以(R)-邻氯扁桃酸为原料合成氯吡格雷

4在滴加10min时，反应液中白色浑浊增加，约50min滴完 [12:10-13:00] 5反应2h后结束[13:00-15:00]，静置后上下分层[上层为 黄色溶液，下层为灰白色沉淀] 6用100ml的1mol/l的盐酸洗涤两次，再用100ml水洗涤三 次，用无水硫酸钠干燥，然后转移到100ml单口瓶中[称重 75.4g] 7蒸除溶剂[温度T=46℃,时间t:17:00-18:50]，得到黄色 油状液体[称重96.6g] 即：粗产品为 96.6-75.4=21.2g 且：理论值为 12.00/200.6×385.7=23.07g 则：产 率为 21.2/23.07×100％=91.89％>80.5％ 分析：可能由于产品纯度不高，且溶剂没有全部蒸除
Cl H
PhSO2Cl,Et3N
Cl OH
Me3N,HCl,95%
回流2h,97% 3
S S
H OSO2Ph COOCH3
COOCH3
2
HN
HCl.
4
5
H3CO
N
O Cl
1
该方法以（R）-邻氯扁桃酸为原料甲酯化后与间硝基苯 磺酰氯反应生成具有强的离去基团(间硝基苯磺酰基)的手性 中间体,然后与4,5,6,7-四氢噻吩并[3, 2-c]吡啶在碳酸钠 的催化下,发生双分子亲核取代反应,构型翻转生成(S)-氯吡 格雷。
五、结果与讨论
1、在第二步的酰化反应中，原料为醇，且两边的取代基较 大，空间位阻也大，所以在反应中选择高催化活性的盐酸三 甲胺作为催化剂。其催化原理为：由于三个甲基的斥电子效 应，大大增加了氮原子上的电子云密度，使三甲胺的偶极矩 大大增大，亲核性明显增强。在溶剂中，三甲胺与酰化试剂 形成较高浓度的铵盐，形成的胺离子作为酰化反应的中间体， 可以迅速与醇发生取代反应，同时重新释放出三甲胺。 2、在最后一步的取代反应中，应加入稍过量的30％碳酸钠 溶液，其目的是为了中和反应生成的副产物间硝基苯磺酸。 若体系中碱性不足，间硝基苯磺酸就会与游离的仲胺反应生 成副产物铵盐，同时消耗原料。

氯吡格雷的合成线路研究李超（上海交通大学药学院，200240）摘要：氯吡格雷是一种新型的具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，医治效果明确，国内外用量已增大。

法国赛洛菲公司在我国申请的行政保护已通过时。

由于生产技术有必然难度，目前国内产品大部份为入口。

拉通工艺线路并进行工艺改进，将代替入口，具有较大的现实意义和经济效益。

关键词：氯吡格雷Introduction to synthesis route of clopidogrelLi Chao(College of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, 200240)AbstractClopidogrel is one of thieno[3,2-c]pyridine derivatives, which can inhibit ADP-induced platelet aggregation. The treat effect is clear and the demand is increasing in domestic and abroad. Sanofi corporation hasapplied administrative protection, which is overdue in china. Because the product technique has some difficulties and most of the domestic products are imports, it will be to have practical importance and economic benefit to replace imports in the condition of getting through and improving the technology route.A new route consisting of sulfonylation, methylesterification, nucleophilic substitution, condensation ring closure and salification is studied in this paper . The single-factor optimization and the orthogonal test are adopted.According to the above results of optimization, the overall yield of clopidogrel hydrogen sulfate is 39%. This new route is practical and economic because of the available raw materials, simple operation, mild reaction conditions, reduced wastes, simple postprocessing and high yield.Keywords: clopidogrel一．前言氯吡格雷（clopidogrel）是噻氯匹定的乙酸衍生物，由法国赛诺菲圣德拉堡制药公司于1986 年研究开发的新一代的血小板聚集抑制剂，化学名称(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氯噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，英文名methyl(+)-(S)-a-(o-chloropheny-l)-6,7-dihydrothieno[3, 2-c]pyridine-5(4H)-acetate，临床用其硫酸盐，商品名为波立维（Plavi x）[1]。

实验号
1 2
1
1:3 1:3
2
70℃ 75℃
3
4.5h 5.0h
4
1 2
收率X/%
X1 X2
3
4 5 6 7 8 9 K1 K2
1:3
1:1 1:1 1:1 2:1 2:1 2:1
80℃
70℃ 75℃ 80℃ 70℃ 75℃ 80℃
5.5h
5.0h 5.5h 4.5h 5.5h 4.5h 5.0h
3
第三章、药物工艺的研究与优化
利用正交试验设计方法优化工艺
（1） 确定对收率有显著影响的因素 根据文献资料，可得A因素2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯 基）乙酸甲酯与4,5,6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸 盐的原料配比、B因素反应时间、C因素反应温度对该实 验是关键性的影响因素，所以我们将此作为工艺优化研 究的影响因素。考察的目标结果是收率X.
3 1 2 2 3 1
X3
X4 X5 X6 X7 X8 X9
(X1+X2+X3)/ (X1+X4+X7)/ (X1+X6+X8) 3 3 /3
(X4+X5+X6)/ (X2+X5+X8)/ (X2+X4+X9) 3 3 /3
(6)、比较各因子对反应结果的影响程度，分析
影响因素次序，并找出最佳工艺条件。
2、
Cl CHO S CH2CH2NH2 S NH NC Cl
HCl
CH3OH
NaCN
NH
S
H2SO4
Cl
CH3OH
S
NH H3COOC Cl
拆分
H2NOC S

(+)-氯吡格雷的合成工艺改进
梁美好;沈正荣
【期刊名称】《中国药物化学杂志》
【年(卷),期】2007(17)3
【摘要】目的改进抗血栓药物氯吡格雷硫酸氢盐的合成工艺.方法以(±)-邻氯苯甘氨酸为原料,经拆分、酯化,得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯,再与2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯经SN2取代,生成α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯,后者在甲醛存在下环合制得(+)-氯吡格雷游离碱,最后与硫酸成盐,经重结晶得目标产物氯吡格雷硫酸氢盐.结果与结论以26.9%的收率合成了目标产物,较大幅度地降低了生产成本,优化了反应条件,简化了后处理过程,适合于工业化生产.
【总页数】3页(P163-165)
【作者】梁美好;沈正荣
【作者单位】浙江省医学科学院,药物研究所,浙江,杭州,310013;浙江省医学科学院,药物研究所,浙江,杭州,310013
【正文语种】中文
【中图分类】R914
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露
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