盐酸度洛西汀的合成

中图分类号: TQ 460
文献标识码: A
文章编号: 1006- 2882( 2010) 04- 559- 03
1 引言
度洛西汀同时具 有中枢作用 及外周 作用。动物 试验显 示: 度洛西汀具有在 人类 应用 于抗 抑郁 及抗 伤害 性疼 痛的 潜力。度洛 西汀 也 没有 抑 制 戊四 氮 诱导 的 癫痫 发 作 的作 用, 度洛西汀可减 少电 击癫 痫敏 感性 的作 用。在 大鼠 和猴 中进行的依赖性实验 结果也未显示出 度洛西 汀具有 滥用依
操作过程: 向装有搅拌、温 度计、滴液漏斗的 500m l三颈 瓶中加入 120 0g 中间体 ∃ 、400 0m l无 水乙醇, 搅拌 混合均 匀。向三颈瓶中分批加入 20 6g硼氢化钠, 搅拌回 流反应 4 小时。反应结 束。反 应液 常压 蒸馏, 所 得残 留混 浊液 用冰 浴冷却, 并在 0 下搅拌反 应 2小时, 白色 晶体析出, 抽滤收 集, 滤饼用水洗涤两次, 即中间 体 %。 4 3 中间体 % 左旋体的制备
4 合成工艺
根据 文献 [ 1] 报道, 本产 物共 有 3条 合成 路线。考 虑到 合成路线 2中 的手 性试 剂价 格昂 贵, 且反 应需 在 - 78 进 行; 路线 3的合成 步骤 较长, 部 分试 剂需 要进 口, 难以 符合 工业化的要求, 因此, 我们 选择了 路线 1 的合成 方法。参考 文献 [ 2, 3]: 本品的合成分五个步骤。 4 1 3- 二甲 氨基 - 1- ( 2- 噻吩 基 ) - 1 - 丙 酮 ( 中 间体 ∃ ) 的制备
参考文献
[ 1] 国家药典委员会 中国药典 ( 一部 ) ! S∀ 北京: 化学工业出 版社 2005
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[ 3] 吴燕芬, 刘常坤, 李晶, 等 超 声波法提 取鱼腥草 中的绿原酸
品中间体%所需 构型的 扁桃酸 盐。 将扁桃酸 盐溶解 于水, 待 完全溶解后, 向其中滴加 20% 氢氧化钠至 pH 大于 10, 大量白 色晶体析出, 过滤收集, 并用水洗涤两次, 得到左旋中间体%。 4 4 ( s) - N, N - 二甲基 - 3 - ( 1- 萘氧 基 ) - 3- ( 2- 噻 吩基 )丙胺磷酸盐 (中间体 & ) 的制备
2
12 93
3
12 86
4
12 82
12 87
1 37
5
12 84
6
12 87
表 6 回 收率试验结果
样品含量 对照品加 测得总量 回收率 平均回
/m g /g 入量 /mg /mg
/% 收率 /%
15 92 14 32 29 42 99 4
15 88 14 23 29 20 99 4
R SD /%
[ J] 化学与生物工程, 2004, ( 4) : 19- 20 [ 4] 毛跟年, 许牡丹 功能食品生理 特性与检测技 术 [ M ] 北 京:
化学工业出版社, 2005 557- 559 收稿日期: 2010- 05 - 17
# 560#
黑龙江医药 H e ilong jiang M edic ine Journal V o l 23 N o 4 2010
15 86 14 35 29 31 99 0
99 3
0 56
15 93 15 84
14 60 14 48
29 36 29 12
99 5 98 7
15 90 14 36 29 wk.baidu.com3 99 7
采用高效液 相法 测定 提取 物中 总黄 酮含 量, 以甲 醇和 水为流动相, 芦丁为 对照 品, 在 256nm 波 长下 进行 检测, 总 黄酮色谱峰峰面 积 RSD 为 0 1967% ( n= 6), 表明本 实验精 密度较好。总黄酮的 含量为 12 87( mg /g), R SD 为 1 37% , 具有较好的重 复性 。加样 回收 率为 98 6 1 36% , R SD 为 0 56% ( n= 5)。
操作过程: 向 500m l三颈 瓶 中加 入 21 0g 左旋 中 间体 % 、120 0m lDM SO、16 7g - 氟萘, 加入 4 6g氢氧化 钾, 保持 内温 65 - 70 反 应 2hr, 反 应结 束。 将反 应 液倒 入 冰水 中, 搅拌均匀。反应液加 入 200 0m l乙酸 乙酯, 搅 拌, 分层。 乙酸乙酯层保留 , 水层再用 200 0m l乙酸乙酯提取。两次乙 酸乙酯提取液合并。向乙酸乙酯合 并液中滴 加 85% 磷酸至 pH 4, 大量白色粉末状固体析出, 过滤收集 固体, 滤饼用乙酸 乙酯洗涤两次, 即得到中间体 &磷酸盐。 4 5 ( + ) - ( S) - N - 甲 基 - 3- ( 1- 萘氧 基 ) - 3- ( 2 噻吩基 )丙胺盐酸盐 (盐酸度洛西汀 )的制备
红 外 光 谱 吸 收 峰 ( cm - ) 数 据: 2957 94, 2770 48, 1578 30, 1595 12, 1506 02, 1462 03, 1395 91, 1265 44, 1236 44, 1095 04, 852 36, 771 08, 790 66。解析: 2957 94cm - 1为脂肪仲胺 的胺基 吸收特 征峰。 2770 48 cm - 1为 分 子 结 构 中 C - H 伸 缩 振 动 特 征 峰。 1578 30, 1595 12, 1506 02, 1462 03cm - 1为分子结构中萘环骨架 C = C伸缩振 动的特征峰。 1395 91cm - 1 为甲基 对称弯 曲振动 特征峰。
司 ) ; - 氟萘 (工业级: 常州 市晔泰 精细化 工研究所 ); 硼氢 化钠 ( A R: 上海精化科技 研究所 ); 乙酸乙 酯 ( A R: 上海化 学试剂有限公司 ); 甲苯 ( A R: 上海化学试剂有限公司 )。
3 设备与仪器
CHN 元素分析仪 ( F oss- H eraeus: 南京大学现 代分析中 心 ) ; 红外分析仪 ( Im pa t410型: 江苏吴 中苏药分 析室 ); 紫外 分析仪 (UV - 2450: 江山制药 ); 核磁共 振仪 ( BRUKER DPX - 500型: 中国药科大学分析测试中心 ); 质谱仪 ( VG ZAB HS: 南京大学现代分析中心 )。
赖性。在具有自 身应 用苯 巴比 妥习 惯的 动物 中, 度洛 西汀 也不会成为苯巴 比妥 的替 代品, 不 具有 阻滞 巴比 妥停 药反 应的作用。
2 原料与试剂
- 乙酰噻吩 ( 工业 级: 浙江 燎 原药 业有 限 公司 ); S ( + ) - 扁桃酸 (工 业级: 江苏泰兴市一鸣精细化工有限公
表 4 精密 度试验考察结果
序号 1
峰面积 1370822
峰面积平均值
RSD /%
2
1382352
3
1369871
1029180
0 1967
4
1376563
5
1373673
6
1369212
表 5 重现性试验结果 ( n= 6)
序号 1
含量 /m g / g 12 91
含量平均值 /mg / g R SD /%
3 讨论
超声波提取 法, 提取 时 间、溶 剂 浓度、固液 比 对提 取效 果均有较大影响 , 提取时间 为显著 因素。最佳 提取工 艺为: 提取时间 60m in, 溶剂浓度 70% , 固液 比为 1: 25。通 过最佳 工艺条件验证表 明, 最佳提取工 艺条件 具有较 好的重 复性, 说明该最佳工艺条件是可 靠的。相 对索式 提取法为 连续回 流抽提方式, 提取物与药液分 开, 效率高, 提取 较充分 而言; 超声提取可以加 速植 物有 效成 分进 入溶 剂, 提高 有效 成分 的提取率, 提取率也较高, 提取速度 快、简单实 用、提 取率较 高, 容易实现 产业 化。且 超 声时 间 短, 温 度控 制 在 60 左 右, 可降低成本, 保证较高 的提取效率。
操作过 程: 向 一 个 装 有搅 拌、回 流 装 置以 及 温 度 计的 500m l三颈瓶中依次加入 81 8g - 乙酰噻吩、53 3g盐酸二甲 胺、19 7g多聚甲 醛、200 0m l异 丙醇。加 料 完毕, 搅 拌 均匀 后, 加热回流 2小时。反应结束后, 自然冷却, 反应液中大量 白色晶体析出。反应液冰浴冷却并搅拌, 待充分析晶后抽滤, 滤饼用无水乙醇洗涤两次, 得白色晶体即中间体∃。 4 2 - [ 2- (二甲基氨基 ) 乙基 ] - 2- 噻吩甲 醇 ( 中间体 % ) 的制备
5 确证化学结构的试验数据及解析
5 1 元素分析 经元素分析实验, C测定值 64 91% (计算值 64 69% ), H
测定 值 5 75% (计 算 值 5 99% ), N 测 定值 4 17% (计 算值 4 19% ), 碳、氢、氮实验数据与理论值的误差在允许范围内。 5 2 红外吸收 光谱 ( IR )
操 作 过 程: 向 2000m l 三 颈 瓶 加 入 70 0g 中 间 体%、 400 0m l乙 醇, 32 1g S - ( + ) - 扁 桃 酸, 搅 拌 均 匀, 反 应 30m in, 反应结束。大量白色晶体 析出。抽滤收集 晶体, 得产
操作过 程: 向 1000m l三颈 瓶 中 加 入 中 间 体 & 磷 酸盐 30g、甲苯 240m l、水 40m ,l 搅拌均匀, 水浴 加热至内 温 45 , 滴加 17 5m l氨水, 滴加完毕, 继续搅拌反应 10分钟, 反应结 束, 静置分层。甲苯层用水洗涤。将 甲苯液、1 3m l三 乙胺、 14 4g 氯 甲 酸 苯 酯 加 入 500m l三 颈 瓶 中, 维 持 反 应 内 温 55 , 反应 1 小 时 30 分 钟, 反 应 结 束。 向 反 应 液 中 倒 入 30m l 10% N a0H, 并 给 予 充 分 搅 拌, 静 置 分 层, 甲 苯 层 用 0 5N 的盐酸 70m l洗涤一次, 分层, 甲苯层再用 40m l 10% 的 N aOH 洗涤一次, 分层, 甲苯层减压蒸出溶 剂, 得 橙黄色油状 物。将上述反 应所 得的 油状 物与 200m l无水 乙醇 混合, 在 45 下 滴 加氢 氧 化 钠 /水 ( 12g /72m l), 滴 加 完 毕, 在 80 85 下反应 30小时, 反应结束。将反应液加入到冰水中, 搅 拌均匀。加入 150m l乙酸 乙 酯, 充分 搅 拌, 分层, 水层 再用 150m l乙酸乙酯提取一 次, 两次 乙酸乙 酯提 取液合 并, 乙酸 乙酯提取液用 300m l水洗涤, 乙酸乙酯液水洗后减压蒸馏到 150m 。l 在冰水浴下向 乙酸乙酯 液中滴 加 5m l浓 盐酸, 大量 白色固体析出。 过滤 收集 固体 并用 乙酸 乙酯 洗涤 两次, 得 到盐酸度洛西 汀粗 品。粗 品加 500m l水, 溶解 后滴 加 20%
体; 然后氢化还原, 再进行手性拆分; 接着在碱性条件下滴加 - 氟萘, 并用乙酸乙酯萃 取, 然 后滴加磷酸, 最后, 通过
氯甲 酸化和水解反应, 得产品盐酸度洛西汀。结论: 经过红外吸 收光谱、紫外吸 收光谱、核磁 共振谱、质 谱等分析 , 合
成样 品确认为目标产物。
关键词: 盐酸度洛西汀; 合成; 抑郁症
黑龙江医药 H e ilong jiang M edic ine Journal V o l 23 N o 4 2010
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氢氧化钠至 pH 11, 再 以乙 酸乙 酯提 取 ( 150m l ∋ 2), 然 后减 压蒸馏至 150m ,l 在冰浴条件下 滴加 5 m l浓盐酸, 大 量白色 固体析出。过滤 收集 固体 并用 乙酸 乙酯 洗涤 两次, 得 到盐 酸度洛西汀。
黑龙江医药 H e ilong jiang M edic ine Journal V o l 23 N o 4 2010
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盐酸度洛西汀的合成
刘 刚, 李 荣, 张国栋
江苏江山制药有限公司 (江苏 靖江 214500)
摘 要 目的: 选择适当合成路线化学合 成盐酸 度洛西 汀。方法: 本品 的合成 以典型 的 m annich 反应合 成中间