为A．盐酸丁卡因B．苯佐卡因C．盐酸氯丙嗪D．盐酸异丙嗪E．盐酸氟奋乃静正确答案：D 涉及知识点：杂环类药物的分析3．每lml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于尼可刹米的量是(尼可刹米的分子量为178.23)A．25.65mgB．17.82mgC．8.91mgD．2.56mgE．4.46mg正确答案：B 涉及知识点：杂环类药物的分析4．《中国药典》(2000年版)规定鉴别某药物的方法：取药物约10mg，置试管中，加水2ml溶解后，加氨制硝酸银试液1ml，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上形成银镜，该反应产物中黑色浑浊物与形成银镜物质是A．氧化氮B．炭素C．氰化物D．单质银E．氧化银正确答案：D 涉及知识点：杂环类药物的分析5．尼可刹米中有关物质的检查，《中国药典》(2000年版)规定的方法是A．对照晶比较法B．高低浓度自身对照法C．TLCD．HPLCE．GC正确答案：C 涉及知识点：杂环类药物的分析6．取吡啶类某药物约1滴，加水50ml，摇匀，取2ml，加溴化氰试液2ml 与2.5%.苯胺溶液3ml，摇匀，溶液渐显黄色(如用联苯胺溶液则显红色)。

该药物应为A．尼可刹米B．异烟肼C．异丙嗪D．异丙肾上腺素E．异烟腙正确答案：A 涉及知识点：杂环类药物的分析7．戊烯二醛和苯胺反应的产物是A．缩合物B．偶合物C．黄色化合物D．黄色希夫碱E．二乙胺正确答案：D 涉及知识点：杂环类药物的分析8．地西泮中规定检查“有关物质”，检查方法为A．GCB．HPLCC．TLC(对照品对照法)D．TLC(主成分自身对照法)E．TLC(Rf值法)正确答案：D 涉及知识点：杂环类药物的分析9．地西泮注射液中应检查分解产物，采用的检查方法为A．HPLC(保留时间法)B．HPLC(限制峰数法)C．HPLC(主成分自身对照法)D．TLC(对照品对照法)E．TLC(Rf值法)正确答案：C 涉及知识点：杂环类药物的分析10．地西泮与氯氮卓原料的含量测定方法为A．紫外分光光度法B．非水滴定法C．提取酸碱滴定法D．两步滴定法E．比色法正确答案：B 涉及知识点：杂环类药物的分析11．取某药物2滴，加氢氧化钠试液3ml，加热，即发生二乙胺的臭气，能使红色石蕊试纸变蓝色。

掌握异烟肼、尼可刹⽶的鉴别、杂质检查和含量测定⽅法。

掌握盐酸氯丙嗪、奋乃静的鉴别、杂质检查和含量测定⽅法。

掌握地西泮、氯氮卓及其制剂的鉴别、杂质检查和含量测定⽅法。

本章讨论化学合成的杂环类药物，选择应⽤⽐较⼴泛的三类杂环药物中的⼏个典型考，试⼤收集整理药物予以重点介绍：即吡啶类中的尼可刹⽶、异烟肼、异烟腙和丙硫异烟胺等；吩噻嗪类中的氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和癸氟奋乃静等；苯骈⼆氮杂卓类中的地西泮、阿普唑仑和氯氮卓等。

第⼀节　吡啶类药物的分析 ⼀、结构与性质 （⼀）典型药物的结构 尼可刹⽶、异烟肼、异烟腙、丙硫异烟胺 （⼆）主要化学性质 1.弱碱性　本类药物母核吡啶环上的氮原⼦为碱性氮原⼦，吡啶环的pKb值为8.8（⽔中）。

尼可刹⽶分⼦结构中，除了吡啶环上氮原⼦外，吡啶环β位上被酰氨基取代，虽然酰氨基的化学性质不甚活泼，但遇碱⽔解后，释放出具有碱性的⼆⼄胺，故可以此进⾏鉴别。

2.吡啶环的特性　本类药物分⼦结构中均含有吡啶环，可发⽣开环反应（特性反应）。

尼可刹⽶、异烟肼和异烟腙的吡啶环α、α‘位未取代，⽽β或γ位被羧基衍⽣物所取代，丙硫异烟胺的吡啶环α位被丙基取代，⽽γ位被硫代甲酰氨基所取代。

3.还原性异烟肼吡啶环γ位上被酰肼取代，酰肼基具有较强的还原性，并可与某些含羰基的试剂发⽣缩合反应。

除此之外，各药物具有不同的取代基团，具有不同的化学性质。

⼆、鉴别试验 （⼀）吡啶环的开环反应 1.戊烯⼆醛反应（Konig反应）　当溴化氰与芳⾹第⼀胺作⽤于吡啶环，可形成戊烯⼆醛的有⾊喜夫⽒碱类（聚甲炔染料）。

这⼀反应不能由吡啶环单独发⽣，⽽是在溴化氰加到吡啶环，使环上氮原⼦由3价转变成5价时，吡啶环⽔解，形成戊烯⼆醛后再与芳⾹第⼀胺缩合⽽成。

本反应适⽤于吡啶环α、α‘位未取代，以及β或γ位为烷基或羧基的衍⽣物。

异烟肼和尼可刹⽶均具有此反应，⽽中国药典只⽤于尼可刹⽶的鉴别，所⽤芳⾹第⼀胺为苯胺。

⽅法取本品1滴，加⽔50ml，摇匀，分取2ml，加溴化氰试液2ml与2.5％苯胺溶液3ml，摇匀，溶液渐显黄⾊。

（三）异烟腙的含量测定
非水溶液滴定法 电位法指示终点 ChP（2010）原料及片剂
（四）丙硫异烟胺的含量测定
3. 差示分光光度法
游离肼+对二甲氨基苯甲醛→黄色缩合物 于456nm波长处有最大吸收 异烟肼+对二甲氨基苯甲醛→缩合物 于456nm波长处无吸收 游离肼+3%丙酮→无色的二甲基甲酮连氮
参比：异烟肼+游离肼+对二甲氨基苯甲醛+3%丙酮 样品：异烟肼+游离肼+对二甲氨基苯甲醛 测定，对照法定量
（三）分解产物的反应
1. 尼可刹米 ChP（2010） 【鉴别】 （1）取本品 10 滴，加氢氧化钠试液 3 ml ，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。
2. 丙硫异烟胺 ChP（2010） 【鉴别】（1）取本品约 50 mg，加盐酸溶液（9→100）3 ml ，缓缓加热，发生的气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色。
1．心绞痛：变异型心绞痛；不稳定型心绞痛；慢性稳定型心绞痛 2．高血压（单独或与其它降压药合用）。
异烟腙（ftivazide）
丙硫异烟胺（protionamide）
一、结构与性质
1. 吡啶环 弱碱性 pKb～8.8， 非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别 吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药物的鉴别
吡咯 吡啶 2-甲基呋喃
当杂环上有取代基时，应以杂环为母体，然后给杂环的各个原子编号定位，编号时，除个别稠杂环外，只有1个杂原子的杂环，一般从杂原子开始按顺序编号。例如：
当环上有2个或2个以上相同的杂原子时，应从连有氢的或取代基的那个杂原子开始编号，并使杂原子的位次最小。如含有几个不相同的杂原子时，则按氧、硫、氮的顺序编号。例如：

杂环类药物的分析
•
6、黄金时代是在我们的前面，而不在 我们的 后面。
•
7、心急吃பைடு நூலகம்了热汤圆。
•
8、你可以很有个性，但某些时候请收 敛。
•
9、只为成功找方法，不为失败找借口 (蹩脚 的工人 总是说 工具不 好)。
•
10、只要下定决心克服恐惧，便几乎 能克服 任何恐 惧。因 为，请 记住， 除了在 脑海中 ，恐惧 无处藏 身。-- 戴尔． 卡耐基 。
谢谢！
61、奢侈是舒适的，否则就不是奢侈 。——CocoCha nel 62、少而好学，如日出之阳；壮而好学 ，如日 中之光 ；志而 好学， 如炳烛 之光。 ——刘 向 63、三军可夺帅也，匹夫不可夺志也。 ——孔 丘 64、人生就是学校。在那里，与其说好 的教师 是幸福 ，不如 说好的 教师是 不幸。 ——海 贝尔 65、接受挑战，就可以享受胜利的喜悦 。——杰纳勒 尔·乔治·S·巴顿

非水滴定法
尼可刹米注射液
紫外分光光度法
1.原料药含量测定： 原理：尼可刹米分子中的吡啶环具有碱性，在冰醋酸溶液中与高
氯酸定量反应生成高氯酸盐，以结晶紫为指示剂指示终点 。
方法：取本品约0.15g ，精密称定，加冰醋酸10ml与结晶紫指示液1滴，
用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白 试验校正。每1ml 高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于17.82mg 的 C10H14N2O 。
（1）莨菪碱药：典生规产定过检程查中酸消度旋、化其不他完生全物引碱入的等，其毒性大，具有旋光性， 用旋光度
法检查 ：旋光度不得过－0.40°
（2）其他生物碱 ：如东莨菪碱、山莨菪碱等的碱性较弱，在阿托品的盐酸水溶液中，
加入氨试液，其他生物碱立即游离，发生浑浊，而阿托品仍以盐酸盐的形式溶解于水中。 即供试品不得显浑浊。
4.旋光性 ：氢溴酸山莨菪碱 为左旋体；硫酸阿托品为外消
旋体，无旋光性。 5.Vitali反应 ： 酯键水解后生成莨菪酸，与发烟硝酸反
应生成黄色三硝基衍生物，遇醇制氢氧化钾即显深紫色。 Vitali反应是托烷类生物碱的特征鉴别反应。
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二、鉴别试验
药典附录中收载：
Vitali反应(托烷生物碱的鉴别） ：取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸 干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇2～3滴湿润，加固体氢氧化钾一小粒， 即显深紫色。 为硫酸阿托品和氢溴酸山莨菪碱的共有的鉴别反应。
醋酸汞试液5ml 与橙黄Ⅳ指示液1 滴，用高氯酸滴定液 (0.1mol/L)滴定至溶液显玫瑰红色，并将滴定的结果用空白试验 校正。每1ml 高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于 35.53mg的 C17H19ClN2S·HCl 。

1.简述采用紫外分光光度法鉴别药物时常用的方法，以及薄层色谱法检查药物中特殊杂质的方法。

答: 1)测定最大吸收波长，或同时测定最小吸收波长2)规定一定浓度的供试液在最大吸收波长处的吸收度3）规定吸收波长和吸收系数法4）规定吸收波长和吸收度比值法5）经化学处理后，测定其反应产物的吸收光谱特性1）杂质对照品法2）供试品溶液自身稀释对照法3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法4）对照药物法2.试述古蔡法测砷原理。

操作中为何要加碘化钾试液和酸性氯化亚锡试液？醋酸铅棉花起什么作用？答:1)原理：金属锌与酸作用产生新生态的氢与药物中微量的砷盐反应生成具挥发性的砷化氢，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷斑，与一定量标准溶液所生成的砷斑比较，判断供试品中重金属是否符合限量规定。

2)五价砷在酸性溶液中也能被金属锌还原为砷化氢，但生成的砷化氢的速度较三价砷慢，故反应中加入碘化钾及氯化亚锡将五价砷还原为三价砷，碘化钾被氢化生成的碘又可被氯化亚锡还原为碘离子，后者与反应中产生的锌离子能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应进行，还可抑制锑化氢的生成，因锑化氢也能与溴化汞试纸作用生成锑斑。

3)锌粒及供试品种可能含少量硫化物，在酸性液中能产生硫化氢气体，与溴化汞作用生成硫化汞的色斑，干扰试验结果，故用醋酸铅棉花吸收硫化氢3.简述薄层色谱法检查药物中的杂质，可采用高低浓度对比法检查，何为高低浓度对比法？答: 先配制一定浓度的供试品溶液，然后将供试品溶液按限量要求稀释至一定浓度作为对照溶液，将供试品溶液和对照溶液分别点样于同一薄层板上，展开、斑点定位。

供试品溶液所显示杂质斑点与自身稀释对照品溶液或系列浓度自身稀释对照溶液的相应主斑点比较，不得更深。

4.药物分析在药品的质量控制中担任着主要的任务是什么？答: 保证人们用药安全、合理、有效，完成药品质量监督工作。

5.常见的药品标准主要有哪些，各有何特点？答: 国家药品标准(药典)；临床研究用药质量标准；暂行或试行药品标准；企业标准。

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•左旋
•右旋
杂环类药物
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•盐酸环丙沙星
杂环类药物
主要化学性质:
v 1) 碱性：喹啉环和喹核碱两部分，各含一个氮原子， 其中喹核碱含脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐； 而喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐。
v 2)旋光性：奎宁为左旋体，奎尼丁为右旋体，环丙 沙星无旋光性。
•
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杂环类药物
二、鉴别试验
(一)紫外特征吸收和红外吸收光谱
v 紫外特征吸收: 表8-7的数据，可供鉴别之用。
v 红外吸收光谱用于本类药物的鉴别： 1)标准图谱 2)标准品对照
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杂环类药物
(二)显色反应
v 1.氧化剂氧化显色
取代基不同，各种药物所显颜色有差异。
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•△
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•深紫色
杂环类药物
二、氧化反应
v 本类药物水解后生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸 钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛， 而逸出类似苦杏仁的臭味。
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•苦杏仁臭味
杂环类药物
v 三、沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。 常用的生物碱沉淀试剂为： 1. 重金属盐类，如K2HgI4、KBiI4、I2-KI、二氯 化汞等；
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杂环类药物
3、易氧化呈色
硫氮杂蒽的硫为2价，具有还原性，易氧化成砜、亚 砜等产物，随着取代基的不同，而呈不同的颜色。
常用氧化剂：如硫酸、硝酸、三氯化铁试液及过氧化 氢等。 作用：用于药物的鉴别。
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杂环类药物
4、与金属离子络合呈色