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仿制药一致性评价仿制药一致性评价是指在原创药产品的专利保护期过期后，其他公司可以申请仿制该药物的生产和销售，其仿制药要求具有与原创药物相同的质量、安全性和有效性。
为了确保仿制药的一致性和可替代性，需要进行一致性评价。
一致性评价的目的是通过对比仿制药与原创药的药物质量、药剂学性质、生物等效性和临床疗效等方面进行全面评估，确认仿制药与原创药的一致性，以确保患者在服用仿制药后能够获得与原创药相同的疗效和安全性。
一致性评价包括药品质量一致性评价和仿制药生物等效性评价两个方面。
药品质量一致性评价主要采用物理化学性质的测定和对生物药性质进行研究，通过对比分析原创药和仿制药的质量特征参数和化学结构特征参数是否一致来评价。
例如，通过测定药物的溶解度、纯度、稳定性和含量等参数的一致性，来确认仿制药的质量。
仿制药生物等效性评价是仿制药和原创药在生物利用度、药物分布、药动学和药效学等方面进行比较和评估。
生物等效性评价常采用体外和体内实验方法结合的方式进行，包括体外药物释放、溶出和体内血药浓度测定等。
通过比较仿制药和原创药在药物浓度时间曲线、峰值、曲线下面积等方面的差异，评估仿制药是否与原创药的生物利用度和药效具有一致性。
一致性评价的基本要求是基于科学原则，数据可比性和客观性。
评价结果应该可以量化地证明仿制药与原创药的一致性，以便医药监管部门作出准确的决策，确保患者的用药安全。
需要注意的是，尽管仿制药与原创药在化学结构上不完全相同，但其在未成为仿制药之前，经过了严格的质量控制和临床试验，并被证明具有一致的生物等效性。
因此，仿制药的一致性评价并不是要求仿制药与原创药在所有方面都完全相同，而是要求其在关键的效果和安全性方面与原创药具有一致性。
最后，为了确保仿制药的质量和一致性，医药监管部门需要建立完善的监管制度和标准，对仿制药上市前和上市后进行严格的监督和检验，从而保障患者的用药安全和疗效。
总而言之，仿制药一致性评价是一项重要的药物评价工作，旨在确保仿制药具有与原创药相同的质量、安全性和有效性，以保障患者的用药安全和疗效。
仿制药一致性评价中的药学研究药物的一致性评价是指通过比较仿制药与原研药在药效、药动学以及药理学等方面的一致性，确定仿制药是否达到与原研药相同的性能和质量标准。
药学研究在仿制药一致性评价中起到了关键的作用，本文将详细介绍药学研究在仿制药一致性评价中的内容和要求。
药学研究是指通过确定仿制药与原研药在药物成分、药物制剂特征和质量控制等方面的一致性，评估仿制药的可替代性和安全性。
药学研究包括药物成分的分析和鉴定、药物制剂特性的研究以及药物质量控制方面的评价。
首先，在药物成分的分析和鉴定方面，药学研究需要对仿制药与原研药的成分进行比较分析。
常用的方法包括高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)和质谱分析等。
通过对成分的定性和定量分析，可以确定仿制药与原研药的药物成分是否一致，并评估仿制药的品质。
其次，在药物制剂特性的研究方面，药学研究需要对仿制药与原研药的制剂特征进行比较。
制剂特征包括药物颗粒度、药物释放速率、溶解度以及物理化学性质等。
通过比较这些特征，可以评估仿制药与原研药的制剂质量是否一致，并判断仿制药的可替代性。
再次，在药物质量控制方面的评价中，药学研究需要对仿制药与原研药的质量进行比较。
常用的方法包括重金属含量测定、微生物检测、杂质分析等。
通过这些质量控制评价，可以确定仿制药的质量标准是否与原研药一致，并评估仿制药的安全性。
最后，在仿制药一致性评价的药学研究中，还需要考虑一些其他因素。
例如，药物的稳定性研究、药物的生物利用度(Bioavailability)和生物等效性(Bioequivalence)研究以及药物的毒理学和安全性评价等。
这些研究可以综合评估仿制药与原研药的一致性，并确定仿制药是否符合注册要求。
综上所述，药学研究在仿制药一致性评价中起到了至关重要的作用。
通过药物成分的分析和鉴定、药物制剂特性的研究以及药物质量控制的评价，可以全面评估仿制药与原研药的一致性，并评估仿制药的安全性和可替代性。
仿制药一致性评价定义仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药,按与原研药品质量和疗效一致的原则,分期分批进行质量一致性评价,就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平;药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析,其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更,初步确认制剂与原研药的一致性;生物等效性bioequivalency , BE 是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学;当吸收速度的差别没有临床意义时,某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效;一站式服务我司作为提供专业的医药科技公司,能够提供包括：1、药学研究CMC：包括：制剂处方工艺、质量研究杂质及溶出曲线等、稳定性考察等完整的药学研究过程2、生物等效性BE：包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务3、需要进行大临床试验的品种,按照2017年已经颁布的指导原则,参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验,提供整个临床试验的组织及监查管理服一致性评价CMC&BE的主要工作内容第一阶段：项目评估◆项目的市场价值◆竞争品种的多少◆是否有参比制剂◆评估需要的费用和周期◆咨询相关官员与专家◆项目立项确定进行BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析,如果能够满足CFDA的2016年87号文人体生物等效性试验豁免指导原则就可以豁免BE研究;第二阶段：药学研究CMC◆参比制剂的选择及备案◆购买参比制剂◆与参比制剂的质量对比主要包含溶出曲线和杂质◆药学等效判定◆处方工艺等的二次开发◆溶出曲线的对比◆处方工艺的确定及中试放大◆三批中试产品的工艺验证◆中试样品的质量和参比制剂的一致◆API的溶解性和渗透性研究限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类◆制剂稳定性和包装考察◆申报资料的撰写及整理,提供原始记录第三阶段：BE研究API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究,不能够豁免；BCSⅠ类或者Ⅲ类,符合豁免BE的条件可以不进行BE研究,否则就必须进行BE研究;◆BE研究方案的制定◆统计分析计划的制定◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定◆伦理委员会的审核◆在CDE的BE备案◆生物样品分析方法的验证◆招募受试者◆服用药物及生物样品的采集◆生物样品的分析◆数据管理及统计分析◆撰写总结报告;第四阶段：项目申报◆交接资料与客户◆客户递交资料到省局◆省局初审◆省局研究现场核查及生产现场检查◆抽取三批样品◆一致性评价办公室指定药品检验机构进行检验◆省局对临床试验数据进行核查◆样品复核检验◆资料汇总到一致性评价办公室◆获得一致性评价通过仿制药质量和疗效一致性评价工作流程图常见问题解答1.问：化药仿制药的BE研究必须进行预BE研究吗答：国家食药监总局及其相关审评部门并没有出台BE研究必须进行预BE的要求,但是在实际的研究过程中我们一般都推荐进行预BE研究,主要目的是预BE能够规避正式BE 试验失败的风险而且为正式BE试验提供很多帮助;2.问：预试验是否可以不过伦理直接做答：这个不仅不符合法规的要求,而且不符合伦理的要求,不可以;3.问：预BE试验一般都是多少例合适答：根据药物在人体内的变异性,预BE的受试者例数一般为6~12例,变异性越小,例数越少;4.问：如果预试验的结果初步判断等效,是否可以纳入正式试验中答：不可以,首先在BE研究的指导原则中,明确说明预试验的结果不可纳入正式试验中,而且从统计假设上讲,预试验和正式试验是不同的统计假设;5.问：预BE的试验结果要体现在总结报告中吗答：要体现,如果进行了预BE试验,在制定正式BE试验方案时要参考预BE试验的结果,比如受试者例数的计算、采血点的选择、样品的分析方法等等,在最终的总结报告中预试验要有体现;6.问：BE试验的受试者是否必须有男女两种性别答：按照新的BE研究指导原则,除非仅用于单一性别的特殊药物,多数药物的BE研究要包含一般的人群范围,也就是必须包含男性和女性;7.问：针对老年用药,指导原则要求尽可能纳入老年受试者,有没有例数的要求答：按照新的BE研究指导原则,主要针对老年患者使用的药物,在进行BE研究的时候尽可能纳入老年或者,但是没有具体例数的硬性要求,所以我们建议在方案中体现要招募老年受试者,具体纳入的情况根据实际情况决定;8.问：BE试验的样本量的估算如何进行答：BE试验的样本量主要受两个因素影响,其1是药物API的个体内的变异性,其2是试验制剂与参比制剂的差别,所以估算样本量要根据文献及预试验的结果进行统计学的估算;9.问：BE试验的样本量不足是否可以增加答：BE试验的样本量是可以增加的,但是必须在方案确定的时候就确定好,而且必须按照事先约定好的方案进行样本量的增加,如果试验方案没有约定可以增加,试验结束后发现样本量不足,这种情况下是不能够再增加的;10.问：目前BE研究的费用大约是多少答：一般的品种大约在250万~350万,主要还要根据是否进行预BE、受试者的例数、不良反应大小、生物样品是否好测定等诸多因素决定,如果是高变异性药物,如阿托伐他汀钙、氯吡格雷、阿戈美拉汀等项目,费用会大幅度提高,需要根据具体的项目而定;11.问：多规格的制剂是否BE研究只需要进行大规格的就可以答：一般而言多规格的制剂只要进行大规格的BE研究,其它规格的都可以豁免,但是前提是小规格的制剂与大规格制剂的制剂组成是成比例的而且两者的溶出曲线是相似的;12.问：仿制药一致性评价的人体生物等效性试验豁免指导原则是否针对新的化药4类品种答：目前针对BCSⅠ类和Ⅲ类符合一定的条件可以豁免BE的研究,是针对一致性评价颁布的,是否适用于化药4类,CDE没有参与指导原则的起草,目前并不确定,但是普遍认为化药4类仿制药不太可能豁免BE;13.问：在BE试验中是否一个试验一次要招募到所有的受试者答：法规及相关的指导原则并没有要求一次招募到所有的受试者,但是一般而言在受试者例数不是特别多的情况,为了试验操作的方便,都是一次招募到所有的受试者;14.问：长半衰期口服常释制剂生物等效研究设计答：对于半衰期较长的口服常释制剂,若试验设计了足够长的清洗期,仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性研究;交叉试验难以实施时,可采用平行试验设计;无论交叉设计还是平行设计,均应有足够长的生物样品采集时间,以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段;可分别用Cmax和适当截取的AUC来描述药物浓度的峰值和总暴露量;如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物,可用AUC0一72hr来代替AUC0一t或AUC0一∞;但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物,则不能采用截取的AUC评价生物等效性;15.问：什么是高变异性药物为何这类药物的BE研究比较难答：高变异性药物是指个体内的变异性不少于30%,由于在BE试验中,个体间的差异对受试者例数影响比较小,而个体内的差异对受试者的例数影响大,变异性超过30%,将大大影响受试者的例数,可通过统计学的计算,如果双交叉的例数增加的不是特别多,建议采用双交叉的试验设计,如果增加的例数特别多,可以考虑采用重复试验设计的方法,不管怎么样高变异性药物的BE的费用和周期都较普通要高;16.问：如何知道一个药物是否是高变异性药物答：主要根据文献的报道,许多药物能够通过文献查到其个体内的变异性,如果不能够获得其变异性,可以通过预BE试验来获得;17.问：BE项目过伦理医药都需要哪些资料答：不同的医院要求不完成一致,但一般都包括产品的基本信息、质量研究、质量标准及稳定性研究的综述性描述、伦理审查申请表、研究者手册、BE研究方案、知情同意书、病例报告表CRF、药检报告、企业资质、招募健康志愿者的广告等;18.问：外用药需要做BE吗答：一般而言外用药不用做BE,但是如果是通过透皮吸收,吸收到体内再发挥药效,并能够测定血药浓度的,可以进行BE研究,需要具体项目具体分析;19.问：进行BE备案时,稳定性需要研究多少时间答：按照目前备案表的要求,化药4类的仿制药进行BE备案时需要提供3个月的加速和长期留样稳定性数据；一致性评价的项目进行BE备案时并不需要提供稳定的数据;20.问：如果标准品目前国内没有卖的,是必须购买国外的还是自己标定的也可以答：可以自己标定,但是比较麻烦,由于购买国外的标准品不像购买参比制剂那么麻烦,直接买到就可以用,如果国内买不到,建议购买国外的,而且有对应的标准,如：EP、USP等;21.问：目前国内Ⅰ期药物临床试验机构资源有限,可以在国外做吗比如印度等国家答：不可以;22.问：肠溶制剂属于口服常释制剂还是调释制剂,是否可以豁免BE答：肠溶制剂属于调释制剂,BCS分类Ⅰ或Ⅲ类口服常释制剂可以考虑豁免BE,肠溶制剂不属于口服常释制剂,不存在豁免BE的可能;23.问：目前Ⅰ期药物临床试验机构的资源紧张,会不会放开答：按照目前的政策,BE试验还必须在Ⅰ期药物临床试验机构中进行,看目前的形势,很快会放开;24.问：溶出曲线与生物等效性的关系答：目前还不能肯定地说试验制剂与参比制剂溶出曲线对得上就肯定生物等效性,但是溶出曲线对得上后,生物等效的概率大大提高,而且溶出曲线是将来控制产品质量的一个重要手段,所以必须进行溶出曲线的研究;25.问：已经获得临床批件的化药仿制药6类如果需要修改工艺怎么办答：由于化药6类已经是申报生产的品种,已经进行过工艺的核查了,如果工艺变化比较大的话,原先的批件都相当于作废了,只能按照新的备案制重新进行申报了;26.问：地产化的产品是否可以作为参比制剂答：原研厂家的地产化产品如果与原研的产品一致,是可以作为参比制剂,但是需要原研厂家证明其一致;27.问：药学研究和BE研究的参比制剂必须是同一个批号的吗答：可以是不同批号的产品,但是在BE研究期间是不允许更换批次的;28.问：如果参比制剂只有500mg,而试验制剂是250mg,是否可以口服两片试验制剂答：这个要看药物的药代动力学参数,看它是不是线性的,结合具体情况具体分析,目前多数专家认为可以;29.在美国橙皮书中,参比制剂有相应的规格,如果国内的规格与列入参比制剂的规格不一致,是否可以选择没有进入参比制剂的规格作为参比制剂答：目前所有的技术指导原则推荐原研药品作为参比制剂,建议选择相同规格的制剂作为参比制剂;30.问：原研厂家最早开发剂型是片剂,后来又开发了胶囊,选择哪个作为参比制剂答：如果胶囊也进行了大规模的临床有效性研究,可以作为参比制剂,如果胶囊是通过与片剂进行BE研究而上市的,胶囊一般不可以作为参比制剂;31.问：BCS生物药剂学的分类是怎么回事答：BCS生物药剂学是把API根据溶解度、肠道的膜通透性来进行分类的一个科学框架,按照溶解度和肠道的膜通透性的不同,可以把药物分为四类；32.问：如何查询药物的BCS分类答：一般常用的药物能够通过查阅文献获得,只有少数药物查不到,如果在各种文献查不到,那就需要自己做研究;33.问：生物等效豁免答：根据BCS分类系统,药品被分为以下四类：第一类：高溶解性、高渗透性High Solubility-High Permeability第二类：低溶解性、高渗透性Low Solubility-High Permeability第三类：高溶解性、低渗透性High Solubility-Low Permeability第四类：低溶解性、低渗透性Low Solubility-Low PermeabilityBCS分类1类和3类的在满足条件的情况下可以申请生物等效豁免一对于BCS 1类的药物需要证明以下几点：1．药物具有高溶解性；2．药物具有高渗透性；3．仿制和参比制剂均为快速溶出,并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料;二对于BCS 3类的药物需要证明以下几点：1．药物具有高溶解性；2．仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；3．仿制制剂和参比制剂应处方完全相同,各组成用量相似,当放大生产和上市后变更时,制剂处方也应完全相同;同时基于BCS 的生物豁免对下列情况不适用：1治疗范围狭窄的药品受治疗药物浓度或药效监控的制约,按狭窄的治疗范围设计的制剂,不适用生物等效性豁免;如：地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂;2口腔吸收制剂由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收,因此不适用于口腔吸收制剂,如：类似舌下片或颊下片的制剂;对于口含片、口腔崩解片等,如果该制剂从口腔吸收也不适用;34.问：生物等效研究总体设计答：根据药物特点,可选用1两制剂、单次给药、交叉试验设计；2两制剂、单次给药、平行试验设计；3重复试验设计;对于一般药物,推荐选用第1种试验设计,纳入健康志愿者参与研究,每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂;对于半衰期较长的药物,可选择第2种试验设计,即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验;第3种试验设计重复试验设计是前两种的备选方案,是指将同一制剂重复给予同一受试者,可设计为部分重复单制剂重复,即三周期或完全重复两制剂均重复,即四周期;重复试验设计适用于部分高变异药物个体内变异≥30%,优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验;对于高变异药物,可根据参比制剂的个体内变异,将等效性评价标准作适当比例的调整,但调整应有充分的依据;35.问：生物等效研究受试者的选择答：受试者的选择一般应符合以下要求：1年龄在18周岁以上含18周岁；2应涵盖一般人群的特征,包括年龄、性别等；3如果研究药物拟用于两种性别的人群,一般情况下,研究入选的受试者应有适当的性别比例；4如果研究药物主要拟用于老年人群,应尽可能多地入选60岁以上的受试者；5入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力;筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑;当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时,则建议入选试验药物拟适用的患者人群,并且在试验期间应保证患者病情稳定;36.问：生物等效研究参比制剂的选择答：仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品作为参比制剂,以保证仿制药质量与原研产品一致;37.问：餐后生物等效性研究答：食物与药物同服,可能影响药物的生物利用度,因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异;对于口服常释制剂,通常需进行空腹和餐后生物等效性研究;但如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用饭前1小时或饭后2小时服用时,则可不进行餐后生物等效性研究;对于仅能与食物同服的口服常释制剂,除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外,均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究;如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险,则仅需进行餐后生物等效性研究;38.问：口服溶液剂生物等效研究答：对于口服溶液、糖浆等溶液剂型,如果不含可能显着影响药物吸收或生物利用度的辅料,则可以豁免人体生物等效性试验;39.问：常释制剂片剂和胶囊及多规格生物等效研究答：对于常释片剂和胶囊,建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究; 若最高规格有安全性方面风险,在同时满足如下条件的情况下,可采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究：1在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；2受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；3受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性;若同时满足以下条件,其他规格制剂的生物等效性试验可豁免：1试验规格制剂符合生物等效性要求；2各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；3各规格制剂的处方比例相似; 制剂处方比例相似是指以下情况：1不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似;2对于高活性的药物原料药在制剂中所占重量比例低：①不同规格的制剂重量一致差异不超过10%；②各规格使用相同的非活性组分；③规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现;40.问：上市后变更申请生物等效研究参比制剂选择答：上市后变更研究的需要进行生物等效性研究来支持仿制药上市后变更时,推荐采用原研药物作为参比制剂,而不是与变更前的产品作比较;41.问：口服混悬剂生物等效研究答：口服混悬剂通常需进行生物等效性研究;其生物等效性研究的技术要求与口服固体制剂相同;42.问：调释制剂生物等效研究及上市后变更申请参比制剂的选择答：调释制剂包括延迟释放制剂和缓释制剂;建议调释制剂采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究;一般不推荐进行多次给药研究;上市后变更研究的在需要进行生物等效性研究时,建议仿制调释制剂的变更申请采用原研药作为参比制剂,而不是与变更前的产品作比较;43.问：调释制剂其他规格制剂的生物等效性答：若以下条件全部满足,则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性：1其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格的受试制剂相似；2其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同；3各规格制剂体外溶出试验结果相似;建议至少在3种不同pH溶媒例如,和中通过f2值判断其他规格的溶出曲线与生物等效性研究中受试制剂溶出曲线的相似性;44.问：咀嚼片生物等效性研究的给药方法答：咀嚼片生物等效性研究的给药方法应参照说明书;如说明书中要求吞咽之前先咀嚼,则进行生物等效性研究时,受试者需咀嚼后吞咽给药;如说明书中说明该药可以咀嚼也可以整片吞服,则生物等效性研究时,要求以240mL水整片送服;45.问：生物等效研究的检测物质答：一般推荐仅测定原形药物,因为原形药物的药时曲线比代谢产物能更灵敏地反映制剂间的差异;对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物,如果同时满足以下两点,则应同时予以测定：1代谢产物主要产生于进入体循环以前,如源自首过效应或肠道内代谢等；2代谢产物显着影响药物的安全性和有效性;以上原则适用于包括前体药物在内的所有药物;建议以原形药物评价生物等效性,代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性;如果原形药物浓度过低,不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息,则可用代谢产物的相关数据评价生物等效性;46.问：生物等效研究预试验的作用答：正式试验开始之前,可在少数志愿者中进行预试验,用以验证分析方法、评估变异程度、优化采样时间,以及获得其他相关信息;47.问：生物等效研究预试验的数据能不能纳入最终统计分析答：预试验的数据不能纳入最终统计分析;48.问：生物等效研究空腹以及餐后试验制剂与参比制剂如何服用答：1空腹试验：试验前夜至少空腹10小时;一般情况下,在空腹状态下用240mL水送服受试制剂和参比制剂;口腔崩解片等特殊剂型应参考说明书规定服药;2餐后试验：试验前夜至少空腹10小时;受试者试验当日给药前30分钟时开始进食标准餐,并在30分钟内用餐完毕,在开始进餐后30分钟时准时服用试验药,用240mL水送服;3服药前1小时至服药后1小时内禁止饮水,其他时间可自由饮水;服药后4小时内禁食;每个试验周期受试者应在相同的预定时间点用标准餐;4通常最高规格的制剂可以一个单位单片或单粒服用,如生物样品分析方法灵敏度不足,则可在安全性允许的条件下,在说明书单次服药剂量范围内同时服用多片/粒最高规格制剂;5试验给药之间应有足够长的清洗期一般为待测物7倍半衰期以上;6应说明受试制剂和参比制剂的批号、参比制剂的有效期等信息;建议受试制剂与参比制剂药物含量的差值小于5%;49.问：生物等效试验药物是否需要留样答：试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要求留样;试验药物应留样保存至药品获准上市后2年;。
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度 (Bioavailability,BA )是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度- 时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性 ( Bioequivalence, BE)。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1. 生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。
BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。
本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。
因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。
二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。
一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。
我国仿制药与原研药的一致性评价上海医药集团、华北制药、齐鲁制药等公司闻风而动，但大多数企业对如何开展该“评价”存在很多疑问，比如仿制药一致性评价所需对照品是否都必须采用原研药；国家对未来通过仿制药一致性评价的品种在药品招标、定价等方面有何区别政策；企业目前应如何开展工作等。
本文就仿制药存在的意义、仿制药质量评价和影响仿制药质量的因素，以及国家近期拟开展的仿制药与原研药的一致性评价工作等内容作一阐述，供医药工作者参考。
1仿制药不可或缺1.1 仿制药的定义、意义及市场地位仿制药是指原研药（又叫专利药）专利到期后原研制药企业之外的企业仿制该原研药而生产出的仿制品，又称非专利药。
根据国家食品药品监督XX局,XX局于2007年出台的《药品注册管理办法》，国家规定仿制药应在5 个方面与原研药达到一致，即活性成分、给药途径、剂型、规格、治疗作用。
与原研药相比开发仿制药所需投资少、周期短、见效快，符合我国的国情。
仿制药是全球巨大的社会公共财富，具有价格较低的优势，其在提升医疗服务水平、降低医疗支出、维护广大公众健康等方面具有良好的经济效益和社会效益。
比如我国恒瑞药业生产的多西他赛注射液（艾素）价格仅是原研药（泰素帝）的1/4[1] 。
因此，质量过硬、价格易于接受的仿制药成为众多患者的首选目前，无论是欧美制药发达国家，还是亚洲的一些新兴市场国家，仿制药均已成为药品消费的主流。
2009 年，全球处方药销售额已经突破8 000亿美元，虽然从销售金额上来看，仍然是品牌原研药为主，但从处方药的用量来看，仿制药已经完全占主导，大约为处方药总量的70%[2] 。
美国的药品市场是长期以创新药为主，仿制药为辅的市场，但随着医疗费用上涨，2003 年6 月18日美国FDA发布了“药品专利登记及新药申请(Abbreviated New Drug Application , ANDA停审期的管理规定”，这是促进仿制药发展及使用的新政策，主要为了鼓励仿制药快速面世并合理使用。
药物一致性评价的内容包括哪些，开展一致性评价研究有啥流程药物一致性评价，即药品一致性研究，就是仿制药必须和原研药“管理一致性、中间过程一致性、质量标准一致性等全过程一致”的高标准要求。
《国家药品安全“十二五”规划》(下称“《规划》”)明确要求的未通过药品质量一致性评价的仿制药将不予再注册和注销其药品批准证明文件。
为啥要进行药物一致性评价仿制药和原研药、名牌药和小厂药、国产药和进口药，一样的药品，杂质的含量可能不一样，生物利用度不一样，副作用有差别，临床上的安全性和有效性自然就不同。
所以必须进行药物一致性研究，才能提高药品的安全性和有效性，保障人民用药安全、有效。
仿制药一致性评价的研究内容主要包括哪些在开展一致性评价过程中，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究。
包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。
对符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》(食品药品监管总局通告2016年第87号)的品种，由药品生产企业申报，一致性评价办公室组织审核后公布，允许该药品生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价。
对于开展生物等效性试验的品种，应根据《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(食品药品监管总局公告2015年第257号)规定的程序备案，并按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》(食品药品监管总局通告2016年第61号)等的有关要求进行试验研究。
对无参比制剂需开展临床有效性试验的品种，区分两种情况处理：(1)如属于未改变处方、工艺的，应按一致性评价办公室的要求进行备案，并按照有关药品临床试验指导原则的相应要求开展试验研究;(2)如属于改变已批准处方、工艺的，按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究。
氯化钠注射液等6个注射液药学研究技术要求根据《国家药监局关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告（2020年第62号）》对临床价值明确但无法确定参比制剂的化学药品注射剂仿制药，如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，此类品种无需开展一致性评价，鼓励药品上市许可持有人按照《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等相关指导原则开展药品质量提升相关研究。
为推进注射剂的质量提升工作，药审中心组织撰写了氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、氯化钾注射液、复方氯化钠注射液、抗凝血用枸橼酸钠溶液六个品种的药学研究技术要求（以下简称本《技术要求》），旨在为该类品种的研发提供技术指导。
本《技术要求》是对上述品种的一般技术要求，药品上市许可持有人应在对产品及工艺不断深入理解的基础上，进一步加强药品研发、生产、包装、运输、贮藏环节的控制，建立全过程的药品质量控制体系，全面提升药品的质量控制水平。
（一）共性技术要求作为注射剂仿制药，除满足仿制药注册申报的要求外，还应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等技术要求。
1、处方产品的处方组成包括活性成分与注射用水，处方中如使用pH调节剂，需在处方中列出pH调节剂名称，明确pH调节剂用量范围。
不应添加抑菌剂。
过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。
2、生产工艺2.1 工艺研究按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）参考《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》进行灭菌条件筛选。
（2）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制。
（3）参考《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》等指导原则，对所用的塑料组件系统进行相容性研究。
（4）过量灌装应符合相关指导原则要求。
2.2工艺验证（1）灭菌工艺验证参考《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》等指导原则，提供完整的灭菌工艺验证资料。
国内外仿制药一致性评价解读pdf一致性评价是指在药品研发和生产过程中，对仿制药与原研药进行一致性比较，以评估两者间在品质、安全性和有效性等方面的相似性。
由于仿制药是通过复制原研药的药物研发和生产过程来制造的，因此其在质量和疗效上应与原研药保持一致，以确保患者使用的药物具有相同的疗效和安全性。
本文将对国内外对于仿制药一致性评价的相关规定和方法进行解读。
国内对于仿制药一致性评价的相关规定主要由中国国家药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）发布。
根据《药品注册管理办法》，仿制药上市许可申请必须提供与原研药品一致性评价的相关数据。
同时，国家药监局还发布了《仿制药一致性评价技术指导原则》，规定了一致性评价的原则、方法和要求。
根据该指导原则，一致性评价主要包括质量一致性评价和疗效一致性评价两个方面。
质量一致性评价主要通过对药物的质量特性进行比较来评估，包括药物的理化性质、成分含量、纯度等指标。
国家药监局要求仿制药的质量参数应在一定的范围内与原研药保持一致，确保药物的质量稳定和一致性。
同时，国家药监局还建立了一致性评价技术要求数据库，提供了一致性评价所需的各种技术要求和方法。
这些技术要求和方法可供仿制药生产企业进行参考和遵循。
疗效一致性评价主要通过对药物的药效进行比较来评估，包括药物的治疗效果、药动学特性等指标。
国家药监局要求仿制药的疗效参数应在一定的范围内与原研药保持一致，确保仿制药的疗效与原研药相同。
为了评估仿制药的疗效一致性，国家药监局建立了一套严格的疗效评价方法和标准。
这些评价方法和标准主要通过临床试验来进行，以评估仿制药和原研药的疗效差异。
国外对于仿制药一致性评价的相关规定和方法各国各地有所不同。
在美国，仿制药的一致性评价由美国食品药品监督管理局（FDA）负责监管。
FDA要求仿制药必须提交一致性评价数据，并与原研药进行比较。
评价主要包括药物的质量、效力和生物等价性的评估。
美国FDA还要求仿制药的中药部件和剂型特性与原研药保持一致。
仿制药一致性评价定义仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。
药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。
生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。
当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。
一站式服务我司作为提供专业的医药科技公司，能够提供包括：1、药学研究（CMC :包括：制剂处方工艺、质量研究（杂质及溶出曲线等）、稳定性考察等完整的药学研究过程2、生物等效性（BE :包括：寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务3、需要进行大临床试验的品种，按照2017年已经颁布的指导原则，参照H期、川期临床试验的经验，提供整个临床试验的组织及监查管理服一致性评价（CMC&BE的主要工作内容第一阶段：项目评估♦项目的市场价值♦竞争品种的多少♦是否有参比制剂♦评估需要的费用和周期♦咨询相关官员与专家♦项目立项确定进行BCSI类或者川类豁免 BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足 CFDA勺2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免究。
第二阶段：药学研究（CMC♦参比制剂的选择及备案♦购买参比制剂♦与参比制剂的质量对比（主要包含溶出曲线和杂质）♦药学等效判定♦处方工艺等的二次开发♦溶出曲线的对比♦处方工艺的确定及中试放大♦三批中试产品的工艺验证♦中试样品的质量和参比制剂的一致♦API的溶解性和渗透性研究（限BCS I和BCS川类）♦制剂稳定性和包装考察♦申报资料的撰写及整理，提供原始记录第三阶段：BE研究API的BCS分类属于n和”的产品必须进行BE研究，不能够豁免；BCSI类或者川类，符合豁免 BE的条件可以不进行 BE研究，否则就必须进行♦BE研究方案的制定♦统计分析计划的制定♦I期临床基地、生物样品测试单位等的确定♦伦理委员会的审核♦在CDE的BE备案♦生物样品分析方法的验证♦招募受试者♦服用药物及生物样品的采集♦生物样品的分析♦数据管理及统计分析♦撰写总结报告。
