仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂与BE备案

附件化学药生物等效性试验备案范围和程序一、备案范围（一）属于下列情形的化学药，应当进行BE试验备案：1.仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。

参比制剂应为原研药品。

2.已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。

3.已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。

参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。

（二）属于下列情形的化学药，如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批。

1.放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；2.细胞毒类药品；3.不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品；4.不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品；5.注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。

二、备案程序（一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验合同。

（二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。

（三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。

（四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。

（五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。

（六）注册申请人应严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP），按照试验方案开展BE试验。

附件3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。

特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，本文件系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂仿制药研发的整体思路和一般原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。

一、总体考虑对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。

若药学研究和/或非临床研究结果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究。

二、药学研究根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射剂一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA 发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。

建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。

特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。

注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。

注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。

（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状，黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。

仿制药质量和疗效一致性评价什么是仿制药？仿制药又称为“通用药”，是已经上市并且已获得原研药生产商同意的药物，其成分完全与原研药相同、剂型相同、适应症相同以及质量标准相同的药品。

只是品牌、包装、价格、生产企业等有所不同。

仿制药的重要性仿制药的出现，可以大大降低药品的成本，让更多的人受益于药物治疗。

同时也促进了医药市场的竞争，使得原研药生产商在药物研发、生产、销售等各个环节都不断地提高自己的水平。

仿制药质量和疗效一致性评价在我国，仿制药生产的法律法规和技术标准都与原研药相同。

仿制药的质量和疗效必须被严格评估和监管，确保其与原研药的临床疗效相同。

评价内容仿制药质量和疗效一致性评价的主要内容包括：•化学药物研究：对仿制药的化学成分、结构等进行研究，比对原研药。

•生物等效性研究：通过比较仿制药与原研药的药效、药代动力学等指标，确定仿制药是否能够替代原研药，并评估其疗效。

•质量控制研究：对仿制药在生产过程中的每个环节进行评估，确保仿制药与原研药在质量上完全一致。

测试方法对于仿制药的质量和疗效一致性评价，一般采用以下测试方法：•化学测定法：通过对化学成分进行分析比较，确定仿制药与原研药的成分是否一致。

•药动学测定法：通过对仿制药与原研药的药代动力学进行比较，判断仿制药的药效是否与原研药一致。

•生物等效性测定法：采用“两个临床试验法”（即两组患者采用交叉设计进行对比疗效试验和药代动力学试验）来测试仿制药的疗效是否与原研药一致。

评价结果仿制药质量和疗效一致性评价完成后，评估结果被认为是“通过”或“未通过”。

如果评估结果为“未通过”，则需要进一步开展研究和改进，使其符合原研药的质量和疗效要求。

仿制药质量和疗效一致性评价的重要性不言而喻。

只有严格监管仿制药质量，确保仿制药的疗效与原研药达到一致，才能够让更多的人受益于药物治疗，同时也给医药市场的进一步发展带来了更加活跃的动力。

附件化学药生物等效性试验备案范围和程序一、备案范围（一）属于下列情形的化学药，应当进行BE试验备案：1.仿制已上市的参比制剂，其活性成分、给药途径、剂型、规格应与参比制剂相一致。

参比制剂应为原研药品。

2.已批准在境内上市，需通过BE试验开展相应变更研究的药品。

3.已在境内上市，需通过BE试验与参比制剂进行质量和疗效一致性评价的药品。

参比制剂应为原研药或国际公认的仿制药。

（二）属于下列情形的化学药，如需开展BE试验，可按照《药品注册管理办法》的有关规定申报受理和审评审批。

1.放射性药品、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品和药品类易制毒化学品；2.细胞毒类药品；3.不适用BE试验方法验证与参比制剂质量和疗效一致的药品；4.不以境内注册申请或仿制药质量和疗效一致性评价为目的进行BE试验药品；5.注册申请人认为BE试验可能潜在安全性风险需要进行技术评价的药品。

二、备案程序（一）注册申请人向具有资质的药物临床试验机构提出申请，获得该机构伦理委员会的批准，并签署BE试验研究合同。

（二）注册申请人开展生物等效性试验前30天，应当在国家食品药品监督管理总局指定的化学药BE试验备案信息平台进行化学药BE试验备案，按要求提交备案资料。

（三）备案资料主要包括注册申请人信息、产品基本信息、处方工艺、质量研究和质量标准、参比制剂基本信息、稳定性研究、原料药、试验方案设计、伦理委员会批准证明文件等。

（四）注册申请人BE试验的参比制剂及各参与方的基本信息等向社会公开。

（五）注册申请人在获得备案号后，应在第1例受试者入组前在国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台完成开展试验前的所有信息登记，并由国家食品药品监督管理总局向社会公示；1年内未提交受试者入组试验信息的，注册申请人须说明情况；2年内未提交受试者入组试验信息的，所获得备案号自行失效。

（六）注册申请人应严格执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP），按照试验方案开展BE试验。

仿制药质量与疗效一致性评价仿制药是指在原研药专利期限过后，其他企业生产的与原研药具有相同活性成分、剂型和质量标准，并且相对于原研药具有更低价格的药物。

仿制药的制剂品质与原研药是否一致，成为了公众关心的话题之一、因此，对于仿制药的质量与疗效一致性评价就显得尤为重要。

仿制药的质量与疗效一致性评价是指对生产的仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性进行评估的过程。

评价的目的是保证患者在使用仿制药时获得与原研药相同的药物效果，并确保其安全性和有效性。

质量与疗效一致性评价主要包括两个方面的内容：质量评价和疗效评价。

在质量评价方面，需要对仿制药与原研药的质量标准进行比对，并通过物理性质、化学组成、稳定性等指标进行相应的检测，以确保仿制药的质量与原研药一致。

此外，还需要对仿制药生产工艺进行评估，确保工艺流程与原研药一致，制备的药物符合标准。

在疗效评价方面，需要通过临床试验对仿制药的疗效进行评估，研究患者在使用仿制药后的治疗效果。

临床试验需要遵循一定的科学原则，并按照国家相关的法规和规范进行设计和执行。

临床试验应该包括多中心、双盲、随机对照等要素，以保证其结果的可靠性和可比性。

通过比较仿制药与原研药在治疗效果上的差异，可以评估仿制药的疗效是否与原研药一致。

评价质量与疗效一致性的方法主要包括比较评价和综合评价两种。

比较评价是通过直接比较仿制药与原研药的质量和疗效指标，评估其一致性。

综合评价是基于临床试验和实际使用数据，综合考虑质量和疗效的多个要素，对仿制药进行综合评价。

除了质量和疗效之外，安全性也是评价仿制药的重要指标之一、仿制药在生产过程中，可能存在不同程度的质量问题，可能对患者的健康造成风险。

因此，在质量与疗效一致性评价中，对仿制药的安全性也需要进行评估。

通过监测和回顾患者的不良反应和副作用，对仿制药的安全性进行评估，并与原研药进行比较。

质量与疗效一致性评价的结果对患者和医生选择药物具有重要意义。

如果仿制药与原研药在质量和疗效上没有明显差异，那么患者可以选择使用更经济实惠的仿制药；如果存在差异，那么患者和医生需要谨慎选择，权衡药物的效果和风险。

国家食品药品监管总局公告2016年第105号――关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告【法规类别】药品管理【发文字号】国家食品药品监管总局公告2016年第105号【发布部门】国家食品药品监督管理总局【发布日期】2016.05.25【实施日期】2016.05.25【时效性】现行有效【效力级别】部门规范性文件国家食品药品监管总局公告（2016年第105号）关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《仿制药质量和疗效一致性评价工作程序》，现予发布。

特此公告。

附件：仿制药质量和疗效一致性评价工作程序国家食品药品监管总局2016年5月25日附件仿制药质量和疗效一致性评价工作程序为贯彻落实国务院办公厅《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），规范仿制药质量和疗效一致性评价工作申报流程，特制定本工作程序。

一、评价品种名单的发布国家食品药品监督管理总局发布开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）的品种名单。

药品生产企业按照国家食品药品监督管理总局发布的品种名单，对所生产的仿制药品开展一致性评价研究。

二、企业开展一致性评价研究药品生产企业是开展一致性评价的主体。

对仿制药品（包括进口仿制药品），应参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第61号），选择参比制剂，以参比制剂为对照药品全面深入地开展比对研究。

参比制剂需履行备案程序的，按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第99号）执行。

仿制药品需开展生物等效性研究的，按照《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（。

仿制药一致性评价定义仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。

药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析，其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更，初步确认制剂与原研药的一致性。

生物等效性(bioequivalency , BE )是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。

当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。

一致性评价(CMC&BE)的主要工作内容第一阶段：项目评估◆项目的市场价值◆竞争品种的多少1◆是否有参比制剂◆评估需要的费用和周期◆咨询相关官员与专家◆项目立项确定进行BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请：高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析，如果能够满足CFDA的2016年87号文《人体生物等效性试验豁免指导原则》就可以豁免BE研究。

第二阶段：药学研究(CMC)◆参比制剂的选择及备案◆购买参比制剂◆与参比制剂的质量对比(主要包含溶出曲线和杂质)◆药学等效判定◆处方工艺等的二次开发◆溶出曲线的对比◆处方工艺的确定及中试放大◆三批中试产品的工艺验证◆中试样品的质量和参比制剂的一致◆API的溶解性和渗透性研究(限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类)◆制剂稳定性和包装考察1◆申报资料的撰写及整理，提供原始记录第三阶段：BE研究API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究，不能够豁免;BCSⅠ类或者Ⅲ类，符合豁免BE的条件可以不进行BE研究，否则就必须进行BE研究。

◆BE研究方案的制定◆统计分析计划的制定◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定◆伦理委员会的审核◆在CDE的BE备案◆生物样品分析方法的验证◆招募受试者◆服用药物及生物样品的采集◆生物样品的分析◆数据管理及统计分析◆撰写总结报告。

化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。

二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。

三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。

辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。

如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。

申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。

辅料的浓度或用量需符合FDAIID数据库限度要求，或提供充分依据。

过量投料建议参考ICHQ8相关要求。

（二）生产工艺1. 工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行。

按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。

注意以下方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。

（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。

根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。

（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。

2. 工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：1)药品终端灭菌工艺验证；2)直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；3)包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；4)保持时间（含化学和微生物）验证。

对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：1)除菌工艺的细菌截留验证；2)如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；3)直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；4)直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；5)无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；6)包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；7)保持时间（含化学和微生物）验证。