烟曲霉对唑类抗真菌药物的耐药性

真菌对临床抗真菌药物的耐药机制崔宇慧;唐建国【摘要】真菌感染,尤其是深部真菌感染的发病率近年来呈上升趋势,抗真菌药物的大量使用引起了真菌耐药曰益严重,严重影响了抗真菌药物治疗的效果,也增加了危重患者的病死率,因此对真菌耐药机制的研究十分必要.本文依据常用抗真菌药物的药物种类,分别总结论述了近年来真菌耐药机制研究的新进展.%In recent years, the morbidity of fungal infections especially invasive fungal infections increase continuously, as a result, plenty use of antifungal agents induce the worse condition of antifungal drug resistance, the effect of antifungal drug therapy is badly damaged, and the mortality of the severe patients is also increased. So it is necessary to discuss the mechanisms of drug resistance. In this review, the new progresses of researches in antifungal drug resistance will be related according to the drug classes respectively.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2011(036)010【总页数】5页(P733-737)【关键词】真菌;耐药机制;抗真菌药物【作者】崔宇慧;唐建国【作者单位】复旦大学附属上海市第五人民医院重症医学科,上海200240;复旦大学附属上海市第五人民医院重症医学科,上海200240【正文语种】中文【中图分类】R379近20年来，随着艾滋病、肿瘤、糖尿病、血液病和老年疾病等发病率的不断上升，以及器官和骨髓移植技术、导管技术等检查治疗手段的开展，真菌感染尤其是深部真菌感染日益增多。

中药抗烟曲霉菌的研究发表时间：2014-11-24T10:20:09.233Z 来源：《世界复合医学》2014年第3期供稿作者：荀彦1 刘金辉[导读] 烟曲霉菌是导致免疫低下患者肺部感染、侵袭性肺曲霉病（IPA）等深部感染的常见真菌，特别是IPA 死亡率高达80%-90%，预后差。

荀彦1 刘金辉21.南昌大学第一临床医学院临床112 班；2.南昌大学医学院微生物学教研室南昌 330000【摘要】烟曲霉菌是导致免疫低下患者肺部感染、侵袭性肺曲霉病（IPA）等深部感染的常见真菌。

近年来随着侵入性治疗的运用、骨髓移植、广谱抗生素的滥用等情况，烟曲霉感染呈上升趋势。

中药抗菌的特殊机理，不易产生耐药性，中药用于治疗烟曲霉菌感染，对于临床很有实际意义。

本文总结近年资料后，对烟曲霉的致病，中药抗烟曲霉菌的效果，机制及相关影响因素进行探讨。

【关键词】中药抗菌；烟曲霉菌【中图分类号】R435.72【文献标识码】A【文章编号】1276-7808（2014）03-040-02 烟曲霉菌是导致免疫低下患者肺部感染、侵袭性肺曲霉病（IPA）等深部感染的常见真菌，特别是IPA 死亡率高达80%-90%，预后差。

近年来，由于脏器移植患者增加，艾滋病发病率迅速增长和广谱抗生素、免疫抑制剂及激素的大量应用，IPA 的发病率有明显上升趋势[1]。

因中药抗菌的特殊机理，不易产生耐药性，中药抗曲霉菌研究引起了广泛兴趣。

中药用于治疗深部真菌感染的深入探讨研究，特别是棘手的烟曲霉菌，目前还是研究较少的领域，而对临床治疗的进行很有实际意义。

本文在总结近年资料后，对烟曲霉的致病，中药抗烟曲霉菌的效果，机制及影响因素进行探讨。

1 烟曲霉菌致病1.1 曲霉致病机制侵袭力是真菌致病因素的重要组成部分[2]，曲霉侵袭机体的过程多数都是机体吸入曲霉的孢子，孢子生长成菌丝进一步侵袭组织引发各种严重临床症状。

烟曲霉菌菌丝片段和孢子被吸入气道后，致少量细胞因子甚至抑制细胞因子产生，不能使足够的炎症细胞向局部趋化，逃避吞噬，长期存活、芽生、释放大量过敏原，引起哮喘发作或过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）等[3]。

抗真菌药物摘要：真菌是一类真核生物，广泛存在土壤、水、空气和有机物中，随着免疫抑制剂的使用、肿瘤放化疗、体内置管及长期入住ICU病人的增加，真菌感染的发病率急剧增加，药物治疗是对真菌感染的主要策略，早期合理的抗真菌治疗可以改善患者的预后，降低死亡率。

理想的抗真菌药物应具有足够覆盖可能的病原体、临床疗效确切、安全性良好、无显著的药物相互作用、给药方便、治疗费用低等特点。

常用的抗真菌药物包括：多烯类、吡咯类、棘白菌素类。

关键词：真菌；感染吡咯类是目前最常用的一类抗真菌药物，根据化学结构可分为咪唑类和三氮唑类。

咪唑类药物(咪康唑、酮康唑)开发最早，抗真菌活性也较高，但由于毒性较大而局限于外用。

三氮唑类药物出现较晚，可用于治疗侵袭性真菌感染。

第一代三氮唑类药物(氟康唑、伊曲康唑)的抗菌谱较广，但久用易普遍产生耐药性；第二代三氮唑类药物(伏立康唑、泊沙康唑)的药效更强，耐药菌株较少见[1-3]。

多烯类药物中，两性霉素B具有严重的发热、寒战、肾毒性等毒副作用，使其使用范围受到限制。

临床常用的棘白菌素类药物卡泊芬净、米卡芬净难以通过胃肠道吸收，仅能通过静脉滴注给药维持体内药物浓度。

下面来看看它们的异同点。

1、作用机制：不同的抗真菌药物作用于不同位点，产生抗真菌作用不同。

三唑类抗真菌药物抑制真菌细胞色素p450酶介导的14α-羊毛甾醇去甲基化，从而抑制麦角固醇的生物合成；棘白菌素类抗真菌药物抑制真菌细胞壁必须成分1,3-β-D葡聚糖合成；多烯类抗真菌药物与真菌细胞膜上的固醇相结合，损伤细胞膜通透性，导致细胞内钾、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长。

2、常见抗真菌药物抗菌谱的比较[4]注：++为一线推荐治疗药物、+为可替代的治疗选择、+抗菌活性不确定、0抗菌活性不佳，已治疗耐药或可能治疗耐药3、常用抗真菌药物药动学特点4、常用抗真菌药物不良反应比较[5]胃肠道反应：两性霉素B>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净。

常用抗菌药物-抗真菌药物用药字典—棘白菌素类【药品】米卡芬净【制剂与规格】国家处方集P532注射用米卡芬净钠：50 mg。

【抗菌谱】1.中国医师药师临床用药指南P245体外实验显示，本药具有良好的抗念珠菌活性，可降低白色念珠菌对上皮细胞的吸附。

抗菌谱包括白色念珠菌（含对吡咯耐药的菌株）、热带念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、烟曲霉及其他曲霉属。

临床前的体内研究中，本药对全身或肺的曲霉病、对吡咯耐药的播散性念珠菌病和试验性肺孢子虫卡氏肺囊虫肺炎均有活性。

2. 实用抗感染药物治疗学（汪复主编）P496米卡芬净( micafungin)对白念珠菌（包括氟康唑敏感及耐药菌株）、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌具有杀菌作用；对曲霉属具抑菌作用，可抑制孢子发芽和菌丝生长；对隐球菌属、镰孢霉属、毛孢子菌无效。

【国家处方集用法用量】P532(1)静脉滴注：成人一次50～150 mg，一日1次。

严重或者难治性患者，可增加至一日300 mg。

静脉滴注本品时，应将其溶于0.9%氯化钠注射液、葡萄糖注射液或者补充液，剂量为75 mg或以下时，滴注时间不少于30分钟，剂量为75 mg以上时滴注时间不少于1小时。

切勿使用注射用水溶解本品。

(2)注意：由于将本品剂量增加至一日300 mg用以治疗严重或难治性感染的安全性尚未完全确立，应密切观察患者的病情。

体重为50 kg或以下的患者，一日剂量不应超过6mg/kg。

【热病推荐剂量和用法】P87 150mg IV qd。

【ABX指南推荐剂量和用法】P754成人常规用量·念珠菌食管炎：IV，每天1 次。

·侵袭性念珠菌病：100~150 mg IV，每天1 次（150 mg 用于重症感染）。

·HSCT中预防念珠菌病: 50 mg IV，每天1 次。

肾功能不全时的调整剂量·GFR 50~80 mL/min患者：常规剂量。

以棋盘法测定汉防己甲素与伊曲康唑的体外联合抗烟曲霉作用吴锐;刁文琦;宋延君;李水秀;吕霞琳;王露霞;刘维达;张宏【摘要】目的探讨汉防己甲素在体外对伊曲康唑抗烟曲霉活性是否有增效作用.方法参照美国临床和实验室标准协会(CLSI)推荐的M38 A2方案,采用棋盘式微量液基稀释法,以21株烟曲霉临床株为研究对象,测定汉防己甲素联合伊曲康唑对其的抗真菌活性,以OD值测定法判读最低抑菌浓度,并以FICI法评价结果,同时以其中的AF46株为代表,用等效线图解法验证结果.结果汉防己甲素与伊曲康唑单独作用于上述烟曲霉临床株的最低抑菌浓度值分别为256～512 μg/mL、0.125～32μg/mL,联合用药时的最低抑菌浓度值分别降至8～64 μg/mL、0.03～2 μg/mL,且终点清晰,“拖尾现象”消失,FI-CI值为0.08～0.38,均表现为显著协同作用.AF46株的等效曲线呈凹形,也表明具有协同作用.结论汉防己甲素在体外对伊曲康唑抗烟曲霉活性有显著增效作用.%The purpose of this paper is to detect the in vitro antifungal interactions between tetrandrine (TET) and itraconazole (ITC) against Aspergillus fumigatus.According to the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) M38 A2 guidelines,we used 21 clinical isolates of Aspergillus fumigatus to evaluate the response through the checkerboard microdilution method.We employed the spectrophotometric method to determine the results of the interactions,and the nature of interactions was assessed by the fractional inhibitory concentration index (FICI) model.The result was also verified by isobologram with AF46 as sample.The MICs of TET and ITC alone were 256-512 pg/mL and 0.125-32μg/mL,respectively.While the MICs of TET and ITC in combination were 8-64 μg/mL and 0.03-2μg/mL,with the disappearance of the so-called"trailing"phenomenon.The FICI of the drugs in combination ranged from 0.08-0.38,revealing strong synergism between TET and ITC.Synergism was also demonstrated that the corresponding isobole of AF46 was concave.Our findings suggest that when combined with ITC,TET show potent synergism in antifungal activity.【期刊名称】《中国人兽共患病学报》【年(卷),期】2013(029)008【总页数】5页(P748-752)【关键词】汉防己甲素;伊曲康唑;烟曲霉;增效作用;棋盘法【作者】吴锐;刁文琦;宋延君;李水秀;吕霞琳;王露霞;刘维达;张宏【作者单位】暨南大学附属第一医院、暨南大学真菌病研究所,广州510632;暨南大学附属第一医院、暨南大学真菌病研究所,广州510632;暨南大学附属第一医院、暨南大学真菌病研究所,广州510632;暨南大学附属第一医院、暨南大学真菌病研究所,广州510632;暨南大学附属第一医院、暨南大学真菌病研究所,广州510632;广州军区广州总医院检验科,广州 510010;中国医学科学院皮肤病研究所,南京210042;暨南大学附属第一医院、暨南大学真菌病研究所,广州510632【正文语种】中文【中图分类】R379近年来，深部曲霉感染率逐年增加，病死率高［3］，主要由烟曲霉引起。

氮唑类抗真菌药物靶酶CYP51的研究进展李冉;张大志【摘要】氮唑类药物是临床上应用最广、种类最多的广谱高效抗真菌药物,其作用靶点为真菌甾醇合成过程中的一个关键酶——羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51).CYP51由CYP51基因(同名ERG11)表达.一方面,真菌CYP51是跨膜蛋白,难以纯化获得其准确的结构信息,成为药物研发的瓶颈之一;另一方面,CYP51变异是公认的真菌耐药的主要原因之一,研究其结构变化对于抗真菌耐药具有重要意义.因此,笔者对近年来CYP51的研究进展进行综述.%Triazoles are the most widely used antifungal drugs in clinic with broad spectrum and highefficacy,which targets sterol 14α-demethylase (CYP51),an enzyme expressed by the gene EGR11,which is a key enzyme in the fungi ergos-terol biosynthesis.On the one hand,the CYP51 belongs to a transmembrane protein.It is difficult to get the exact functional structure conformation which becomes a big challenge for the development of new drugs.On the other hand,it becomes con-sensus that EGR11 exon mutation cause CYP51 structural change is one of the major reasons for antifungal drugs resistance. Therefore,study of the structural changes toward the antifungal drug resistance is quite important.The review authors have summarized the research progress on CYP51 over the recent years.【期刊名称】《药学实践杂志》【年(卷),期】2016(034)002【总页数】4页(P106-109)【关键词】CYP51靶酶;三维结构;动力学;突变;耐药【作者】李冉;张大志【作者单位】第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433;第二军医大学药学院有机化学教研室,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R978.5羊毛甾醇14-α去甲基酶（sterol 14α-demethylase，P45014DM，CYP51）是麦角甾醇生物合成路径中必不可少的酶［1］，其主要功能是催化羊毛甾醇14-α位的甲基离去。

精选文档 1 . 常有抗真菌药物比较

药物名称 念珠菌属 曲霉菌 双相真菌 尖多 荚 近 季 葡 粗 申

白杜光热 克 新 端产毛 暗皮 膜 平 也 萄 球 克 色氏滑带 柔 型烟黄土链赛赛孢接色炎 组 滑 蒙 牙 孢 孢 念念念念 念 隐曲曲曲刀多多子合霉芽 织 念 念 念 子 子 珠珠珠珠 珠 球霉霉霉菌孢孢菌菌菌生 胞 珠 珠 珠 菌 丝 菌菌菌菌 菌 菌 子子属 菌 浆 菌 菌 菌 菌 菌菌 菌

++ ++ + ++ + ++ ++ 氟康唑 ±+- + ------±--+++±

+ + + + + 精选文档 2 + + ;. 精选文档

3 . ++ ++ ++ + ++ + + + ++ + 伊曲康唑 + + ±+ + + + ++ ++ ++ ++± -- ±++ + +

+ + + + + +

++ ++ ++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++ + + +

伏立康唑 + + ++ + ++ + ++ ++ ±++ - + ++ -

+ + + + + + + + +

棘白菌素：米卡芬 ++++++++ ++ ++ ++++ + ++- ++++++- ±- - - + - - - - 净、卡泊芬净 +

+

++ ++ ++ + ++ + ++ 多烯类： + + + +

+ + + +

+ ++ 脂 ++ 两性霉素B、两性霉 + ++ ++ ++ - - ±±+ 脂 / + + +

素B脂质体 + + 质 质 + + + + 体 体

咪康唑 咪康唑对芽生菌属、组织浆胞菌属对其体现高度敏感，隐球菌属、念珠菌属、球孢子 ;. 精选文档 4 . 菌属等亦对本品敏感

关于皮肤、发和甲的致病性真菌包含皮肤癣菌，如毛癣菌（如红色毛癣菌、须癣毛癣 丙烯胺类：特比萘 菌、疣状毛癣菌、断发毛癣菌、紫色毛癣菌） 、小孢子菌（如犬小孢子菌） 、絮状表皮

芬 癣菌以及念珠菌属（如白念珠菌）和糠秕癣菌属的酵母菌均有宽泛的抗真菌活性