第二十一章 治疗慢性心功能不全药（2学时）
慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态。又是一种超负荷心肌病，此时心肌储备力明显下降，收缩和舒张功能出现障碍，导致动脉系统供血不足，致体循环和肺循环淤血等症状。 世界卫生组织把心衰分为四级，传统的心衰药物治疗目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化。而现代治疗心衰目标还应防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，降低死亡率和改善预后。 利用基因治疗心衰是今后新方向之一。人们正试图将β-肌球蛋白重链及其他一些相应的线粒体蛋白基因导入骨骼肌细胞，使其具有耐疲劳性，再进行移植或修补，可望达到治疗晚期心衰的目的。 第一节 治疗充血性心力衰竭的基本病理生理学及治疗药物分类 一、CHF时心肌的功能和结构变化。 1、功能变化 心功能受多种生理因素的影响、CHF时心收缩性减弱，心率加快，前后负荷及心肌耗氧量增加，心收缩功能和舒张功能障碍。收缩功能障碍用正性肌力作用药和扩张血管药。舒张功能障碍用β-受体阻断药，血管紧张素转化酶抑制药等。 2、结构变化（1）主要有心肌细胞发生凋亡（细胞因子、生长因子、氧自由基、Ca2+↑），（2）心肌细胞外基质成份↑，堆积，胶原量增加及血管紧张素II，去甲肾上腺素、内皮素等因素也可促进。（3）心肌肥厚与重构。 二、CHF时神经内分泌变化 1、交感神经系统激活； 2、RAAS系统激活；3、其他：AVP↑、ET↑、TNF-α↑、ANP↑、NO↓，PGI2。 三、治疗CHF药物的分类 1、强心苷类药 地高辛 2、ACEI及AT1-R拮抗药 氯沙坦等 3、利尿药 呋塞米、氢氯噻嗪 4、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪 5、其他 （1）β受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔 （2）钙拮抗药： 氨氯地平 （3）非强心苷类正性肌力药：β受体激动药、磷酸二酯酶抑制剂、多巴胺类 （4）其他 第二节 强心苷类 强心甙 是一类能选择性作用于心肌,加强心肌收缩力的药物,主要用于治疗充血性心力衰竭(CHF)及某些心律失常[常用的药物有:正性肌力药(强心甙类和非强心甙类如多巴胺等)血管扩张药,血管紧张素转化酶抑制药,钙拮抗药和利尿药等] 来源及化学 强心甙来源于植物如紫花洋地黄和毛花洋地黄,故又称洋地黄类药物,常用的有地高辛和洋地黄毒甙 [药理作用] 1正性肌力作用：加强心肌收缩力，能增加衰竭心脏的每搏做功并增加搏出量。 通过抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+、K+的交换，促进Na+-Ca2+交换，心肌细胞内Ca2+↑，心肌收缩力增强
2负性频率作用：a心收缩力增强→输出量增加→A压力↑→刺激颈A体、主A弓压力感受器→兴奋迷走中枢而增强迷走神经冲动传导，使心率减慢。 b治疗量，通过兴奋迷走神经活性加速K+外流，增加最大舒张电位，而降低窦房结自律性→心率减慢。 c大剂量直接抑制心脏传导系统。 3对肾脏的作用：（1）地高辛对心衰患者输出量增多，肾血流量和滤过率增加，尿增加。（2）直接抑制肾小管Na+—K+—ATP酶，减少肾小管对Na+的再吸收，尿增加 4对心电图的影响
A .T波幅度减小,倒置或双相 临床意义 1.该EGG变化与心室肥厚,冠脉供血不足时相似.应注意询问曾否使用过洋地黄,以区别 2.该心电图变化仅表示用过洋地黄,而与其用量不成正比,不代表过量或中毒. B. P-R间期延长 表示房室传导减慢（兴奋从心房 心室的时间） C. Q-T间期缩短 反映浦氏f和心室肌ERR,APD缩短 .心室收缩期缩短（心室兴奋开始 全部复极的时间） D. P-P间期延长 表示心率减慢. 5对神经系统的影响 兴奋延脑催吐化学感受区 （呕吐剧烈呕吐易失钾致中毒） 中毒量 明显增强交感N活性 参与心律失常的发生. 严重中毒 引起中枢神经兴奋症状 行为失常、精神失常、谵妄、惊厥. [临床应用] 1. 治疗CHF 可用于各种原因(不论是否伴有心律失常,不论是右心衰还是左心衰)引起的心功能不全,但疗效有差异. ① 对低排出量,高阻力心衰疗效好 如高血压,心瓣膜病,先天性心脏病. （外周阻力上升，心脏长期负重） ② 对高排,低阻性心衰,疗效较差 如甲亢,贫血,脚气病(VB1缺乏)需加对因治疗. (组织对血供需求上升,血流加快,静脉回流上升,加重心负担) ③ 对有广泛损伤或缺氧心衰,疗效差,且易出现心脏毒性 如肺原性心脏病,严重心肌损伤，活动性心肌炎(风湿活动期) (缺氧时能量产生障碍,同时儿苯酚胺增多,兴奋性增加,易至中毒) ④ 对机械性阻塞所致心衰,疗效很差 如缩窄性心包炎,严重二尖瓣狭窄（左房室瓣） (左室舒张期充盈受限,收缩力上升,但输出量不增加) 2.治疗室上性心律失常 ①治疗房颤 由于心房发生大量而杂乱的冲动使心室率加快而不规则,最后可导致心衰. 目的: 在于降低心室率,改善心功能及心脏血液供应. 强心甙的治疗1.延长房室结不应期,使心房冲动不易通过. 2.缩短心房不应期,使房率更快,细弱冲动上升,隐匿性传导上升. ②治疗房扑 房扑（250-350次/分）频率较房颤少,但却规则易传入心室,房室率常为2:1. 强心甙1. 延长房室结的不应期,冲动不易通过. 2. 缩短心房不应期使扑动转为颤动. ③治疗阵发性室上性心动过速 静注速效类强心甙,增强迷走N兴奋性,降低心房室传导,纠正室上性心动过速.对室性心动过速一般禁用(该药易致异位自律性增高) [不良反应] 一. 毒性反应 1.胃肠道反应 中毒的早期反应: 食欲不振,恶心呕吐(易失钾) 注意:心功能不全时胃肠道郁血也可致上述反应,应注意区别(停药观察) 2.中枢神经系统反应 眩晕,头痛,失眠,谵妄等. 重要的中毒先兆症: 视觉障碍(黄视,绿视),视觉模糊(可能与强心甙在视网膜中分布有关) 3．心脏反应 最危险的中毒反应,是强心甙致死的原因. ①异位节律点的自律性增高 窒性早搏（二联/三联律） 阵发性室性心动过速 室颤 房性早搏 房性心动过速 房颤
②抑制房室传导 一度，二度及完全性房室传导阻滞(可用阿托品治疗) ③抑制窦房结 窦性心动过缓 当心率<60次/分,为停药指征可用阿托品治疗. 二. 中毒的防治 1.预防措施 1.了解病人强心甙服药史. 2.实行剂量个体化. 3.警惕中毒先兆症状的发生. 4.忌钙补钾 5.一旦中毒立即停药,并配合相应的治疗措施. 2.治疗措施 钾盐 钾离子能降低强心甙与Na+-K+ATP酶的结合,阻止毒性发展. 苯妥英钠 能抑制Na+内流,促K+外流,降低自律性,提高心室肌兴奋阈,对早搏,二联律,室性心动过速有效. 利多卡因 机理同苯妥英钠(缺点不能口服,作用时间短) 阿托品 阻断迷走N,加快窦性心率. 地高辛抗体Fab片断 对强心甙有强大的选择性亲和力,能使强心甙自Na+-K+ATP酶的结合中解离出来 ,解救致死性中毒有明确效果. [给药方法] 一.全效量法 先将足量的强心甙分次在短期内给予,使病人获全部效应,此
称为”洋地黄化量”以后每日给予排出量即“维持量” T1/2 全效量 维持量 洋地黄毒甙 5-7日 0.7~1mg 0.05~0.1mg/日 狄戈辛 36h 2.0~2.5mg 0.25~0.5mg/日
全效量 缓给法 适合于轻症/二周内用过强心甙者,3~4日内给完全效量,常用地高辛. 速给法 适合于病情紧急且二周内未用过强心甙者,24小时内给完全效量,常用毒K等速效制剂. 维持量 每日给予被消除的量,以维持血药浓度. 二.蓄积法 每日给予一定剂量,经4~5个半衰期也能达到稳定血药浓度而发挥作用,按此概念,每日用量大小只影响稳定后的血中浓度高低,而不影响稳定状态出现的迟早,据此,每日维持量的地高辛,经6~7天血中浓度即可达稳定状态.此法优点是明显降低中毒发生率.
第三节 血管紧张素I转化酶抑制药
及血管紧张素II受体拮抗药 一、血管紧张素I转化酶抑制药 卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。 [作用机制] 1、抑制AngI转化酶活性，使AngII量降低。 2、抑制缓激肽（BK）的降解，使血中BK含量增高，促进NO、血管内皮超极化因子和PGI2的生成发挥作用。 3、直接或间接降低NA、加压素、ET1的含量，增加腺苷酸环化酶活性和细胞内cAMP含量。 4、对血流动力学的影响（1）降低全身血管阻力，增加心排出量，增加肾血流量。（2）降低室壁张力，改善心舒张功能。 5、抑制心肌及血管的肥厚、增生。 [逆转肥厚重构的机制] 1、AngII的促生长作用 2、 AngII快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。 3、ACE抑制药减少AngII的形成，在防止和逆转心肌重构肥厚，在CHF治疗中取 得较好的效果。 [临床应用] 治疗CHF疗效突出，应无限期终生用药。不仅可缓解症状，改善血流动力学，提高运动耐力，改进生活质量，而且逆转心室肥厚，降低病死率。 二、血管紧张素II受体（AT1）拮抗药 氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦 [特点应用] 1、直接阻断血管紧张素II（AngII）与其受体的结合→发挥拮抗作用： （1）拮抗ACE途径产生的AngII。 （2）拮抗对非ACE途径产生的AngII。 （3）拮抗AngII的促生长作用。 2、用途似ACE抑制药。 3、 第四节 利尿药 氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、呋塞米(furosemide) [作用及应用] 1、促进Na+、水排泄，减少血容量，降低心脏前后负荷，消除水肿。
