药物合成反应第四章 缩合反应

药物合成反应习题参考答案（一）第一章卤化反应1.写出下列反应的主要产物（或试剂）①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩2．写出下列反应的可能产物①②③④3.写出下列反应的主要试剂及条件①②③④第二章烃化反应1. 完成下列反应①③④⑤⑥⑦⑧OH3C LDA / CH3OCH2CH2OCH3-40~0 o C, 酮过量O-Li⊕ H3C2.完成下列反应过程①②③④第三章 酰化反应1.完成下列反应①OCH 3OCH 3H 3CO +CH 3COClAlCl 3OCH 3OCH 3H 3COCOCH 3②C O 2NH OH C NHCOCHCl 2HCH 2OH +CH 3(CH 2)16COClC 6H 6C O 2N H OH C NHCOCHCl 2HCH 2OCO(CH 2)16CH 3Py③ClCH 2CONH+N SOCOOH CH 2S H 2N N NNNCH 3DCC THFN SOCOOHCH 2S N N NNCH 3SCO 2H NOCH 3ClCH 2CONHS CONH NOCH 3④CH 3CH 3(CH 2)5COClAlCl 3ClCH 2CH 2Cl, 0 o CCH 3CH 3O⑤OCH 3H 3CO H 3COH 3CO OCH 3H 3CO H 3COH 3COCHODMF/POCl 3⑥+C 6H 5N CHOPOCl 390-95 oCCHOCH 3CH 3CO C H 2C O OC 2H 5+HO140 oC 4~5hrCH 3CO C H 2C O O2.完成下列合成路线①OH OC 2H 5DMFPOCl 3OC 2H 5COClNaOH/C 2H 5BrOC 2H 5CHOOC 2H 5CONH SOH 2NCH 3CH 3CO 2NaSOCH 3CH 3CO 2Na② 以苯和丁二酸酐为起始原料合成四氢萘O OOOOH O AlCl 3Zn-Hg HCl (gas)OHO OPPAHCl (gas)Zn-Hg第四章 缩合反应1. 改错（只能改动一处）①Ph 3PCHCH 3+CHOHCH 3H HCH 3HXCH 3CH 2CH 2CCH 3O+CH 3COOC 2H 5C 3H 7H 3CCCHCOOC 2H 5XCH 3CH 2CH 2COCH 2COCH 3C 2H 5ONa③CHO+ClCH 2CO 2C 2H 5Zn +C 6H 6(C 2H 5)2OH CCHCOOC 2H 5BrCH 2CO 2C 2H 5x2. 完成下列反应式①O+NO 2CHO OH /H 2OCH 3OCH 3O 2N②OOCHCH 3H 3CHC Ph 3P=CHCH 3> 2mol③O+CH 2O (excess)Ca(OH)2H 2OOCH 2OH CH 2OHHOH 2C HOH 2C④C 6H 5CHOC H CCOOH C 2H 5C 3H 7CO 2K(C 3H 7CO)2O⑤OClCH 2CO 2CH 3CH 3ONaH 2OOH-H+OCO 2CH 3OCO 2CHO+C 6H 5CH 2CNC 6H 5H C CNC OC 2H 5O(CO 2C 2H 5)2C 2H 5ONaor C 2H 5OCO 2C 2H 5⑦(C 6H 5)3P C H 2C HCH 2OCH 2CH 2CHO CH 3C 6H 6BrNaNH 2Ph 3P=CH-CH=CH 2O CH 2CH 2CH=CH-CH=CH 2CH 3⑧H 3COOCH 3CO 2CH 3BrCH 2CO 2CH 3ZnC 6H 6(C 2H 5)2O,ref.CH 3CO 2H H 2O+H 3COCHCO 2CH 3CH 3CO 2CH 33. 完成下列合成过程 ①CCOOC 2H 5C 2H 5COOC 2H 5CH 3CH 3CH 2BrCH 2CNCH 2CO 2C 2H 5CH(CO 2C 2H 5)2C 2H 5Br/C 2H 5ONaC(CO 2C 2H 5)2C 2H 5C 2H 5ONaOC 2H 5OOC 2H 5NBSKCN1. H +/H 2O2. C 2H 5OH H 2SO 4CH 3CH 3H 2C CH 3C HCHOCH 3CH 3CH 3CHOCH 3CH 2CH(CH 3)CHOCH 3CH 3CH 3CHO H 2, Pd/CCH 3CH 2CHO NaOHCrO 2Cl 24. 填写下列各部分产物(1)H 3CCHOCH 3H 3CCHOH 3C CH 2OH H 3CCH H 3C CH 2OH OHCO 2H AB O H 3C H 3C OHOC NH 2CH 2CH 2CO 2CH 2PhCH 3H 3C CH 2OHCHCONHCH 2CH 2CO 2CH 2PhOH DH 3OCH 3H 3C CH 2OHCHCONHCH 2CH 2CO 2H OH E+ PhCH 2OHHCHO OH(2)OCOCH 3(C 2H 5)2N CH 2CH 2COCH 3CH 3CH 3ONa CH 3OH C 6H 6KOH CH 3OH/H 2O, ref.H 3O +O COCH 3COCH 3OCOCH 3Zn/BrCH 2CO 2EtH 3O +HBr KCNSOCl 2AlCl 3OHCEtO 2CCH=CHOHO 2COHLAHCN(4)N HMeCO 2EtMeHCOOH, HClor DMF/POCl 3CH 2(CO 2H)2PiperidineN HMeCO 2EtMeOHCN HMe CO 2EtMeHO 2C-HC=HC第五章 重排反应1．完成下列反应式 (1)OHOHdilute H 2SO 4O(2)CONH 2H OH HO H H OH HOH CH 2OHNaOCl / H 2OCHO HO H H OH H OH CH 2OH(3)NC 2H 5CH 3CH 2OCH 3C 6H 5Li Et 2ON C 2H 5CH 2CH 3OCH 3N ClC 6H 5Libenzene, heatN(5)N CH 2N(CH 3)3CH 3NaNH 2 / NH 3N CH 3CH 3CH 2N （CH 3)2(6)CH 3CH 3OH OH H +- H 2OCH 3OCH 3(7)OCH 3CONH 2NaOCl, NaOHOCH 3OCH 3NH 2OCH 3(8)NC EtOOC180 o CNC EtOOC(9)OOCH 3CH 3CH 3PhNEt 2reflux 2hOHOCH 3(10)CH 3NaNO 2 / H +HOCH 2NH 2CH 3OHOCH 3C(OEt)3142-147o C, 8daysCO 2C 2H 5(12)1. HCl-HOAc-Ac 2O2. H 3O +MeCO 2MeMeC CHMe 2MeN HOMeCO 2MeMeCHMe 2NH 22．完成下列合成过程 (1)OCHOO COOH OHOCNOOOONaOH H 3O(2)OCH 2OH +CH 3OC 2H 5OCH 3CHO OOCH 3OCH 3CHO ClaisenCopeOCH 3CHOH 2, Pd-C(3)CH 3C 2H 5OCH 3OCH 3+H 3CO 2COHCH 3ClaisenRearrangement2,4-O 2NC 6H 5OHTol OC 2H 5CO 2CH 3CH 3CO 2CH 3C 2H 5OCH 3CO2CH3C2H5OHCH3CH3C2H5OCH3OCH3CO2CH3C2H5CH3C2H5OHNaBH4MeOHNaBH4MeOHCO2CH3CH3C2H5OC2H5CO2CH3C2H5CH3C2H5OClaisen第六章氧化反应1.完成下列反应式①CH3NO2CrO3/Ac2OH2SO4CHONO2②CH3COOHNa2Cr2O7, H2O③CH3CH3CH3COClAlCl3CH 3COOHCH3CH3CH3COCH3 1. Br2,NaOH2. H+④HO OHMnO2CHCl3,25°CRHO OR⑤OAcOKMnO4BaOHKIO4//H2O/K2CO3/35°COOAcOOH⑥CH3NO2 OCH3CrO2Cl2CS225°CCHONO2OCH3⑦HO CH2OH(C5H5N)2CrO3CH2Cl225°CHO CHO ⑧0.5 M SeO2C2H5OH, ref.OH⑨H3CO HOOHH3PO4RTDMSO-DCCH3COOO⑩C OCH 3C OCH 3ORO ROH 2O 2, NaOH⑾H 3C H 3CH HHHClCOOOH(C 2H 5)2O 25°C H 3CH 3CHHHHO⑿HCOCH 3C 6H 5COOOHCHCl 325°CHOCOCH 32. 试以化学式表示实现下列变化的各步反应①CHOAg 2O1.SOCl 22.NH 3RCO 3Haq NaOHC 2H 5CHO C 2H 5COOH C 2H 5CONH 2C 2H 5CONH 2O②HO(CH 2)6CH 3H 3CSO 2ClOHC(CH 2)5CH 3H 3CSO 2O(CH 2)6CH 3DMSO③OH1.H 2SO 42.KMnO 4CHOCHO CHOOH OHPb(OAc)4aqNaOH④OH Bu-tO Bu-tOOBu-t1. CrO 3-H 2SO 4-H 2O2.SeO 21. KOH2. HCl,第七章 还原反应1、完成下列反应 ①H 3CCHO0.25M NaBH 4H 3CCH 2OH②NO 2NH 2NH 2H 2O Pd-C /C 2H 5OHNH 2③OOH0.25M NaBH 4④CO(CH 2)2CH 2Br OCH 3OCH 3Zn-Hg.HClCH 2(CH 2)2CH 2BrOCH 3OCH 3⑤H3CCH 3CH 3H B 2H 6THF,25°CNaOHH 2OH 3CCH 3CH 3H2BHH 3CCH 3HOH CH 3H⑥OCH 3CH 3COClOCH 3CH 3CHOPd-BaSO 4/H 2⑦2PhCH 2C HCH 2+Pd/C2PhCH 2CH 2CH 3⑧OH 2 / (Ph 3P)3RhClO⑨OOPhH 2 / Pd-CAcOH , HClO 4HOOPh⑩N H 3COCNC HCH 2Al(OCH(CH 3)2)3(CH 3)2CHOHONH 3COCHN C HCH 2HO2. 改错①COOHCOOEtLAHCH 2OHCOOEtCH 2OHCH 2OH②CH 3C O COOEtZn-Hg HClCH 3CH 2COOEtCH 3CCHOOEtOH③C CH 3O C H 3C H C H 3C CH 3CH 3C CH 3OHC H 3C H C H 3C CH 3CH 3H C CH 3H C H 3C H C H 3C CH 3CH 3OH LAH3. 完成下列合成题①试由环己醇，氯乙酸，乙醇合成C 10OOH-H 2O1. O 32. Pd/C, H 2ZnCl 2/ HCl Cl(CH 2)6ClClCH 2COOHNaCNOH -C 2H 5OHCH 2(COOC 2H 5)2CH 2(COOC 2H 5)2+Cl(CH 2)6Cl C 2H 5ONa(COOC 2H 5)2CH(CH 2)6CH(COOC 2H 5)21. NaOH, H 2O 2. EtOH, H +C 2H 5OOC(CH 2)8COOC 2H 5Na, NH 3PhCH 3(CH 2)2OHO(CH 2)2O②试由O OCH 3合成O。

6 缩合反应缩合反应一般指两个或多个有机化合物分子形成较大的分子的反应，此外缩合反应也可以发生在分子内。

缩合过程常伴有小分子消除。

通过缩合反应可以形成碳碳键、碳杂键，进而达到增碳、引入官能团以及成环等目的，在药物合成中占有重要地位。

本章内容主要为含活泼氢化合物(醛、酮和酯)之间的缩合反应。

6.1alpha-羟烷化、alpha-卤烷化和alpha-氨(胺)烷化反应指在底物分子的某位置引入alpha-羟烷基、alpha-卤烷基和alpha-氨烷基的反应。

alpha是指羟基(卤素和氨(胺)基)直接与引入的烷基的碳相连。

6.1.1alpha-羟烷化(1)羰基alpha碳的alpha-羟烷化(羟醛缩合)具活泼氢的醛(酮)在碱(或酸)的催化下，自身或交叉缩合，生成beta-羟基醛或酮的反应。

最初是因为烯醇负离子对一个醛(aldehyde)加成得到醇(alcohol)而得名(aldol)。

反应机理为烯醇(负离子)对羰基的亲核加成。

①具活泼氢的醛或酮的自身缩合反应可以是碱催化的。

根据反应条件的不同，生成的beta-羟基醛或酮可以发生消除而生成烯，如丁醛的羟醛缩合反应。

也可以用酸催化，比如硫酸、盐酸以及离子交换树脂等。

碱能催化的原因在于碱可以夺取底物的质子，使其形成烯醇负离子；酸能催化的原因在于酸既能质子化羰基，使之更容易被亲核试剂进攻，也能帮助烯醇式的形成，又能催化脱水。

对称酮缩合产物单一。

对于不对称酮，不论碱催化或酸催化，反应主要发生在含氢较多的alpha碳原子上，得到beta羟基酮或其脱水物。

②芳醛与具活泼氢的醛或酮的缩合芳醛与具活泼氢的醛或酮的缩合可生成b羟基芳丙醛(酮)，并进一步消除生成更稳定的芳丙烯醛(酮)，即Claisen-Schmidt反应。

消除产物以反式构型为主，如苯甲醛与苯乙酮的缩合。

这与过渡态的稳定性有关(反式共平面消除)。

芳醛与两个alpha位都含活泼氢的酮反应时，酸催化倾向于在含氢较少的位置缩合，碱催化与此相反。

第四章缩合反应简单版第四章缩合反应(简单版)（Condensation Reaction）定义：两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个新的大分子的反应，包括分子间(intermolecular) 缩合反应和分子内（intramolecular）缩合反应。

用途：建立碳－碳键以及碳－杂键。

重点：活性亚甲基化合物与羰基化合物之间的缩合反应。

第一节α−羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应一、α−羟烷基化反应 1．羰基α−位碳原子的羟烷基化⎯羟醛缩合反应（aldol condensation ）含有α−活泼氢原子的醛或酮，在酸或碱的催化下发生缩合，生成β−羟基醛或β−羟基酮化合物的反应。

反应类型：（1）含有α−活性氢的醛、酮自身缩合O 2 RCH2 C R' OH or H RCH2 OH H O C β R' R C C R'O RCH2 C R' C R C R'（ 2 ）芳醛与含有α−活性氢的醛、酮之间的缩合反应⎯Claisen-Schimidt反应O ArCHO + RCH2 C R'Ar CH CH C R-H2O ArO C R C R'烯醇硅醚法⎯Mukaiyama Aldol Reaction将醛、酮转变成相应的烯醇硅醚后，在Lewis酸催化下与醛、酮分子发生羟醛缩合反应。

常用的Lewis酸催化剂：TiCl4，BF3，SnCl4， Sn(OTf)2，MgX2，Ln(OTf)3 ， TBAF（四丁基氟化铵）。

O CH3 C C(CH3)3LDA/THF -78°CH C C HOLi C(CH3)3H C C HOTMS C(CH3)3PhCHO TiCl4 (CH3)3C O Ph OHCl TiCl3 (H3C)3C C C H H H O TMS O Ph(4) 甲醛与含有a-活性氢的醛、酮之间的缩合 (羟甲基化反应)⎯Tollens CondesationO HCHO + CH3 C Ph O OH NaOH/H2O Ph3HCHO / 25%Ca(OH)2 CH3CHO HOCH2Tollens condensationCH2OH C CHOHCHO/25%Ca(OH)2CH2OH HOCH2 C CH2OH + HCO2HCannizzaro 反应有机金属化合物的α−羟烷基化反应(1) Reformatsky reaction: 醛、酮与α−卤代酸酯在锌粉的存在下缩合而得β−羟基酸酯或脱水得α,β−不饱和酸酯。