血液净化抗凝药物的应用进展

Ｊ５６医学理论与实践２００９年第２２卷第２期ＪＭｅｄＴｈｅｏｒ＆ＰｒａｃＶ０１．２２，Ｎｏ．２，Ｆｅｂ２００９・综述与讲座・

血液净化抗凝药物的应用进展王久艳天滓市蓟县人民医院血透室３０１９００

关键词血液净化抗凝出血中图分类号：Ｒ９７３‘．２文献标识码：Ａ文章编号：１００１—７５８５（２００９）０２—０１５６—０３

ｍ液净化有效抗凝是确保血液净化治疗顺利进行的前提，滤器凝血不仅会．ｔ曾Ｊｊｎ治疗费用和护理人员的工作量，更重要的是会降低治疗效率，影响患者预后。普通肝素（ｕｎｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄｈｅｐａｒｉｎ，ＵＦＨ）是血液净化过程中最常用的抗凝剂，使用简便、经济。但其潜在的副作用如出【｜Ⅱ和肝素诱导的血小板减少症，促使人们寻求新的抗凝方法。本文将血液净化抗凝方法做一综述。１局部肝素化局部肝素化是以鱼精蛋白中和ＵＦＨ为基础，从动脉端持续输入ＵＦＨ，从静脉端持续输入鱼精蛋白。当二者的剂量匹配时，仅有被中和的ＵＦＨ进入患者体内。对于有高危出血风险的患者，局部肝素化是安全、有效的选择。有学者［１］指出局部肝素化会使滤器寿命明显缩短。透析结束数小时后还可能因ＵＦＨ和鱼精蛋白解离出现全身抗凝作用的反跳，因此常被小剂量肝素化和无肝素透析所取代。２小剂量肝素化小剂量肝素化的目标是使凝血时间延长２０％～５０％，使滤器凝血和高危患者的出血之间达到平衡。若给予首剂肝素，通常为１０～２５ＩＵ／ｋｇ，追加１０－－一２２ＩＵ・ｋｇ．１・ｈ一。与局部肝素化相比，小剂量肝素化能使高危患者出血并发症发生率从１９％下降到１０％。３不抗凝血液净化不抗凝血液净化有很多方法，主要包括每１５．－．６０ｒａｉｎ定时以１００～２００ｍｌ盐水冲管或在透析前予肝素盐水预冲。新近，ＳｔａｍａｔｉａｄｉｓＥ２；等人用１Ｌ肝素盐水（５０００ＩＵ／Ｌ）缓慢预冲管路并使用湿型透析器以充分排气及润湿管路，结合透析过程中以５０ｍｌ／ｈ生理盐水冲管，该方法能显著缩小气一血接触面积、避免湍流，基本不受透析通路和血流量限制，不增加护理人员工作量，是一种良好的无肝素体外循环抗凝方法，但无抗凝剂进行血液透析，不能完全阻断透析过程中的凝血活化，患者有发生血栓、栓塞型疾病的风险。４低分子肝素在血液净化中的应用低分子肝素（Ｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔ

ｈｅｐａｒｉｎｓ，

ＬＭＷＨ）是由ＵＦＨ解聚得到的凝血酶问接抑制剂，生物利用度高，半衰期长，具有剂量依赖性的清除机制。鱼精蛋白不能完全灭活ＬＭＷＨ，ＬＭＷＨ一抗凝【ｌｌ【Ｌ酶１１１复合物不能通过透析清除［３｜。用于血液透析（ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ，ＨＤ），ＬＭＷＨ不仅具有使用简便、ＨＩＴ和骨质疏松的发生率低、无需监测等优点，而且能保护脂蛋白酯酶，改善伴有高甘油三酯血症的血液透析患者的脂质代谢。大多数临床试验应用ＬＭＷＨ的剂量和方法不一，但多表明ＬＭＷＨ可安全用于透析抗凝。然而，由于ＬＭＷＨ价格较高，不能用常规凝血指标监测，并且ＬＭＷＨ抗凝时体外凝血活性强于体内，因此它用于血液净化是否比ＵＦＨ具有显著优越性还不清楚，还需要进一步确定ＬＭＷＨ的剂量，并评价其风险和收益。５局部枸橼酸抗凝应用局部枸橼酸抗凝（ｒｅｇｉｏｎａｌｃｉｔｒａｔｅａｎｔｉｃｏ－

ａｇｕｌａｔｉｏｎ，ＲＣＡ）是一种很有前景的血液净化抗凝方法，对于凝血机制正常但存在出血风险，局部枸橼酸抗凝是一个较好选择［４．５］。Ｂｉｈｏｒａｃ等人［５］认为用３Ｌ／ｈ的枸橼酸置换液进行连续性静脉一静脉血液滤过Ｌ６ｊ（ＣＶＶＨ），对于有高危出血风险的患者是一种安全、有效、简便的方法，能较好地清除毒素、维持液体平衡。ＲＣＡ常见的并发症为高钠血症、代谢性碱中毒、低钙血症和高钙血症等。以往，有学者提出用ｐＨ值、阴离子间隙、总钙浓度等指标来鉴别有无枸橼酸蓄积。Ｒｉｄｅｌ等人ｒ７］提出将Ｄｕｏｃａｒｔ生物滤过法用于ＲＣＡ，即在血液净化过程中应用无钙无镁透析液，含钙溶液的输注速度由透析传送系统根据在线测得的离子透析度自动调节。该方法安全、有效、无需监测抗凝程度和离子钙水平，有望应用于有高危出血风险的患者。Ｗｅｉｊｍｅｒ等人Ｌ８｝进行的多中心随机对照研究表明，用３０％的枸橼酸钠给血液透析万方数据医学理论与实践２００９年第２２卷第２期ｊＭｅｄＴｈｅｏｒ＆ＰｒａｃＶ０１．２２，Ｎｏ．２，Ｆｅｂ２００９

患者封管可以减少提前拔管和导管相关感染，从而显著降低导管相关并发症的发生率。最近，Ｈｅｔｚｅｌ等人［９１研究发现，总钙／离子钙浓度比值与血浆枸橼酸水平相关性良好，测定简便，在枸橼酸直接测定法推广以前，推荐对应用大剂量枸橼酸局部抗凝的患．者密切监测该指标。６阿加曲班阿加曲班是合成的小分子凝血酶直接抑制剂，相对分子质量为５２７，通过肝脏代谢，经胆道随粪便排出。其主要特性是抗凝血酶作用起效快，抗凝作用可迅速逆转，能抑制与血块结合的凝血酶，不形成抗体。阿加曲班半衰期较短（１－５～２０ｍｉｎ），不受年龄、性别和肾功能的影响，中重度肝功能不全时半衰期将明显延长。推荐应用小剂量阿加曲班抗凝检测ＡＰＴＴ，大剂量监测活化的凝血时间（ａｃｔｉｖａｔｅｄｃｔｏｔ—ｔｌｎｇｔｉｍｅ，ＡＣＴ）。一项前瞻性随机研究０１０１表明，以下３种不同的给药方法（２５０ｒＬｇ／７ｋｇ静推，如２ｈ后ＡＣＴ＜１４０％基础值，则追加２５０弘ｇ／ｋｇ；首剂２５０ｆｉｇ／ｋｇ静推．然后以２＞ｇ・ｋｇ－１・ｍｉｎ－１的速度持续追加：透析开始前４ｈ即以２ｆｉｇ・ｋｇ叫・ｍｉｎｔｌ的速度持续静滴）均可为透析患者提供安全、有效的抗凝，日前多认为阿加曲班用于ＣＲＲＴ的剂量不超过２ｆｉｇ・ｋｇ＿１・ｍｉｎ＿１即可，合并肝功能不全者初始剂量降低到０．５９９・ｋｇ叫・ｍｉｎ叫ｕ１］。一项评价阿加曲班安全性的研究中，５０例次ＣＲＲ＇Ｉ、治疗共有３例次发生大出血（６％）ｕ２ｌ。ＨＤ和血液滤过时高通量膜对阿加曲班的清除没有临床意义。如发生威胁生命的大出血或怀疑阿加曲班过量时，应立即停用，并给患者补充凝血酶制剂或新鲜血浆。抗凝指标通常在停药后２－－４ｈ恢复基线水平，肝功能受损患者恢复时间至少为６ｈ，甚至可能超过２０ｈ。７前列腺素类药物短效前列腺素类抗血小板药物如前列环素（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ，ＰＧｌ２）和前列腺素Ｅｌ（ｐｒｏｓ～ｔａｇｌａｎｄｉｎＥ。，ＰＧＥ，）是花生四烯酸的代谢产物，能扩张血管和暂时性麻痹血小板功能，可有效控制血小板的表面反应，从而降低体外循环过程中凝血的发生。ＰＧＩ。和ＰＧＥｌ通常用于ＣＲＲＴ，但因具有血管扩张作用且价格昂贵，应用受到限制。ＣＶＶＨ过程中单独应用ＰＧＩ：易发生低血压，目前多提倡对于有高危出血风险的ＣＲＲＴ患者联合应用ＵＦＨ和ＰＧＩ。。联合用药与单独应用ＵＦＨ相比，能有效减少滤器凝ｍ且出血风险性较小ｔ－１３ｊ，还能改善血流动力学。延长滤器的使用寿命。¨｝。８抗血栓形成透析器及涂层技术的应用涂层技术主要依靠电荷间的相互作用使带负电荷的肝素吸附于带正电或呈电中性的阳离子膜上，以避免体外循环发生凝血，近年来越来越多地被应用于血液净化领域。８．１结合肝素的血仿膜血仿膜含有２一二乙氨基乙醇基团，后者能与纤维素骨架上的糖单元结合改善膜的生物相容性；且２一二乙氨基乙醇基团带正电，可以与肝素结合。基于上述特性，有报道提出，应用结合肝素的血仿膜进行无肝素透析对于有高危出血风险的患者是一种可行的方法。８．２肝素涂层的新型聚内烯腈膜聚乙烯亚胺铺在ＡＮ６９聚丙烯腈膜表面中和其负电性，再将多聚阳离子ＵＦＨ结合到改良的ＡＮ６９聚丙烯腈膜上产生稳定的涂层。这样可以在不增加凝血风险的情况下显著降低实验动物或慢性透析患者全身的抗凝需求。该技术应用于急性肾功能衰竭或有出血风险的患者是否具有优势，是否能减少长期应用肝素所引起的代谢并发症还有待于进一步研究。８．３低分子肝素涂层的体外循环管路Ｆｒａｎｋ

等ｕ４］报道了一种ＬＭＷＨ涂层的新型体外循环管路，能维持４．５ｈ的ＨＤ不发生凝血，为今后研究该技术在高危出血风险患者中的应用奠定了基础。９达那肝素钠、水蛙素、硫酸皮肤素等此类药物临床应用较少。总之，血液净化抗凝应该个体化，在合理选择抗凝药物同时，还要注意治疗特点和能延长滤器寿命的非药理学方法，以便找到方便实施、效果可靠且副作用最小的抗凝方法。

参考文献ｌＶａｎｄｅｒＶｏｏｒｔＯＨ，ＧｅｒｒｉｔｓｅｎＲＴ，ＫｕｉｐｅｒＭＡ，ｅｔａ１．Ｆｉｌｔｅｒｒｕｎ

ｔｉｍｅｉｎＣＶＶＨ：ｐｒｅ－ｖｅｒｓｕｓｐｏｓｔｄｉｌｕｔｉｏｎａｎｄｎａｄｒｏｐａｒｉｎｖｅｒｓｕｓｒｅ—

ｇｉｏｎａｌｈｅｐａｒｉｎｐｒｏｔａｍｉｎｅａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｌｏ＿（ｘｔ，Ｐｕｒｉｆ，２００５，

２３：１７５－１８０．２ＳｔａｍａｔｉａｄｉｓＤＮ，ＨｅｌｉｏｔｉＨ．ＭａｎｓｏｕｒＭ，ｅｔａ１．Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｂｌｅｅｄｉｎｇｏｒａｒｉｓｋｆｏｒｂｌｅｅｄｉｎｇ，ｃａｎｂｅｓｉｍｐｌｅ，ｓａｆｅａｎｄｅｆｆｉｃｉｅｎｔ［Ｊ）．ＣｌｉｎＮｅｐｈｒｏｌ，２００４，６２（１）：２９—３４．

３ＨｅｔｚｅｌＧＲ，ＳｕｃｋｅｒＣＴｈｅｈｅｐａｒｉｎ：ａｌｌａｎｅｐｈｒｏｌｏｇｉｓｔｓｈｏｕｌｄｋｎｏｗ（Ｊ３．ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，２００５，２０：２０３６—２０４２．

４季大玺，龚德华，谢红浪，等．枸橼酸抗凝在连续性静脉一静脉血液滤过中的应用（Ｊ３．肾脏病与透析移植杂志，２００２，１１（２）：１０１．５ＢｉｈｏｒａｃＡ，ＲｏｓｓＥＡ．Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｖｅｎｏｖｅｎｏｕｓｈｅｍｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｉｔｒａｔｅ－ｂａｓｅｄｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔｆｌｕｉｄ：ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄｉｍｐａｃｔｏｎ

ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（Ｊ３．ＡｍＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ，２００５，４６（５）：９０８—９１８．

６唐万欣，付平，崔天蕾，等．无月｛：素透析抗凝技术在连续性静脉一静脉血液滤过中的应』｝ｊ［Ｊ］．巾困实用内科杂志，２００６，２６（１３）：９９５．７ＲｉｄｅｌＣ，Ｕｅｒｅａｄａ【。，ＢｅｎｅＢ，Ｐｆａ１．Ｒｅｇｉｏｎａｌｃｉｔｒａｔｅａｎｒｉｃｏａｇｕｌａ—

ｔｉｏｎｄｕｒｉｎｇｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ：ａｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄｐｒｏｃｅｄｕｒｅｕｓｌｎｇＩ）Ｕｏｃａｒｔ（下转第１６０页）万方数据