肿瘤标志物及临床应用ppt课件

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肿瘤标志物检测在临床上的应用价值

作者：陈红波

来源：《中国实用医药》2009年第18期

肿瘤标志物(tumor marker,TM)是反映某类肿瘤细胞的生物学特性,并且指示体内肿瘤存在和消长的一类生化物质。从临床应用角度出发,主要是指那些在血液、体液及组织中可以检测到的与肿瘤相关的物质,这些标志物最常见的为糖蛋白或多肽,它们可由肿瘤组织合成、分泌,也可通过与宿主细胞相互作用而产生。目前,肿瘤标志物是肿瘤诊断重要的实验室指标,还可应用于肿瘤复发的早期发现、疗效观察等。单克隆抗体技术的应用,使多种肿瘤的特异性诊断成为现实。近代分子生物学的发展,基因分析(包括肿瘤DNA异倍体分析等)为恶性肿瘤的诊断提供了先进的科学手段。肿瘤标志物对特定的肿瘤细胞有特异的指示作用,如甲胎蛋白(AFP)升高提示肝癌的发生可能,前列腺特异抗原(PSA)持续升高提示前列腺癌的发生可能。但许多肿瘤标志物的特异性也存在一定的局限性,和良性疾病存在一定的交叉,结合临床分析极为重要。目前尚无一种绝对特异的肿瘤标志物,寻找特异性强的标志物仍是十分艰巨的任务。目前对某一指标观察其动态变化趋势,以及多指标联合检测可提高肿瘤检测的灵敏度和特异性。

1．甲胎蛋白（AFP）

AFP是早期诊断原发性肝癌最敏感、最特异的指标，适用于大规模普查，如果成人血AFP值升高，则表示有患肝癌的可能。

AFP含量显著升高一般提示原发性肝细胞癌，70~95%患者的AFP升高，越是晚期，AFP含量越高，但阴性并不能排除原发性肝癌。AFP水平在一定程度上反应肿瘤的大小，其动态变化与病情有一定的关系，是显示治疗效果和预后判断的一项敏感指标。AFP值异常高者一般提示预后不佳，其含量上升则提示病情恶化。通常手术切除肝癌后二个月，AFP值应降至20ng/ml以下，若降的不多或降而复升，提示切除不彻底或有复发、转移的可能。在转移性肝癌中，AFP值一般低于350-400ng/ml。

妇产科的生殖腺胚胎癌、卵巢内胚窦癌AFP也会明显升高。AFP中度升高也常见于酒精性肝硬化、急性肝炎以及HBsAg携带者。某些消化道癌也会出现AFP升高现象。孕妇血清或羊水AFP升高提示胎儿脊柱裂、无脑症、食管atresia或多胎，AFP降低(结合孕妇年龄)提示未出生的婴儿有Down’s综合征的危险性。

正常参考值：0～15 ng/ml

2．癌胚抗原（CEA）

在正常成人的血液中CEA很难测出。CEA是一种重要的肿瘤相关抗原，70-90%的结肠腺癌患者CEA高度阳性，在其它恶性肿瘤中的阳性率顺序为胃癌（60-90％）、胰腺癌（70-80％）、小肠腺癌（60-83％）、肺癌（56-80％）、肝癌（62-75％）、乳腺癌（40-68％）、泌尿系癌肿（31-46％）。胃液（胃癌）、唾液（口腔癌、鼻咽癌）以及胸腹水（肺癌、肝癌）中CEA的阳性检测率更高，因为这些肿瘤“浸泡液”中的CEA可先于血中存在。CEA含量与肿瘤大小、有无转移存在一定关系，当发生肝转移时，CEA的升高尤为明显。

CEA测定主要用于指导各种肿瘤的治疗及随访，对肿瘤患者血液或其他体液中的CEA浓度进行连续观察，能对病情判断、预后及疗效观察提供重要的依据。CEA的检测对肿瘤术后复发的敏感度极高，可达80%以上，往往早于临床、病理检查及X光检查。

肿瘤标记物很！重！要！--看懂肿标变化可以对治疗准确判断和提前应对

本文观点源自“探论”，一个癌症个体化治疗的指导性理论和实践体系，一个经过维度提升的个性化治疗指南，一个可用于临床治疗指导的实时导航系统。与本文相关的更多内容请参考底部的 “延伸阅读”。【链接：什么是“探论”？-- 探论相对主流医学的区别和优势】

近年来诸如“ctDNA检测”、“MRD检测”等所谓的高大上的新技术层出不穷，价格昂贵不说，效果也强差人意--只是给出一个可能性而已，所谓的统计学意义，无法对单个病例的疗效和预后做出准确预测。相比之下，方便又便宜的肿瘤标记物检测，却有着巨大的临床价值而没有被真正认识。主流医学对肿标的态度是矛盾的，既相信，又不相信。相信肿标主要是用在术后监控肿瘤复发转移，这个经过实践证明非常准，且比在影像上看到复发要提早两三个月。不相信肿标经常是在带瘤的治疗过程中。造成这种不信任的主要原因是看不懂。不同肿标之间的变化以及肿标与影像之间的变化往往难以统一解读，因此主流医生只能选择忽视。

如何解读这些肿标背后的含义是一个挑战，但是并不是说没有规律可循。肿标有参考价值是不争的事实，然而要看使用的框架：病例间的横向对比没有价值，但是在同一个病例中的纵向追踪就有意义。探论经过数年的实战观察，表明肿标在一个具体的病例中不但是有规律的，而且对治疗有重要的指导意义。我们甚至可以根据肿标来判断靶向药是否能够长期有效，化疗应该什么时候，肿瘤是否有PD-L1表达等等。

从肿标看肿瘤成分

肿标反映的是肿瘤中不同部分的复制程度。比如说如果一个肿瘤中只有两个成份，一个自主复制和一个非自主复制。那么我们有可能看到两个敏感肿标，一个反映的是自主复制的活跃程度，另一个反映的是非自主复制的活跃程度。例如，在肺腺癌中，角蛋白19（Cyfra21-1）这个肿标代表的往往是自主复制的成份，而CEA代表的往往是非自主复制的成份。其他肿瘤也有一些相对特异的敏感肿标，往往也是代表了其中的自主复制成份。比如CA125是卵巢癌的自主复制肿标（而HE4，如果也同时存在敏感，可能就是非自主复制的肿标）；CA153是乳腺癌中的自主复制指标（CEA往往是非自主复制的代表）；CA199在胃肠道肿瘤中敏感，往往是自主复制的代表（而CEA，如果也敏感，则是非自主复制的代表）；而AFP则是肝细胞癌的自主复制代表（异常凝血酶原则往往代表了肝癌中的非自主复制成份）。从时间上看，自主复制肿标先动，非自主复制肿标后动。不管是升高还是降低都有一个联动和滞后，因此连续检测肿标的时候不知道这个联动与滞后的关系就有可能赶上两个肿标走势不一致的现象，变得不知道该相信哪一个。比如下面这张图中，一次化疗6-7周后，自主复制肿瘤开始再次活跃，此时看到的非自主复制还在低位，但是等到二次化疗后自主复制再次下降的时候非自主复制已经开始升高了。往往就是这种滞后导致了主流医生看不懂肿标走势，完全不理解发生了什么。 有时在一个肿瘤中会出现多个代表自主复制的敏感肿标，这些敏感肿标反映的是肿瘤异质化所产生的不同成分。一个病例的敏感肿标越多，其肿瘤异质化程度越复杂。从判断靶向药的有效性来看，很少有一个靶向药能够同时控制几个异质化成份的可能。也就是说不管基因检测怎么说，只要一个病例同时存在两个或者两个以上自主复制成份的情况下，大概率是天生耐药，靶向药不可能长期有效。还有一种情况是在肿瘤的进展过程中出现了新的敏感肿标，这就意味着肿瘤很可能出现了新的异质化成分，而新出现的这部分往往既不能被靶向药控制也不能被免疫控制。我们经常可以通过观察肿标是不是联动来推测肿瘤的复制是不是相关（下图）。

[图解]常用肿瘤标志物

1、甲胎蛋白（AFP）AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。

2、癌胚抗原（CEA） 癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。

3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。

4、癌抗原15-3（CA15-3）CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。

5、糖类抗原19-9（CA19-9）CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。 6、癌抗原50（CA50）CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。