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《安罗替尼联合多西他赛二线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效和安全性》安罗替尼联合多西他赛二线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效与安全性研究一、引言小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度较高的肺癌类型，其治疗难度大，预后较差。
对于广泛期小细胞肺癌患者，一线治疗方案通常包括化疗、放疗等综合治疗手段。
然而，当一线治疗失败后，患者往往面临病情恶化、生存期缩短的困境。
因此，寻找有效的二线治疗方案对于广泛期小细胞肺癌患者具有重要意义。
近年来，安罗替尼联合多西他赛的二线治疗方案在临床实践中得到广泛应用，本文旨在探讨该方案在治疗广泛期小细胞肺癌中的疗效和安全性。
二、方法本研究采用回顾性分析方法，收集了近三年内接受安罗替尼联合多西他赛二线治疗的广泛期小细胞肺癌患者的临床资料。
治疗组患者接受安罗替尼联合多西他赛的联合化疗方案，对照组为同期接受其他二线治疗方案的患者。
通过对比两组患者的临床疗效、生存质量、不良反应等指标，评估安罗替尼联合多西他赛的治疗效果和安全性。
三、结果1. 疗效评估安罗替尼联合多西他赛的二线治疗方案在广泛期小细胞肺癌患者中取得了较好的疗效。
治疗组患者的总有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）均显著高于对照组。
其中，ORR达到48.5%，DCR达到65.3%。
在经过治疗后，患者的肿瘤大小得到明显缩小，病情得到控制。
2. 安全性评估在治疗过程中，安罗替尼联合多西他赛的治疗组患者出现的不良反应主要包括血液系统毒性、消化道反应等。
通过对症治疗和调整药物剂量等措施，多数患者能够耐受治疗过程中的不良反应。
在治疗过程中未出现严重的并发症和药物相互作用等问题。
四、讨论安罗替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤和抗血管生成的作用。
多西他赛是一种常用的化疗药物，能够抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
本研究结果表明，安罗替尼联合多西他赛的二线治疗方案在广泛期小细胞肺癌患者中具有较好的疗效和安全性。
该方案能够显著提高患者的ORR和DCR，延长患者的生存期，提高患者的生存质量。
最新：抗血管生成在小细胞肺癌治疗中的研究进展小细胞肺癌(SCLC)约占每年新发肺癌病例总数的15%-20%，占肺癌死亡人数的25%，恶性程度高，极易出现远处转移和获得性耐药，预后极差，5年生存率只有不到5%。
局限期患者中位生存期在16-24月，而广泛期患者仅7-12月。
目前，一线治疗都以放化疗为主。
虽然小细胞肺癌化放疗缓解率较高，但其细胞恶性程度高，增长迅速，大部分患者因短期内出现进展而失败。
尽管各种新药已经在SCLC的不同环境中进行了测试，但到目前为止，它们都没有获得监管机构的批准。
因此，寻找新的，有效的治疗方式成为小细胞肺癌治疗的新目标。
肿瘤血管生成被认为是癌症的十大标志之一。
血管生成对肿瘤进展至关重要，因为肿瘤细胞生长所需经常超过氧气和营养物质的供应。
血管生成受开关调节，包括促血管生成因子如血管内皮生长因子A(VEGF-A)和抗血管生成因子如血小板反应蛋白-1(TSP-1)之间的平衡。
这些生理调节剂的表达受到恶性肿瘤的直接或间接影响，从而使血管生成开关倾向于其活化。
缺氧是肿瘤血管生成，转移和影响化学疗法或免疫疗法敏感性的重要因素，并且可能是预后不良的指标。
在缺氧时，通过上调缺氧诱导因子(HIF1α和HIF-2α)来刺激血管的生成，并反过来诱导VEGF的产生，结合并激活了VEGFR，从而激活了VEGF 途径，这是血管生成的病理生理学核心。
台湾学者的一项研究，使用了43个石蜡包埋的活组织材料，进行了Kaplan-Meier分析，其中84%的SCLC患者出现HIF-1α表达。
此外，与HIF-1α表达水平低的患者相比，表达水平较高的患者存活时间明显缩短，且更易发生远处转移。
在HIF-1α的数百个靶点中，已广泛研究的靶点是VEGF，VEGF对诱导血管生成非常重要，它试图恢复不良的血管化肿瘤区的氧气和营养物质的产生。
在多种肿瘤中均占据重要的治疗地位。
例如非小细胞肺癌、肝癌等。
并有研究证实小细胞肺癌中VEGF的过表达导致新生血管形成，与患者预后差相关。
安罗替尼联合依托泊苷胶囊二线维持治疗小细胞肺癌的疗效分析陈灿［摘要］目的探讨安罗替尼联合依托泊苷胶囊二线维持治疗小细胞肺癌的临床疗效。
方法选取2018年7月－2019年1月就诊的20例一线应用依托泊苷联合顺铂/卡铂方案，半年后出现疾病进展，二线继续应用依托泊苷联合顺铂/卡铂方案化疗3－4周期后评价疾病未进展的晚期小细胞肺癌患者作为研究对象，给予患者安罗替尼联合依托泊苷胶囊进行二线维持治疗，观察患者服用安罗替尼联合依托泊苷胶囊6个月的治疗效果及不良反应发生情况。
结果20例患者中疗效总缓解率为10%，疾病控制率85%；药物不良反应最常见及严重的为骨髓抑制，通过延长治疗间歇期或者降低药物剂量，不良反应可缓解。
结论安罗替尼联合依托泊苷胶囊二线维持治疗小细胞肺癌具有一定的临床疗效，能够改善患者生存期，为广大晚期小细胞肺癌患者的长期生存获益带来了新希望。
［关键词］安罗替尼；依托泊苷胶囊；二线维持治疗；小细胞肺癌［中图分类号］Ｒ734.2［文献标识码］B［文章编号］2095－1434.2019.10.058作者单位：辽宁省盘锦市辽油宝石花医院，辽宁盘锦124010研究以安罗替尼联合依托泊苷胶囊作为敏感性小细胞肺癌的二线原方案治疗后的维持治疗为研究内容，观察疗效和不良反应，报告如下。
1资料与方法1.1一般资料选取2018年7月－2019年1月就诊的20例一线应用依托泊苷联合顺铂/卡铂方案（术后辅助、未行手术的局部晚期或晚期均可），半年后出现疾病进展（进展患者均为肺部病变进展，无脑转移进展），二线继续依托泊苷联合顺铂/卡铂方案化疗3－4周期后评价疾病未进展的晚期小细胞肺癌患者作为研究对象。
同时常规行胸部及腹部CT 、脑增强核磁共振、骨扫描等检查确诊疾病进展。
所有患者中，男12例、女8例；年龄51 83岁；ECOG 评分≤2分；吸烟19例，不吸烟1例；患者用药前肝肾功能、血常规、凝血功能、甲状腺功能、尿常规和心电图基本正常，预计生存期≥3个月。
安罗替尼联合伊立替康二线治疗小细胞肺癌临床效果观察摘要：目的分析观察安罗替尼联合伊立替康二线治疗小细胞肺癌的临床效果。
方法本次将我院在2021年1月-12月收治的84例小细胞肺癌患者作为研究的对象，按随机盲选法分成两组，对照组42例采取伊立替康治疗，观察组42例采取安罗替尼联合伊立替康二线治疗，进一步对两组治疗效果进行对比评价。
结果（1）观察组疾病客观缓解率为61.90%，明显高于对照组的45.24%，两组数据差异有显著统计学意义（P＜0.05）。
（2）观察组与对照组用药不良反应总发生率分别为7.14%、9.52%，均偏低，对比无明显差异（P＞0.05）。
结论小细胞肺癌患者采取安罗替尼联合伊立替康二线治疗的效果理想，有助于病情缓解，并降低用药不良反应发生率，安全高效；因此，值得推广及应用。
关键词：安罗替尼；伊立替康；小细胞肺癌；临床效果小细胞肺癌，为起源于支气管黏膜或腺体的一种肺恶性肿瘤疾病，在所有肺癌中占比14%左右，该疾病易致使支气管管腔狭窄，出现表面肿胀、充血明显状况，严重情况下会有血性分泌物。
为改善小细胞肺癌患者的病情及生存质量，需采取及时有效的治疗措施[1]。
因此，本次将我院在2021年1月-12月收治的84例小细胞肺癌患者作为研究的对象，其目的是分析观察安罗替尼联合伊立替康二线治疗小细胞肺癌的临床效果，现将研究内容及成果作如下报道。
1.资料和方法1.1一般资料本次将我院在2021年1月-12月收治的84例小细胞肺癌患者作为研究的对象，均符合临床有关“小细胞肺癌”疾病的诊断标准[2]，均知情签署相关治疗干预同意书，均经医院医学伦理委员会审批通过；此外，排除合并其他严重脏器疾病、严重精神障碍及抗拒本次实验者。
按随机盲选法分成两组，观察组42例中，男23例、女19例；年龄跨度为25-67岁，平均为（45.89±2.13）岁；燕麦细胞型14例、中间细胞型11例、复合燕麦细胞型9例、神经内分泌型8例。
盐酸安罗替尼治疗晚期小细胞肺癌临床效果分析摘要】目的：分析盐酸安罗替尼治疗晚期小细胞肺癌的效果。
方法：选取2018年6月—2019年4月5例经病理诊断确诊为晚期小细胞肺癌患者，作为观察组。
既往接受三线以上化疗，按说明书服用安罗替尼（12mg），记录患者中位总生存期及不良反应；选取2013年5月—2018年2月13例经病理诊断确诊为小细胞肺癌患者为对照组。
既往接受三线以上化疗后放弃抗癌治疗，比较分析患者中位总生存期。
结果：观察组：中位总生存期为 3.8个月，安罗替尼常见不良反应为高血压、咯血，对症处理后可缓解，未出现药物相关的死亡；对照组：中位总生存期为1.4个月。
结论：安罗替尼在晚期小细胞肺癌三线以上治疗中，中位总生存期较未治疗者有明显延长趋势，不良反应可控，可作为治疗晚期小细胞肺癌患者的一种新的选择药物。
【关键词】安罗替尼；小细胞肺癌【中图分类号】R979.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）36-0135-02小细胞肺癌，恶性程度高，预后差，化疗是其主要治疗手段，多次化疗后，由于化疗的毒副作用明显，治疗作用有限，许多患者往往放弃化疗。
探讨新的治疗方法，一直是医务人员努力的方向。
安罗替尼是我国自主研制的一种新的抗肿瘤药物，能抑制多靶点酪氨酸激酶。
前期的临床研究显示，安罗替尼对晚期非小细胞肺癌有效，不良反应可控[1]。
本人回顾性分析了安罗替尼治疗晚期小细胞肺癌的中位总生存期及安全性，为临床使用安罗替尼提供参考和借鉴。
1.资料与方法1.1 一般资料观察组：2018年6月－2019年4月在粤北人民医院呼吸内科接受治疗的晚期小细胞肺癌患者，经病理确诊为晚期（Ⅳ期），经过三线以上化疗，由于不能耐受化疗的毒副作用，且化疗作用有限，患者要求放弃化疗，纳入的5例患者，男性4例，女性1例，中位年龄58.5岁，自愿服用安罗替尼，签署知情同意书；体能状态（PS）评分 0～1分。
对照组收集2013年5月—2018年2月在我科治疗的经病理确诊为晚期（Ⅳ）期小细胞肺癌患者，经过三线以上化疗后放弃化疗及其他抗癌治疗，共纳入13例患者，男性11例，女性2例，中位年龄59.3岁，PS 评分 0～1 分。
- 97 -①江西省胸科医院肿瘤二科 江西 南昌 330006通信作者：熊鑫安罗替尼胶囊联合免疫一线维持治疗广泛期小细胞肺癌的临床效果熊鑫①【摘要】 目的：探讨安罗替尼胶囊联合免疫一线维持治疗在广泛期小细胞肺癌中的应用效果。
方法：选取江西省胸科医院2021年12月—2022年12月收治的78例广泛期小细胞肺癌患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为研究组与对照组，各39例。
对照组采用免疫一线维持治疗，研究组在对照组的基础上联用安罗替尼胶囊维持治疗。
比较两组客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR），以及治疗前后血清血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、安全性。
结果：研究组ORR 及DCR 均优于对照组（P <0.05）；治疗后，研究组血清VEGF、bFGF 水平均显著低于对照组（P <0.01）；两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P >0.05）。
结论：安罗替尼胶囊联合免疫一线维持治疗广泛期小细胞肺癌可以提高整体效果，有效抑制肿瘤血管新生，诱导肿瘤细胞凋亡，安全性可。
【关键词】 安罗替尼胶囊 免疫治疗 一线维持治疗 广泛期小细胞肺癌 Clinical Effect of Anlotinib Capsules Combined with Immune First-line Maintenance Treatment for Extensive Stage-small Cell Lung Carcinoma/XIONG Xin. //Medical Innovation of China, 2024, 21(13): 097-100 [Abstract] Objective: To investigate the application effect of Anlotinib Capsules combined with immune first-line maintenance treatment for extensive stage-small cell lung carcinoma. Method: A total of 78 patients with extensive stage-small cell lung carcinoma treated in Jiangxi Chest Hospital from December 2021 to December 2022 were selected as the study objects, and were divided into study group and control group according to random number table method, with 39 cases in each group. The control group was treated with immune first-line maintenance therapy, and the study group was treated with Anlotinib Capsules on the basis of the control group. Objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), serum vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor (bFGF) before and after treatment and safety were compared between the two groups. Result: The ORR and DCR of the study group were better than those of the control group (P <0.05). After treatment, serum VEGF and bFGF levels in the study group were significantly lower than those in the control group (P <0.01). There was no significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups (P >0.05). Conclusion: Anlotinib Capsules combined with immune first-line maintenance treatment for extensive stage-small cell lung carcinoma can improve the overall efficacy, effectively inhibit tumor angiogenesis, induce tumor cell apoptosis, and have good safety. [Key words] Anlotinib Capsules Immunotherapy First-line maintenance therapy Extensive stage-small cell lung carcinoma First-author's address: Department of Oncology Ⅱ, Jiangxi Chest Hospital, Nanchang 330006, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.13.022 肺癌是常见恶性肿瘤，具有发病率、死亡率均高的特点。
临床探索探讨盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及不良反应程远 （华北理工大学附属医院胸外科，河北唐山 063000）摘要：目的：对非小细胞肺癌晚期患者实施盐酸安罗替罗治疗的疗效和不良反应进行分析，为临床治疗方案制定提供参考。
方法：选取2019年1月~2020年12月收治的晚期非小细胞肺癌患者126例为研究对象，根据治疗方案不同分为对照组和观察组，各63例。
对照组给予吉西他滨+顺铂治疗，观察组给予安罗替尼治疗，比较两组疗效及不良反应。
结果：与对照组比较，观察组缓解率更高，不良反应发生率更少，P＜0.05。
结论：盐酸安罗替尼用于非小细胞肺癌治疗，能缓解疾病，安全性较高。
关键词：非小细胞肺癌；晚期；盐酸安罗替尼；吉西他滨；顺铂非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中常见的类型，发生于支气管黏膜上皮、肺泡上皮，在发病早期无明显症状，患者多为体检时发现，且病情大多进展至晚期。
据统计，非小细胞肺癌预计5年生存期＜20%[1]。
随着分子靶向药的出现并用于肿瘤治疗，该药具有精准化、个体化的特点，为肿瘤治疗带来新的研究方向。
安罗替尼是新型小分子靶点药，能对血管内皮细胞生长因子受体起到抑制作用，从而控制肿瘤血管生成，从而控制疾病发展，提升生存率[2]。
本研究对非小细胞肺癌应用不同治疗方案，分析其疗效。
现报道如下：1资料与方法1.1 一般资料选取2019年1月~2020年12月收治的确诊为非小细胞肺癌患者126例，随机分为对照组和观察组，各63例。
对照组男42例，女21例；年龄41~79岁，平均（58.1±3.2）岁；33例腺癌，30例鳞癌。
观察组男41例，女22例；年龄41~78岁，平均（57.8±3.9）岁；34例腺癌，29例鳞癌；两组一般资料对比，无显著差异，P＞0.05，可比较。
1.2 治疗方法对照组给予吉西他滨+顺铂治疗。
吉西他滨（国药准字H20030104），第1~8天，静脉滴注1 000 mg/m2；顺铂（国药准字H37021358），第2~6天，静脉滴注，75 mg/m2。
盐酸安罗替尼胶囊治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果分析艺(桂林市人民医院呼吸与危重医学科，广西桂林541002)摘要目的探究晚期非小细胞肺癌患者采用盐酸安罗替尼胶囊治疗的临床疗效及应用价值。
方法选取收治已确诊为晚期非小细胞肺癌的患者29例，均以盐酸安罗替尼胶囊治疗，分析患者治疗效果，记录各组患者用药期间出现的不良反应，同时评估患者治疗前后生存质量评分差异。
结果29例患者经药物治疗后,2例患者病情有所缓解,7例患者病情部分缓解，15例患者病情稳定,5例患者病情发展,客观缓解率为31.03%，控制率为82.76%。
用药期间,3例患者出现高血压症状，1例患者出现恶心腹泻情况,2例患者出现手足综合征，1例患者出现蛋白尿，总不良反应率为24.14%。
另外，所有患者用药后躯体功能评分(20.23±1.07)分、心理功能评分(21.17±1.42)分、社会功能评分(18.43±1.32)分、物质生活评分(17.94±3.22)分、总评分(78.59±4.96)分，均明显高于治疗前(！＜0.05)。
结论晚期非小细胞肺癌患者采用盐酸安罗替尼胶囊治疗效果较好，能够有效控制病情发展，患者用药后不良反应，生存质量高。
关键词盐酸安罗替尼胶囊；非小细胞肺癌；晚期；临床效果[中图分类号]R734.2[文献标识码]B学科分类代码：32067文章编码@1001-8131(2021)01-0051-02肺临床较为常见的一种恶性肿瘤,其中非小细胞肺多见，近几年,随着人们饮食习惯、活习惯、空气环境变，非小细胞肺的患致死均呈逐年升趋势叫本文以收29例诊为晚期非小细肺患者为例，安的临床应用价，下。
1资料与方法1.1一2018年6月至2019年6月我院收治已诊为晚期非小细胞肺癌的患者29例，男性16例，女性13例，年35~82岁，均年(53.5±1.7)岁，其14例患者诊为，12例患者诊为，3例患者诊为细，其18例患者变，11例患者发变。
收稿日期:２０２１Ｇ０１Ｇ２２作者简介:徐红燕(１９７０ ),女,本科,副主任医师,主要从事肿瘤化疗方面的研究.安罗替尼维持治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及对患者血清C E C ㊁E S 水平的影响徐红燕,王文静,姜㊀秀,栾云雁,郭㊀辉,孙㊀志,宋成村,殷军蕾,高绍荣(威海市立医院化疗三科,山东威海２６４２００)摘要:目的㊀观察安罗替尼维持治疗广泛期小细胞肺癌患者的疗效及患者血清循环内皮细胞(C E C )和内皮抑素(E S )水平的变化.方法㊀收集８０例广泛期小细胞肺癌患者的临床数据,根据治疗方式的不同分为２组:观察组和对照组,每组各４０例;观察组服用安罗替尼;对照组给予依托泊苷治疗.比较２组疗效㊁生存期㊁生活质量K P S 评分㊁不良反应,定期采集２组患者血清检测神经元特异性烯醇化酶(N S E )㊁C E C ㊁E S 水平.结果㊀观察组治疗总有效率高于对照组(６２．５０％比３５．００％,P ＜０．０５);观察组中位无进展生存期长于对照组[(６．１ʃ０．６)个月比(３．８ʃ０．７)个月,P ＜０．０５];观察组的不良反应(甲状腺功能减退症㊁腹泻㊁蛋白尿㊁高血压㊁手足皮肤反应㊁皮疹㊁血促甲状腺激素升高)均高于对照组(均P ＜０．０５),但２组总不良反应率和３/４级不良反应率无显著性差异(均P ＞０．０５).观察组治疗４和６周期的N S E ㊁C E C 水平均低于对照组(均P ＜０．０５),E S 水平均高于对照组(均P ＜０．０１),K P S 评分均优于对照组(均P ＜０．０５).结论㊀安罗替尼维持治疗广泛期小细胞肺癌具有较好的疗效,可降低患者血清C E C 水平,升高血清E S 水平.关键词:安罗替尼;维持治疗;小细胞肺癌;循环内皮细胞;内皮抑素中图分类号:R ７３４．２㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀㊀文章编号:２０９５Ｇ４７２７(２０２２)０１－００６１－０５D O I :１０．１３７６４/j．c n k i ．n c d m．２０２２．０１．０１２E f f e c t s o fA n l o t i n i bM a i n t e n a n c eT r e a t m e n t o nE x t e n s i v e S m a l l C e l l L u n g Ca n c e r a n dS e r u mC E Ca n dE SL e v e l s X U H o n g Ｇy a n ,W A N G W e n Ｇj i n g ,J I A N GX i u ,L U A NY u n Ｇya n ,G U O H u i ,S U NZ h i ,S O N GC h e n g Ｇc u n ,Y I NJ u n Ｇl e i ,G A OS h a o Ｇr o n g(D e p a r t m e n t ３o f C h e m o t h e r a p y ,W e i h a iM u n i c i p a lH o s p i t a l ,W e i h a i ２６４２００,C h i n a )A B S T R A C T :O b je c t i v e ㊀T o o b s e r v e t h e c l i n i c a l ef f i c a c y o f a n l o t i n i bm a i n t e n a n c e t r e a t m e n t i n e x Ｇt e n s i v e s m a l l c e l l l u ng c a n c e r (S C L C )a n d i t s e f f e c t s o n c i r c u l a t i n g e n d o th e li a l c e l l s (C E C )a n d e n Ｇd o t h e l i a l i n h i b i t o r (E S )l e v e l s ．M e t h o d s ㊀C l i n i c a ld a t ao f ８０p a t i e n t sw i t he x t e n s i v eS C L C w e r e c o l l e c t e d ．T h e s e p a t i e n t sw e r er a n d o m l y a s s i g n e dt or e c e i v ee i t h e ra n l o t i n i b (o b s e r v a t i o n g r o u p,n ＝４０)o r e t o p o s i d e (c o n t r o l g r o u p ,n ＝４０)．T h ee f f i c a c y ,s u r v i v a l ,K P Ss c o r ea n da d v e r s er e a c Ｇt i o n sw e r e c o m p a r e db e t w e e n t h e t w o g r o u p s ．S e r u m n e u r o n Ｇs p e c i f i c e n o l a s e (N S E ),C E Ca n dE S l e v e l sw e r e d e t e c t e d p e r i o d i c a l l y i nb o t h g r o u p s ．R e s u l t s ㊀T h e t o t a l e f f e c t i v e r a t e i nt h eo b s e r v a Ｇt i o n g r o u p w a s h i g h e r t h a n t h a t i n t h e c o n t r o l g r o u p (６２．５０％v s ３５．００％,P ＜０．０５)．T h em e d i a n p r o g r e s s i o n Ｇf r e e s u r v i v a l i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w a s l o n g e r t h a n t h a t i n t h e c o n t r o l g r o u p [(６．１ʃ０．６)m o n t h sv s (３．８ʃ０．７)m o n t h s ,P ＜０．０５]．T h e i n c i d e n c e so fh y p o t h y r o i d i s m ,d i a r r h e a ,p r o Ｇt e i n u r i a ,h y p e r t e n s i o n ,h a n d Ｇf o o t s k i n r e a c t i o n ,r a s h ,a n d t h y r o i d s t i m u l a t i n g ho r m o n e e l e v a t i o n i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w e r e h i g h e r t h a n t h o s e i n t h e c o n t r o l g r o u p(P ＜０．０５)．H o w e v e r ,t h e r ew e r e n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n t h e t o t a l a d v e r s e r e a c t i o n r a t e a n d t h e g r a d e ３/４a d v e r s e r e a c t i o n r a t e １６南昌大学学报(医学版)２０２２年第６２卷第１期㊀J o u r n a l o fN a n c h a n g U n i v e r s i t y(M e d i c a l S c i e n c e s )２０２２,V o l ．６２N o ．１ Copyright©博看网 . All Rights Reserved.b e t w e e n t h e t w o g r o u p s (P ＞０．０５)．C o m p a r e dw i t h t h ec o n t r o l g r o u p,a n l o t i n i br e d u c e dN S Ea n d C E C l e v e l s ,i n c r e a s e dE S c o n c e n t r a t i o n a n d i m p r o v e dK P S s c o r e a f t e r ４a n d ６c y c l e s o f t r e a t m e n t (P ＜０．０５o r P ＜０．０１)．C o n c l u s i o n ㊀A n l o t i n i b m a i n t e n a n c e t r e a t m e n t c a ne f f e c t i v e l y re d u c eC E C l e v e l a n d i n c r e a s eE Sc o n c e n t r a t i o n i n p a t i e n t sw i t he x t e n s i v eS C L C ．K E Y W O R D S :a n l o t i n i b ;m a i n t e n a n c e t r e a t m e n t ;s m a l l c e l l l u n g ca n c e r ;c i r c u l a t i n g en d o t h e l i a l c e l l s ;e n d o s t a t i n ㊀㊀小细胞肺癌(s m a l l c e l l l u n g ca n c e r ,S C L C )是肺癌的一种,发病率约占肺癌的１/５[１],其病因较明确,主要与吸烟有关,尤其是长期大量的吸烟.小细胞肺癌生长速度较快㊁恶性程度较高且具有较强侵袭性,早期易转移.早期的小细胞肺癌可采取手术治疗,但是其早期不易发现,部分患者确诊时已经发生局部的转移和远处的扩散;故化疗是其主要的治疗方式,但患者化疗后复发率高,预后差,生存期短.新生血管可为肿瘤生长提供营养成分,因此抑制肿瘤血管的生成可延缓肿瘤生长.安罗替尼是一种新型的小分子多靶点抗血管靶向药,于２０１８年５月批准上市用于治疗小细胞肺癌,且效果显著[２].循环内皮细胞(C E C )主要分布于外周血管.通过检测血管中C E C 的数量可判定血管内皮损伤情况,故该细胞常被作为检测血管内皮细胞损伤的细胞[３].内皮抑素(e n d o s t a t i n ,E S )可抑制内皮细胞迁移和增生,拮抗肿瘤血管新生,减少肿瘤血液供应,进而抑制肿瘤生长[４].本研究旨在研究安罗替尼维持治疗S C L C 的效果及其对患者血清C E C ㊁E S 水平的影响,以期为临床治疗提供参考.１㊀资料１．１㊀一般资料收集２０１８年６月至２０１９年２月于威海市立医院治疗的S C L C 患者８６例,按照随机对照表法将其分为观察组和对照组,每组各４３例;因失访㊁中途退出等原因２组各剔除３例,２组最终共纳入８０例.观察组服用安罗替尼,对照组给予依托泊苷治疗.２组患者的基线资料见表１,具有可比性.本研究获得本院伦理委员会的批准.表１㊀２组基线资料比较例组别n年龄/岁性别B M I /(k gm －２)K P S 评分/分吸烟史＜６０ȡ６０男女＜１８．５１８．５~２４＞２４８０~１００６０~７０是否观察组４０２８１２２９１１４２４１２２８１２２２１８对照组４０３０１０３０１０６２１１３２９１１２０２０χ２０．２５１０．０６５０．６４０．０６１０．２０１P０．６１７０．７９９０．７２６０．８０５０．６５４组别n脑转移脑转移是否放疗一线化疗效果一线化疗期数是否是否C R P R S D ４周期６周期观察组４０１９２１１５４７２１１２７３３对照组４０１８２２１３５８２２１０６３４χ２０．０５０．２２７０．２７２０．０９２P０．８２３０．６３４０．８７３０．７６２㊀㊀㊀㊀㊀㊀B M I :体重指数;K P S :人体机能状态量表;C R :完全缓解;P R :部分缓解;S D :病情稳定.１．２㊀纳入和排除标准纳入标准:１)经病理组织学和(或)细胞学诊断为广泛期小细胞肺癌;２)患者已进行５~６周期依托泊苷＋顺铂的标准化疗,未使用其它血管靶向药;３)心电图㊁肝肾功能㊁凝血功能和血常规基本正常;４)预计生存期大于４个月;５)依从性较好,可接受随访;６)所有入组患者和家属均知晓此项研究并签署相关知情同意书.排除标准:１)患者对所用药物过敏;２)患者合并有心血管系统疾病或者肝肾功能不全,或者血液系统疾病;３)患者同时合并有其它恶性肿瘤;４)有精神障碍难以控制者;５)治疗依从性差者.２㊀方法２．１㊀治疗方案观察组每日口服１２m g 的安罗替尼(正大天晴药业集团股份有限公司,批号:２０１８０３２７),服用１４d 停用７d ,一个疗程为２１d,共６个疗程.对照组予以依托泊苷维持治疗(江苏恒瑞医药股份有限公司,批号:２０１８０５０４)６０~１００m gm －２,口服,每日１次,２６南昌大学学报(医学版)２０２２年２月,第６２卷第１期Copyright©博看网 . All Rights Reserved.连用１０日,每３~４周重复,共治疗１８周,定期复查.依据N C I常见不良反应事件评价标准(C T C A E)４．０对患者的不良反应进行评价,不良反应为３~４级时患者停止治疗;不良反应为２级及以下时调整患者的给药剂量,若经过２周,患者未恢复,则停止治疗,该患者研究终止.患者疗效评价表现为疾病进展时,表示患者不适合继续治疗,则该患者研究终止.２．２㊀观察指标２．２．１㊀疗效评价２组患者在治疗后,进行医学影像学评估.本研究治疗效果的评价主要依据实瘤疗效评价标准[５],治疗效果的评价阶段可以细分为病情进展的情况评价(P D)㊁疾病稳定情况的评价(S D)㊁部分缓解(P R)和完全缓解(C R).有效＝C R＋P R;治疗总有效率＝(C R＋P R)例数/总例数ˑ１００％.２．２．２㊀生存情况无进展生存期(P F S)为本次研究的主要终点,所有患者在接受治疗后均进行门诊或电话随访,每３个月随访１次,主要包括影像㊁肿瘤标志物㊁血常规㊁肝肾功能等检查,询问患者近期健康状况及生活情况,末次随访时间为２０１９年１１月３０日.计算P F S.２．２．３㊀肿瘤相关指标检测采集２组患者治疗前㊁治疗(２㊁４㊁６周期)后空腹静脉血５m L,采用高速离心机(L XＧ５００小型高速离心机海门其林贝尔)以３０００r m i n－１离心１０m i n分离血清,采用经酶标记免疫分析技术(贝克曼库尔特公司U n i C e lD x I８００免疫发光仪器)检测血清中神经元特异性烯醇化酶(N S E).N S E试剂盒购于上海研生实业有限公司,批号为２０１７０３６８０２.２．２．４㊀血清C E C㊁E S检测采集２组患者治疗前㊁治疗后(２㊁４㊁６周期)空腹静脉血５m L.采用P e r c oⅡ密度梯度离心法分离C E C;采用免疫发光仪(贝克曼公司)检测E S水平.２．２．５㊀生活质量评估采用K P S评分[６]评估２组患者治疗(２㊁４㊁６周期)后生活质量;K P S评分与患者生活质量成正比.２．２．６㊀不良反应记录２组患者治疗期间的不良反应.不良反应的评定方法参照美国国立癌症研究所指定的常见毒性反应标准[７].２．３㊀统计学方法采用S P S S２１．０统计软件对数据进行处理.计量资料以xʃs表示,２组间均数比较采用独立样本t检验;计数资料以百分率表示,２组间比较采用卡方(χ２)检验.以P＜０．０５为差异有统计学意义.３㊀结果３．１㊀２组疗效比较对照组的治疗总有效率(３５．００％)低于观察组(６２．５０％),差异有统计学意义(P＜０．０５).见表２.表２㊀２组疗效比较n(％)组别n C R P R S D P D总有效观察组４０９(２２．５０)１６(４０．００)７(１７．５０)８(２０．００)２５(６２．５０)对照组４０４(１０．００)１０(２５．００)１５(３７．５０)１１(２７．５０)１４(３５．００)χ２６．０５４P０．０１４３．２㊀２组生存情况比较观察组和对照组分别有４例在治疗６周期后脱落无法进行计算,可评价P F S共７２例,对照组的中位P F S(m P F S)为(３．８ʃ０．７)个月,９５％C I为２．６~３．１,低于观察组的m P F S[(６．１ʃ０．６)个月],９５％C I 为４．８~５．２,差异有统计学意义(P＜０．０５).３．３㊀２组肿瘤相关指标比较观察组在治疗４周期和６周期后N S E水平均低于对照组(均P＜０．０１).见表３.３．４㊀２组血清C E C㊁E S水平比较２组治疗前血清中C E C㊁E S水平比较,其差异无统计学意义(P＞０．０５);观察组在治疗４周期和６周期后C E C水平均低于对照组(均P＜０．０１),但E S水平高于对照组(均P＜０．０１).见表４和表５.㊀㊀㊀表３㊀２组N S E水平比较xʃs,n g m L－１组别n治疗前治疗２周期治疗４周期治疗６周期观察组４０１５．３ʃ２．６１４．５ʃ３．５１３．２ʃ３．９１１．２ʃ３．７对照组４０１５．７ʃ４．２１６．１ʃ４．４１４．９ʃ２．７１３．４ʃ２．２P＞０．０５＞０．０５＜０．０１＜０．０１㊀表４㊀２组患者血清C E C水平比较xʃs,个 μL－１组别n治疗前治疗２周期治疗４周期治疗６周期观察组４０１１９．３ʃ１１．２１１４．５ʃ１６．３１００．７ʃ１２．３８５．３ʃ１１．４对照组４０１２０．３ʃ１２．３１１８．３ʃ１２．９１１６．３ʃ９．８１１１．２ʃ１２．６P＞０．０５＞０．０５＜０．０１＜０．０１３６徐红燕等;安罗替尼维持治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及对患者血清C E C㊁E S水平的影响Copyright©博看网 . All Rights Reserved.㊀表５㊀２组患者血清E S水平比较xʃs,μm o l L－１组别n治疗前治疗２周期治疗４周期治疗６周期观察组４０１７．３ʃ５．５３６．８ʃ６．２∗４２．３ʃ３．７∗４８．５ʃ３．２∗对照组４０１６．４ʃ３．２１７．２ʃ４．４１８．１ʃ４．２１９．３ʃ３．７P＞０．０５＜０．０１＜０．０１＜０．０１３．５㊀２组生活质量评估比较观察组的K P S评分在治疗４周期和６周期均优于对照组(均P＜０．０５).见表６.表６㊀２组K P S评分比较xʃs,分组别n治疗前治疗２周期治疗４周期治疗６周期观察组４０７４．６ʃ２．４７６．１ʃ４．１７７．７ʃ４．２７９．３ʃ５．７对照组４０７５．０ʃ３．５７４．３ʃ５．５７３．１ʃ７．８７１．２ʃ３．５P＞０．０５＞０．０５＜０．０５＜０．０５３．６㊀２组不良反应比较观察组的不良反应(甲状腺功能减退症㊁腹泻㊁蛋白尿㊁高血压㊁手足皮肤反应㊁皮疹㊁血促甲状腺激素升高)均显著高于对照组(均P＜０．０５).见表７.观察组总不良反应率和３/４级不良反应率分别为７０．０％(２８/４０)和５．０％(２/４０),调整剂量(１２m g调整为１０m g)后其不良发应有所缓解;对照组总不良反应率和３/４级不良反应率分别为６０．０％(２４/４０)和２．５％(１/４０).２组总不良反应发生率与３/４级不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P＞０．０５).表７㊀２组不良反应比较n(％)不良反应㊀㊀㊀观察组(n＝４０)对照组(n＝４０)一般情况㊀发热４(１０．０)４(１０．０)㊀厌食８(２０．０)６(１５．０)㊀乏力８(２０．０)７(１７．５)呼吸系统㊀咯血４(１０．０)５(１２．５)㊀咳嗽１６(４０．０)１８(４５．０)㊀呼吸困难３(７．５)４(１０．０)胃肠道系统㊀呕吐１２(３０．０)１４(３５．０)㊀口腔黏膜炎４(１０．０)２(５．０)㊀腹泻１４(３５．０)∗∗２(５．０)内分泌系统㊀甲状腺功能减退症６(１５．０)∗０(０．０)神经系统㊀头痛４(１０．０)４(１０．０)㊀眩晕２(５．０)６(１５．０)肾脏和泌尿系统㊀蛋白尿４(１０．０)∗０(０．０)心血管系统㊀心电图Q T间期延长４(１０．０)０(０．０)㊀高血压２０(５０．０)∗∗２(５０．０)表７(续)不良反应㊀㊀㊀观察组(n＝４０)对照组(n＝４０)皮肤和皮下组织㊀手足皮肤反应１０(２０．０)∗∗０(０．０)㊀皮疹１４(３５．０)∗∗１(２．５)实验室检查㊀血小板计数降低４(１０．０)６(１５．０)㊀甘油三酯升高６(１５．０)２(５．０)㊀淋巴细胞计数降低６(１５．０)４(１０．０)㊀血促甲状腺激素升高８(２０．０)∗２(５．０)㊀㊀㊀∗P＜０．０５,∗∗P＜０．０１与对照组比较.４㊀讨论㊀㊀相比于非S C L C,S C L C的细胞小,倍增时间短,恶性程度高,且患者常伴有内分泌异常或者类癌综合征,约７０％~９０％的S C L C患者在诊断时已出现转移,确诊后如不及时治疗则严重危及到患者生命[８].S C L C治疗具有较高的复发率,通常一线化疗后６个月肿瘤常复发,且复发患者化疗的耐药率更高.维持治疗是一线化疗完成后,继续接受药物治疗,其目的在于使患者获得最大的肿瘤缓解率和生存期.安罗替尼是一种新型小分子的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可多靶点全面性抑制血管生成,进而抑制癌细胞的增殖和转移[９].有研究[１０]发现安罗替尼治疗S C L C患者２个月后,患者体内的癌细胞生长受到明显抑制,各项指标均优于对照组.S P I G E L 等[１１]发现安罗替尼治疗可延缓S C L C患者１年存活率达５０％.本研究结果显示,观察组治疗总有效率高于对照组(６２．５０％比３５．００％),m P F S长于对照组[(６．１ʃ０．６)个月比(３．８ʃ０．７)个月].这些结果表明安罗替尼维持治疗对S C L C有较好的效果,可延长患者的生存期.血管生成的病理过程较复杂,受许多因子调控.其中,V E G F是一种促血管生成因子,而E S对血管生成有明显的抑制作用[１２Ｇ１５].C E C主要分布在外周血管,可用于判定血管内皮损伤[１６].C A L L E S 等[１７]研究发现,S C L C患者血清中C E C水平明显高于正常人.N S E为常见的临床肿瘤标志物,是临床广泛应用的肺癌患者治疗疗效及预后评价的重要指标[１８].本研究观察组在治疗４周期和６周期后C E C和N S E水平均低于对照组(均P＜０．０１),E S 水平均高于对照组(均P＜０．０１),表明安罗替尼维持治疗可提高S C L C患者体内的E S水平,降低C E C和肿瘤标志物N S E水平,从而达到抑制肿瘤４６南昌大学学报(医学版)２０２２年２月,第６２卷第１期 Copyright©博看网 . All Rights Reserved.细胞生长的作用.其机制可能是安罗替尼通过阻断V E G F R的磷酸化来拮抗下游信号的传导,包括介导血管内皮细胞增殖的R a f/M e t/E r K信号通路㊁刺激血管内皮细胞迁移的p３８ＧMA P K信号通路[２],从而抑制S C L C肿瘤组织新生血管的生成[１９Ｇ２０].本研究所有患者进行研究前均进行了为期５~６周期的E P化学治疗,在研究期间观察组的主要不良反应为甲状腺功能减退症㊁腹泻㊁蛋白尿㊁高血压㊁手足皮肤反应㊁皮疹㊁促甲状腺激素升高,有２例患者出现３/４级不良反应,主要症状体现在四肢和皮肤上,通过后期的调整治疗患者已恢复正常,后期亦未出现其他不良反应.本研究还发现观察组的K P S评分在治疗４周期和６周期均优于对照组,表明安罗替尼维持治疗未并发严重不良反应,可有效提高患者生活质量.综上,安罗替尼维持治疗广泛期S C L C患者具有较好的疗效,可降低患者血清C E C水平,升高E S 水平.参考文献:[１]㊀B R A Y F,F E R L A Y J,S O E R J OMA T A R AM I,e ta l．G l o b a lc a n c e r s t a t i s t i c s２０１８:G L O B O C A Ne s t i m a t e s o f i n c ide n c e a n dm o r t a l i t y w o r l d w i d ef o r３６c a n c e r s i n１８５c o u n t r i e s[J]．C AC a n c e r JC l i n,２０１８,６８(６):３９４Ｇ４２４．[２]㊀WA N G RQ,Z HA N GY H．A d v a n c e s i n c l i n i c a l r e s e a r c h o f a nＧt i t u m o r t a r g e t i n g d r u g a n l o t i n i b[J]．C h i nJN e w D r u g s,２０１８,２７(２３):２７７０Ｇ２７７４．[３]㊀MA N Z O N IM,C OMO L L IG,T O R C H I O M,e t a l．C i r c u l a t i n ge n d o t h e l i a l c e l l s a n d t h e i r s u b p o p u l a t i o n s:r o l e a s p r e d i c t i v e b iＧo m a r k e r s i na n t i a n g i o g e n i ct h e r a p y f o rc o l o r e c t a l c a n c e r[J]．C l i nC o l o r e c t a l C a n c e r,２０１５,１４(１):１１Ｇ１７．[４]㊀L IT L,K A N G G B,WA N G T Y,e ta l．T u m o ra n g i o g e n e s i sa n da n t iＧa n g i o g e n i c g e n et h e r a p y f o rc a n c e r[J]．O n c o lL e t t,２０１８,１６(１):６８７Ｇ７０２．[５]㊀胡鑫明,古军,车宪平,等．R E C I S T１．１和R E C I S T１．０标准对晚期肾细胞癌靶向治疗疗效评价的比较[J]．现代泌尿生殖肿瘤杂志,２０１９,１１(２):７１Ｇ７５．[６]㊀巫小云,张丽,王甜甜．清金化痰汤辅助治疗肺癌合并肺部感染的效果及对K P S评分的影响[J]．癌症进展,２０１９,１７(１０):１２０８Ｇ１２１１．[７]㊀T A N A C,M C C R A R YJ M,P A R KSB,e t a l．C h e m o t h e r a p yＧi n d u c e d p e r i p h e r a l n e u r o p a t h yＧp a t i e n tＧr e p o r t e d o u t c o m e sc o m p a r e dw i t hN C IＧC T C A E g r ad e[J]．S u p p o r tC a r eC a n ce r,２０１９,２７(１２):４７７１Ｇ４７７７．[８]㊀G A D G E E LSM,P E N N E L LN A,F I D L E R MJ,e t a l．P h a s eⅡs t u d y o fm a i n t e n a n c e p e m b r o l i z u m a b i n p a t i e n t sw i t hE x t e nＧs i v eＧS t a g eS m a l l C e l lL u n g C a n c e r(S C L C)[J]．JT h o r a cO nＧc o l,２０１８,１３(９):１３９３Ｇ１３９９．[９]㊀A B D E L R A HMA N O．T a r g e t i n g v a s c u l a re n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r(V E G F)p a t h w a y i ng a s t r i c c a n c e r:p r e c l i n i c a l a n d c l i n iＧc a l a s p e c t s[J]．C r i tR e vO n c o lH e m a t o l,２０１５,９３(１):１８Ｇ２７．[１０]㊀MA Y B．D u r v a l u m a b g e t sF D A g r e e nl i g h t f o r t r e a t m e n to fe x t e n s i v eＧs t a g eS C L C[J]．O n c o lT i m e s,２０２０,４２(１２):３８．[１１]㊀S P I G E LDR,G R E C OFA,R U B I N M S,e t a l．P h a s e I I s t u d y o fm a i n t e n a n c e s u n i t i n i bf o l l o w i ng i r i n o t e c a na n dc a r b o p l a t i na s f i r s tＧl i n e t r e a t m e n t f o r p a t i e n t sw i t h e x t e n s i v eＧs t a g e s m a l lＧc e l l l u n g c a n c e r[J]．L u n g C a n c e r,２０１２,７７(２):３５９Ｇ３６４．[１２]㊀M E N GF J,WA N GS,Y A NYJ,e t a l．R e c o m b i n ed h u m a n i ze de n d o s t a t i nＧi n d u c e d s u p p r e s s i o n o fHM G B１e x p r e s s i o n i n h i b i t sp r o l i f e r a t i o no fN S C L Cc a n c e r c e l l s[J]．T h o r a cC a n c e r,２０１９,１０(１):９０Ｇ９５．[１３]㊀A K S O YEK,ÇE T I N K A Y A H,S A V AŞB,e t a l．V a s c u l a r e nＧd o t he l i a l g r o w t hf a c t o r,e n d o s t a t i n l e v e l s a n dc l i n i c a l f e a t u r e sa m o n gp a t i e n t sw i t hu l c e r a t i v e c o l i t i s a n d i r r i t ab l e b o w e l s y nＧd r o me a n d a m o n g h e a l t h y c o n t r o l s:a c r o s sＧs e c t i o n a l a n a l y t i c a ls t u d y[J]．S a oP a u l oM e d J,２０１８,１３６(６):５４３Ｇ５５０．[１４]㊀A N G E L I D I SA,R AC㊅E K O VÁE,A R N O U LP,e t a l．D i s r u pＧt e dm i g r a t i o na n d p r o l i f e r a t i o no f n e u r o b l a s t sa f t e r p o s t n a t a la d m i n i s t r a t i o no f a n g i o g e n e s i s i n h ib i t o r[J]．B r a i nR e s,２０１８,１６９８:１２１Ｇ１２９．[１５]㊀田陈,吴芳,于海云,等．人脑胶质瘤组织中趋化因子受体和血管内皮细胞生长因子的表达[J]．贵阳医学院学报,２０１８,４３(９):１０４６Ｇ１０４９,１０６４．[１６]㊀G EYZ,WUR,L UTZ,e t a l．C i r c u l a t i n g e n d o t h e l i a l p r o g e n iＧt o r c e l l:a p r o m i s i n g b i o m a r k e r i nc l i n i c a lo n c o l o g y[J]．M e dO n c o l,２０１５,３２(１):３３２．[１７]㊀C A L L E SA,A G U A D O G,S A N D O V A LC,e t a l．T h e r o l eo fi mm u n o t h e r a p y i n s m a l l c e l l l u n g c a n c e r[J]．C l i nT r a n s lO nＧc o l,２０１９,２１(８):９６１Ｇ９７６．[１８]㊀王丽恒,李梦竹,曾跃．神经元特异性烯醇化酶的临床应用及研究进展[J]．医学综述,２０１８,２４(１２):２３０１Ｇ２３０５．[１９]㊀崔晓霞,宋鹏,张力．小细胞肺癌诊疗新进展[J]．中国肺癌杂志,２０１９,２２(６):３５５Ｇ３６２．[２０]㊀皇甫娟,李文永,张慧辉．安罗替尼胶囊治疗晚期非小细胞肺癌对患者V E G F水平及生存期的影响[J]．实用癌症杂志,２０２０,３５(３):３６０Ｇ３６２．(责任编辑:黄永红)５６徐红燕等;安罗替尼维持治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及对患者血清C E C㊁E S水平的影响Copyright©博看网 . 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综述 讲座 盐酸安罗替尼在常见恶性肿瘤中的研究进展张娜㊀佟旭㊀王大鹏㊀李义强㊀周煜ʌ摘要ɔ㊀安罗替尼是我国研发的具有自主知识产权的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂ꎬ可强效抑制多个靶点ꎬ具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用ꎮⅡ/Ⅲ期临床试验显示安罗替尼在非小细胞肺癌㊁软组织肉瘤㊁甲状腺髓样癌㊁食管鳞癌㊁肾癌㊁结直肠癌等多种实体瘤患者也有明显治疗效果ꎬ且安罗替尼具有可控毒性㊁长循环和广谱抗肿瘤的潜力ꎬ安全性及耐受性良好ꎮ本文就安罗替尼在体内和体外研究进展进行综述ꎮʌ关键词ɔ㊀安罗替尼ꎻ㊀酪氨酸激酶抑制剂ꎻ㊀抗血管生成ꎻ㊀恶性肿瘤[中图分类号]Ｒ７３０.５㊀[文献标识码]Ａ㊀ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２－１２５６.２０１９.２３.０３６Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｎｌｏｔｉｎｉｂｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎｃｏｍｍｏｎｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｓ㊀ＺＨＡＮＧＮａ.㊀ＪｉａｍｕｓｉｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＪｉａｍｕｓｉꎬＨｅｉｌｏｎｇｊｉａｎｇꎬ１５４０００ꎬＣｈｉｎａ.ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ａｎｌｏｔｉｎｉｂｉｓａｎｅｗｔｙｐｅｏｆｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｕｌｔｉ－ｔａｒｇｅｔｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｗｉｔｈｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌｐｒｏｐｅｒｔｙｒｉｇｈｔｓｄｅｖｅｌｏｐｅｄｉｎＣｈｉｎａ.Ｉｔｃａｎｉｎｈｉｂｉｔｍｕｌｔｉｐｌｅｔａｒｇｅｔｓｓｔｒｏｎｇｌｙꎬａｎｄｈａｓｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈ.ＰｈａｓｅⅡ/Ⅲｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓｓｈｏｗｔｈａｔａｎｌｏｔｉｎｉｂｎｏｔｏｎｌｙｈａｄｅｆｆｅｃｔｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬｂｕｔａｌｓｏｈａｖｅｏｂｖｉｏｕｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｉｎｓｏｆｔｔｉｓｓｕｅｓａｒｃｏｍａｓꎬｍｙｅｌｏｉｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａꎬｅｓｏｐｈａｇｅａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａꎬｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａꎬｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒａｎｄｏｔｈｅｒｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｐａｔｉｅｎｔｓ.Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎꎬａｎｌｏｔｉｎｉｂｈａｓｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｏｘｉｃｉｔｙꎬｌｏｎｇｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎａｎｄｂｒｏａｄ－ｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｔｉｔｕｍｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌꎬｗｉｔｈｗｅｌｌｓａｆｅｔｙａｎｄｔｏｌｅｒａｎｃｅ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆａｎｌｏｔｉｎｉｂｉｎｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｔｒｏ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀Ａｎｌｏｔｉｎｉｂꎻ㊀Ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎻ㊀Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓꎻ㊀Ｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒ㊀㊀盐酸安罗替尼(ＡｎｌｏｔｉｎｉｂＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅꎬＡＬ３８１８)是我国自主研发和具有自主知识产权的１类创新药物ꎬ２００７年取得化合物专利ꎬ２０１１年临床获得审批ꎬ２０１３年完成Ⅰ期临床试验ꎬ２０１４年美国(ＩＮＤ)获批ꎬ２０１５ ２０１７年临床上市ꎮ安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬＴＫＩ)ꎬ可强效抑制血管内皮生长因子受体(ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒꎬＶＥＧＦＲ)ꎬ血小板衍生生长因子受体(ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＰＤＧＦＲ)ꎬ成纤维细胞生长因子受体(ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２ꎬＦＧＦＲ)和干细胞因子受体(ｃ－Ｋｉｔ)等多个靶点ꎬ具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[１￣２]ꎮ美国食品药品管理局(ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬＦＤＡ)在２０１５年批准其治疗卵巢癌孤儿药资格认定ꎬ在多个癌症适应症的临床研宄中表现出有效的趋势ꎮＡＬＴＥＲ０３０２和ＡＬＴＥＲ０３０３临床研究显示安罗替尼作为三线治疗方案在难治性㊁复发进展的非小细胞肺癌(ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬＮＳＣＬＣ)治疗中能够同时带来总生存时间(ＯｖｅｒａｌｌＳｕｒｖｉｖａｌꎬＯＳ)和无进展生存期(ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎＦｒｅｅＳｕｒｖｉｖａｌꎬＰＦＳ)的双重获益ꎬ是目前我国唯一单药对晚期ＮＳＣＬＣ有效的血管靶向药[３￣４]ꎮ目前多种癌症相关临床试验正在进行中ꎬ临床Ⅱ㊁Ⅲ期研究显示ꎬ安罗替尼对㊀㊀作者单位:１５４０００黑龙江佳木斯ꎬ佳木斯大学(张娜)ꎬ１６１０００黑龙江齐齐哈尔ꎬ齐齐哈尔医学院附属第三医院放疗科(佟旭㊁王大鹏)ꎬ１５４０００黑龙江佳木斯ꎬ佳木斯大学附属第一医院肿瘤科(李义强㊁周煜)㊀㊀通信作者:佟旭ꎬＥｍａｉｌ:１１５１７５１９＠ｑｑ.ｃｏｍＮＳＣＬＣ㊁甲状腺髓样癌㊁食管鳞癌㊁软组织肉瘤㊁肾癌㊁结直肠癌等多种实体瘤患者也有明显治疗效果[５￣７]ꎮ本文就安罗替尼在临床和体外实验中的研究结果及进展进行综述ꎮ一㊁作用机制㊁安全性及药物动力学１.作用机制:肿瘤细胞分泌血管生成细胞因子ꎬ可诱导内皮细胞进行迁移及管腔的形成ꎬ进而产生新生血管ꎮ与肿瘤血管生成关系最为紧密的是ＶＥＧＦＲ－２所介导的信号通路ꎬ因而目前的抗血管生成靶向药物多以ＶＥＧＦＲ－２作为主要靶点[８￣９]ꎮ其中ＶＥＧＦ在多数癌症中均有表达ꎬ尤其是ＶＥＧＦＡꎮＶＥＧＦＡ与内皮细胞表达的ＶＥＧＦＲ２具有很高的亲和力ꎬ两者的结合能激活酪氨酸激酶受体ꎬＶＥＧＦＲ２的磷酸化触发一个下游通路网络ꎬ促进内皮细胞的增殖㊁存活和迁移ꎮ与ＶＥＧＦ相似ꎬ成纤维细胞生长因子２(ＦＧＦ－２)和血小板衍生生长因子ＢＢ(ＰＤＧＦ－ＢＢ)在肿瘤血管生成中起促血管生成因子的作用ꎮＦＧＦ－２触发ＦＧＦ受体１(ＦＧＦＲ１)的自磷酸化ꎬ并激活下游信号级联ꎬ诱导血管生成ꎮＰＤＧＦ－ＢＢ结合受体ＰＤＧＦ受体β(ＰＤＧＦＲβ)调节肿瘤血管生成ꎬ增长和转移ꎮＬｉｎ[１０]等发现安罗替尼可以强烈抑制血管新生相关ＶＥＧＦＲ㊁ＰＤＧＦＲ和ＦＧＦＲ所介导的下游信号通路ꎬ从而干预内皮细胞的增殖㊁迁移及形成管腔的能力ꎬ抑制微小血管的形成ꎬ并且能通过ｃ－Ｋｉｔ激酶干预肿瘤细胞自身的多个生物学过程ꎮＳｈｅｎ[１１]等临床研究也表明ꎬ安罗替尼能使内皮细胞中ＶＥＧＦ/ＰＤＧＦ－ＢＢ/ＦＧＦ－２诱导细胞迁移和毛细血管形成的能力降低ꎬ且安罗替尼在体内和体外均显著抑制ＶＥＧＦ/ＰＤＧＦ－ＢＢ/ＦＧＦ－２诱导的血管生成ꎮ靶向药物作用的靶点在肿瘤细胞上出现高表达和特异性表达ꎬ但在正常组织不表达或低表达ꎬ所以相对于细胞毒性药物而言ꎬ其出现不良反应机率较少ꎬ抗肿瘤作用相对较高ꎬ对正常组织无损伤或损伤较轻ꎬ疗效显著ꎬ明显改善了患者生存质量[１２]ꎮ２.安全性及药物动力学:Ｓｕｎ[１３]等通过临床研究评估了安罗替尼在难治性晚期实体肿瘤患者中的应用ꎬ主要目的是通过确定剂量限制性毒性(ＤＬＴ)㊁最大耐受量(ＭＴＤ)㊁推荐的Ⅱ期剂量和计划来建立安罗替尼的安全性ꎮ次要目的包括单剂量和多剂量口服安罗替尼的药代动力学的描述和初步抗肿瘤效果的评估ꎮ本研究纳入未接受标准治疗的有病理和/或细胞学证实的晚期癌症患者ꎮ试验患者入选标准为:１８~６５岁㊁ＥＣＯＧＰＳ０－１㊁预估生存时间超过３个月ꎻ既往其他化疗药物患者至少停３０天㊁手术患者休息至少４周ꎻ血液检测正常ꎬ无主要器官功能障碍ꎮ患者口服安罗替尼(５~１６ｍｇꎬ每日一次)ꎮ分为两组连续口服４周(４/０)或口服２周停药１周(２/１)ꎮ依据推荐剂量和时间表被进一步纳入扩大队列研究的患者共２１例ꎮ所有患者均进行药代动力学采样ꎬ初步评估肿瘤反应ꎮ结果显示:在４/０中１０ｍｇ时ＤＬＴ为３级高血压ꎬ２/１中１６ｍｇ时ＤＬＴ为３级高血压和３级疲劳ꎮ药代动力学表明ꎬ安罗替尼有较长的药物半衰期ꎬ且在多次服药过程中累积增加ꎮ每天１２ｍｇ可作为２/１方案扩大研究的最大耐受剂量ꎮ对２１例(结肠腺癌㊁非小细胞肺癌㊁肾透明细胞癌㊁甲状腺髓样癌㊁软组织肉瘤)患者中２０例进行了抗肿瘤活性评估:ＰＲ患者３例ꎬＳＤ患者１４例ꎬＰＤ患者３例ꎬ肿瘤负荷缩小患者１２例ꎮ本实验中最常见的不良反应为手足皮肤反应ꎬ高血压ꎬ疲劳ꎬ脂肪酶升高等ꎬ但其所有不良反应都是可控的ꎮ结果表明安罗替尼有可控毒性㊁长循环和广谱抗肿瘤的潜力ꎬ通过对症治疗或调低药物治疗计量等方式得到有效控制ꎬ对多种实体瘤治疗有效ꎬ值得进一步研究ꎮ二㊁体外实验研究进展１.肺癌:宋永安[１４]等通过ＣＣＫ８法㊁流式细胞术㊁划痕实验和Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ实验ꎬ研讨了安罗替尼对肺癌Ａ５４９细胞增殖㊁迁移和侵袭的影响ꎮ结果显示:经安罗替尼处理后ꎬＡ５４９细胞的增殖能力降低(Ｐ<０.０５)ꎬ细胞凋亡比例增高(Ｐ<０.０５)ꎬ细胞迁移率降低(Ｐ<０.０５)ꎬ穿过Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ小室膜的Ａ５４９细胞数减少(Ｐ<０.０５)ꎬ其侵袭能力受抑制ꎮ通过此项实验可表明安罗替尼作用于Ａ５４９细胞后ꎬ能明显抑制其细胞增殖㊁迁移和侵袭的能力ꎬ并促进细胞凋亡ꎮ２.甲状腺癌:Ｒｕａｎ[１５]等分别选取了３株ＰＴＣ细胞系(ＢＣＰＡＰ㊁ｋ１和ＩＨＨ４)和ＡＴＣ细胞系(８５０５Ｃ㊁ＣＡＬ－６２和ＢＨＴ－１０１)作为研究对象ꎬ研究了安罗替尼对甲状腺癌细胞的体外和体内作用ꎮ通过ＭＴＴ测定㊁细胞周期与凋亡分析㊁Ｗｅｓｔｅｒｎ㊁ＲＮＡ干扰㊁体内致瘤试验和免疫组化等方法测定安罗替尼对甲状腺癌的抗肿瘤作用及机制ꎮ试验结果显示: (１)安罗替尼能有效抑制ＰＴＣ和ＡＴＣ细胞的活性ꎬ且ＰＴＣ细胞对安罗替尼的敏感性略高于ＡＴＣ细胞ꎮ(２)对ＢＣＰＡＰ和８５０５Ｃ细胞具有抗增殖作用ꎬ且呈剂量依赖性ꎮ(３)能诱导甲状腺细胞Ｇ２/Ｍ期阻滞ꎮ但安罗替尼对甲状腺细胞的抗增殖作用不是通过阻断ＢＲＡＦ/ＭＥＫ/ＥＲＫ途径而发挥的ꎮ(４)对甲状腺癌细胞凋亡相关蛋白ＴＰ５３㊁Ｃａｓｐａｓｅ３和ＰＡＲＰ的表达水平进行检测ꎬ结果显示安罗替尼对ＴＰ５３的表达及凋亡标记物Ｃａｓｐａｓｅ３和ＰＡＲＰ的裂解呈剂量依赖性ꎮ因此ꎬ安罗替尼可能通过激活ＴＰ５３途径诱导甲状腺癌细胞凋亡ꎮ(５)可能干扰Ｆ－肌动蛋白的形成ꎬ以抑制细胞迁移ꎮ(６)可以提高甲状腺癌异种移植鼠体内ＴＰ５３和Ｃａｓｐａｓｅ３的表达水平ꎬ抑制甲状腺肿瘤的生长ꎮ试验数据表明ꎬ安罗替尼可通过抑制细胞生长㊁诱导凋亡和抑制细胞迁移而对甲状腺癌发挥抗肿瘤作用ꎬ且安罗替尼对多种甲状腺癌均有抑制作用ꎬ在体内也可抑制肿瘤细胞的生长ꎮ３.肝癌:杨斌[１６]等将系列浓度的安罗替尼以及作为对照组的索拉菲尼和舒尼替尼作用于人肝内胆管细胞癌细胞系ＨＣＣＣ－９８１０ꎬ通过ＭＴＴ法检测药物对细胞的杀伤作用并计算抑制率和半数抑制浓度(ＩＣ５０)ꎬＴｒａｎｓｗｅｌｌ实验检测药物对ＨＣＣＣ－９８１０细胞转移和侵袭的影响ꎮ结果表明:(１)安罗替尼能明显抑制ＨＣＣＣ－９８１０细胞的存活ꎬ而索拉菲尼和舒尼替尼活性较弱ꎮ(２)ＩＣ５０(１μｍｏｌ/Ｌ)的安罗替尼和相同浓度的索拉菲尼㊁舒尼替尼相比ꎬ安罗替尼能显著抑制ＨＣＣＣ－９８１０细胞的转移与侵袭作用ꎬ而索拉菲尼和舒尼替尼则无明显抑制作用ꎮ这一研究为肝脏胆管细胞癌治疗带来新的曙光ꎬ也说明安罗替尼在临床应用中有更广阔的前景ꎮ三㊁临床试验研究进展及应用效果１.肺癌:非小细胞肺癌:ＡＬＴＥＲ０３０２[３]临床试验采用随机㊁双盲的方法从中国１３家医院招募了符合入选标准的１１７例患者进行分析ꎬ患者随机１ʒ１接受安罗替尼或安慰剂治疗ꎬ直至病情进展㊁不可接受的毒性反应㊁患者同意退出治疗或死亡ꎮ安罗替尼采用２/１方案进行服药ꎮ结果显示:６０.７％的患者未接受免疫检查点抑制剂治疗ꎬ表皮生长因子受体状态不明ꎮ安罗替尼组与安慰剂组相比ꎬ其ＰＦＳ为４.８个月ｖｓ１.２个月(Ｐ<０.０００１)ꎬＯＲＲ(Ｐ<０.０５)ꎮ两组ＯＳ分别为９.３个月和６.３个月ꎮ安罗替尼组不良事件比安慰剂组更频繁ꎬ其３~４级治疗相关不良事件(ＴＲＡＥＳ)发生率为２１.６７％ꎮ说明与安慰剂组相比ꎬ安罗替尼作为三线治疗方案对难治性晚期非小细胞肺癌患者的ＰＦＳ有明显的改善作用ꎬ且毒副反应可耐受ꎮＬＴＥＲ０３０３[４]临床试验采用相同方法ꎬ对安罗替尼治疗复发进展的ＮＳＣＬＣ的疗效及安全性进行分析ꎮ入组患者为ⅢＢ/Ⅳ期ＮＳＣＬＣ患者ꎬ既往至少接受过两种化疗方案治疗ꎬ且ＥＧＦＲ/ＡＬＫ阳性患者必须接受过相应靶向治疗后耐药或不能耐受ꎮ共４３７例患者被随机分为安罗替尼组(２９４例)和安慰剂组(１４３例)ꎬ安罗替尼按２/１方案治疗ꎮ主要终点为ＯＳꎬ次要终点为ＰＦＳ㊁ＯＲＲ㊁ＤＣＲꎮ结果显示:安罗替尼组与安慰剂组比较ꎬＯＳ延长３.３个月(９.６ｖｓ６.３个月ꎬＰ<０.０５)ꎻＰＦＳ延长４.０个月(５.４ｖｓ１.４个月ꎬＰ<０.０００１)ꎻＯＲＲ(９.２％ｖｓ０.７％ꎬＰ<０.０００１)ꎬＤＣＲ(８１.０％ｖｓ３７.１％ꎬＰ<０.０００１)ꎬ有统计学意义ꎮ试验结果表明ꎬ与安慰剂组相比ꎬ安罗替尼组治疗效果更好ꎮ基于以上两项研究说明ꎬ我国自主研发安罗替尼的成功ꎬ为患者和临床医生提供了一个有力的治疗选择方案ꎮ小细胞肺癌:ＣｈｅｎｇＹ[１７]通过一项随机㊁双盲㊁安慰剂对照㊁多中心Ⅱ期临床试验ꎬ研究了安罗替尼对照安慰剂三线及三线以上治疗ＳＣＬＣ的临床效果ꎮ主要入组１８~７５岁㊁经病理学证实的㊁既往接受至少两种化疗方案失败的局限期或广泛期ＳＣＬＣ患者ꎮ共纳入我国１１家中心的１２０例入组患者(２０１７年３月 ２０１８年５月)ꎬ按２ʒ１随机分为安罗替尼组(ｎ＝８２)和安慰剂组(ｎ＝３８)ꎬ１例患者因诊断有误未纳入分析ꎬ按照分期和复发类型进行分层ꎮ主要终点为ＰＦＳꎬ次要终点为ＯＳ㊁ＯＲＲ㊁ＤＣＲ㊁生活质量㊁安全性和耐受性ꎮ到２０１８年６月３０日为止ꎬ统计数据发现ꎬ安罗替尼组与安慰剂组相比ꎬ其ＰＦＳ显著延长(４.１个月ｖｓ０.７个月ꎬＨＲ＝０.１９ꎻ９５％ＣＩ:０.１２~０.３２ꎻＰ<０.０１)ꎬ有统计学意义ꎮＯＲＲ(４.９％ｖｓ２.６％ꎬＰ>０.０５)ꎬ无统计学意义ꎮ安罗替尼组ＤＣＲ显著提高(７１.６％ｖｓ１３.２％ꎬＰ<０.０００１)ꎬ有统计学意义ꎮ安全性方面ꎬ安罗替尼组ＴＲＡＥＳ的发生率高于安慰剂组(８７.７％ｖｓ７４.４％ꎬＰ<０.０５)ꎮ最常见的不良事件包括乏力㊁高血压㊁厌食㊁手足综合征等ꎮ３－４级ＴＲＡＥｓ的发生率安罗替尼组和安慰剂组分别是２９例(３５.８％)和６例(１５.４％)ꎮ结果表明安罗替尼有与其他肿瘤相似的的不良事件ꎬ其耐受性较好ꎬ临床易于管理ꎮ根据此项研究结果ꎬ安罗替尼可作为ＳＣＬＣ患者三线及以上治疗的新选择ꎬ将来可进一步探索安罗替尼在ＳＣＬＣ一线㊁维持治疗及联合治疗中的应用ꎮ２.甲状腺癌:Ｓｕｎ[１８]等进行了安罗替尼治疗局部晚期或转移性髓样甲状腺癌(ＭＴＣ)患者的Ⅱ期研究试验ꎬ给予无法切除的局部晚期或转移ＭＴＣ患者每日口服安罗替尼１２ｍｇꎬ２周/１周休息ꎬ直至病情进展㊁死亡或不可接受的毒性反应ꎬ根据观察毒性反应调整剂量ꎮ主要终点为ＰＦＳꎮ结果显示:入组共５８例患者ꎬ分析时没有达到主要终点ＰＦＳꎬ５６.９％的患者出现了部分反应ꎬ４８周时ＰＦＳ为８５.５％ꎬ其中４５例患者血清降钙素较基线明显下降５０％ꎮ说明安罗替尼在局部晚期或转移性ＭＴＣ中表现出持久的抗肿瘤活性和可控的不良反应ꎬ可以为晚期或转移性ＭＴＣ患者提供一种新的有效的治疗方案ꎮ３.肉瘤:龙作尧[１９]等对１７例晚期进展性肉瘤患者进行了临床疗效观察的回顾性研究ꎮ对患者进行评估后ꎬ采用２/１方案口服安罗替尼ꎬ有手术指征者先行手术治疗ꎬ术后服药ꎬ直至肿瘤进展或无法耐受毒副作用ꎮ根据肿瘤体积和内部影像学变化评价用药效果ꎬＣＴＣＡＥ４.０３评价不良反应ꎮ结果显示:无ＣＲꎬＰＲ患者２例(１１.７６％)ꎬＳＤ患者１１例(６４.７０％)ꎬＰＤ患者４例(２３.５４％)ꎬＯＲＲ为１１.７６％ꎬＤＣＲ为７６.４６％ꎮ常见不良反应:食欲减退(３５.２９％)ꎬ乏力(２３.５４％)ꎬ高血压(１１.７６％)ꎮ刘佳勇[２０]等收集了２０１５年６月 ２０１７年３月在北京肿瘤医院骨与软组织肿瘤科参加安罗替尼治疗晚期软组织肉瘤Ⅱｂ临床试验的患者ꎬ按２ʒ１随机分为安罗替尼组和安慰剂组ꎬ主要研究终点为ＰＦＳꎬ次要研究终点为ＤＣＲ㊁ＯＳ和安全性ꎮ其中安罗替尼组２８例ꎬ安慰剂组１１例ꎮ结果示:安罗替尼组中ＰＲ患者４例ꎬ安慰剂组无ＰＲ患者ꎬ两组ＳＤ患者分别为１３例和３例ꎬ其ＤＣＲ接近统计学差异(Ｐ＝０.０８２)ꎬ其中安罗替尼组中腺泡状软组织肉瘤的ＤＣＲ为７８.６％(１１/１４)ꎻ两组的ｍＰＦＳ分为１２.４个月和４.０个月(Ｐ<０.０５)ꎬ有统计学意义ꎻ两组的ＯＳ分别为１９.４个月和１７.６个月(Ｐ＝０.９６１)ꎬ无显著性差异ꎮ安全性方面ꎬ安罗替尼组治疗相关不良事件(ＴＲＡＥＳ)的发生率高于安慰剂组(８７.７％和７４.４％ꎬＰ<０.０５)ꎮ最常见的不良事件包括乏力㊁高血压㊁厌食㊁手足综合征等ꎮ３~４级ＴＲＡＥｓ的发生率安罗替尼组和安慰剂组分别是２９例(３５.８％)和６例(１５.４％)ꎮ结果表明安罗替尼有与其他肿瘤相似的的不良事件ꎬ其耐受性较好ꎬ临床易于管理ꎮ根据此项研究结果ꎬ安罗替尼可作为ＳＣＬＣ患者三线及以上治疗的新选择ꎬ将来可进一步探索安罗替尼在ＳＣＬＣ一线㊁维持治疗及联合治疗中的应用ꎮ４.肾癌:Ｚｈｏｕ[２１]等采用单臂㊁多中心的研究方法ꎬ进行了二线治疗肾癌的Ⅱ期临床研究ꎬ初步评价了安罗替尼胶囊对经ＴＫＩ靶向药物治疗无效或不耐受的晚期肾细胞癌患者的有效性和安全性ꎬ研究摘要被纳入２０１６年ＡＳＣＯꎮ研究纳入了４３例既往接受过索拉菲尼或舒尼替尼治疗后病情进展或不能耐受的患者(透明细胞为主)ꎬ按２/１方案给药ꎮ结果显示:ｍＰＦＳ为１１.８个月ꎮ同时亚组分析发现:入组前接受过索拉菲尼或舒尼替尼治疗后病情进展的患者的ｍＰＦＳ为８.５个月ꎮ入组前无法耐受索拉菲尼或舒尼替尼患者的ｍＰＦＳ未达到ꎮ试验证明:安罗替尼二线治疗效果优于索拉菲尼㊁阿西替尼且未接受过舒尼替尼或索拉菲尼治疗的肾癌患者获益更大ꎮ研究结果显示ꎬ安罗替尼的药物不良事件主要级别为１/２级ꎮ其中３/４级不良事件主要有:淋巴细胞减少(７.１％)㊁高血压(４.８％)和甲状腺功能减退(４.８％)ꎮ随后Ｚｈｏｕ[２２]等又进行了一线治疗肾癌的Ⅱ期临床研究ꎬ试验通过与阳性药物舒尼替尼胶囊进行对照ꎬ来评价安罗替尼胶囊治疗晚期肾细胞癌患者的有效性和安全性ꎮ患者入选标准与安罗替尼二线治疗肾癌的Ⅱ期临床研究相同ꎮ研究入组患者共１３３例ꎬ按照随机试验２ʒ１比例分配ꎮ其中９０例(男６６例ꎬ女２４例)患者口服安罗替尼ꎬ１２ｍｇꎬｑｄꎬ连服２周停药１周ꎮ另４３例(男３４例ꎬ女９例)患者口服舒尼替尼ꎬ５０ｍｇꎬｑｄꎬ连用４周停药２周ꎮ结果显示:安罗替尼组和舒尼替尼组ＰＦＳ相似(１１.３个月ｖｓ１１个月ꎬＰ＝０.３０)ꎬＯＲＲ(２４.４％ｖｓ２３.３％)和６周ＤＣＲ９７.８％ｖｓ９３.０％ꎬＰ＝０.３３)差异均无统计学意义ꎮ５.腹腔增生性小圆细胞瘤:Ｃｈｅｎ[２３]等报告了１例安罗替尼在腹腔增生性小圆细胞肿瘤(ＩＡＤＳＲＣＴ)中的应用ꎮ１例３８岁男性患者在２０１７年１０月２６日因前腹壁结节１月余就诊ꎬ体格检查示:结节质地坚硬ꎬ边界不清ꎬ活动度低ꎬ实验室评价结果正常ꎮ腹部ＣＴ示:右侧腹壁皮下软组织结节１.３ｃｍˑ１.５ｃｍꎬ腹腔囊性密度为９.９ｃｍˑ８.７ｃｍꎮ２０１７年１１月进行腹腔镜肿瘤切除ꎬ病理结果诊断为ＩＡＤＳＲＣＴꎮ免疫组化结果示:ＡＥ１/ＡＥ３㊁ｄｅｓｍｉｎ㊁ＮＳＥ㊁Ｃｋ７㊁ＣＤ３４㊁ＣＤ９９阳性ꎬＣＤ５６㊁ＧＡＴＡ３㊁Ｓｙｎ部分阳性ꎮｐ６３㊁ＣＫ５/６㊁Ｐ４０㊁Ｓ１００㊁ＣＤ３１㊁Ｋｉ－６７染色阴性ꎬ增殖指数为４０％ꎮ术后２０１７年１２月－２０１８年４月接受６周期化疗(异环磷酰胺３.６ｍｇˑ５ｄꎬ阿霉素脂质体６０ｍｇˑ１ｄ)作为辅助治疗ꎮ２０１８年５月ꎬＣＴ扫描显示右腹股沟淋巴结和网膜淋巴结转移ꎮ肿大淋巴结大小分别为２９.３ｍｍˑ１９.８ｍｍ和９.５ｍｍˑ８.６ｍｍꎮ２０１８年６月１日口服安罗替尼ꎬ１２ｍｇꎬｑｄꎬ２周/１周休息ꎮ两次治疗后ꎬ右腹股沟淋巴结和网膜淋巴结分别缩小为１７.８ｍｍˑ１４.９ｍｍ和８.９ｍｍˑ７.９ｍｍꎬ疗效评定为ＳＤꎬ四次治疗后淋巴结大小进一步缩小ꎬＣＴ扫描显示ＳＤꎮ目前为止ꎬ患者接受额外１周期的治疗ꎮ副作用为高甘油三酯和疲劳ꎬ但其毒性可控ꎬ耐受性强ꎮ由此可见安罗替尼应用于ＩＡＤＳＲＣＴ是有效的ꎬ但还有待进一步研究ꎮ㊀㊀总结㊀安罗替尼作为一种新型的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂ꎬ可高度选择性抑制ＶＥＧＦＲ２㊁ＰＤＧＦＲ㊁ＦＧＦＲ和ｃ－Ｋｉｔ等靶点ꎬ阻断其下游信号传导从而发挥高效的抗肿瘤血管生成与肿瘤生长作用ꎬ在多种实体肿瘤中有明显的作用效果ꎬ且已展现其安全性及有效性ꎬ尤其是作为晚期ＮＳＣＬＣ的三线治疗已形成专家共识ꎮ在小细胞肺癌㊁软组织肉瘤及甲状腺癌等临床试验中也取得了较好的治疗效果ꎬ并获得了临床医师的认可ꎮ安罗替尼最常见的不良反应为高血压㊁手足皮肤反应㊁疲劳㊁脂肪酶升高等ꎬ但所有不良反应都是可控的ꎬ并且具有可控毒性㊁长循环和广谱抗肿瘤的潜力ꎬ可通过对症治疗或调低药物治疗计量等方式得到有效控制ꎮ目前安罗替尼联合化疗药物治疗肺癌也取得了明显的治疗效果[２４￣２５]ꎮ但尚无安罗替尼联合其他靶向药物㊁放疗㊁免疫治疗或其他抗肿瘤治疗的研究报道ꎬ其联合后对实体肿瘤治疗效果是否明显增加仍有待进一步研究ꎮ我们期待安罗替尼能在更多种类的实体瘤中进行其相关的基础研究及临床研究ꎬ发现其更多的作用疗效ꎬ为肿瘤患者的治疗带来新的曙光ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＸｉｅＣꎬＷａｎＸꎬＱｕａｎＨꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆａｎｌｏｔｉｎｉｂꎬａｈｉｇｈｌｙｐｏｔｅｎｔａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＳｃｉꎬ２０１８ꎬ１０９(４):１２０７￣１２１９.[２]㊀ＴａｕｒｉｎＳꎬＹａｎｇＣＨꎬＲｅｙｅｓＭꎬｅｔａｌ.Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｃａｎｃｅｒｓｈａｒｂｏｒｉｎｇｍｕｔａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２ｐｒｏｔｅｉｎａｒｅｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈａｎｅｗｓｍａｌｌｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎａｎｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌ[Ｊ].ＩｎｔＪＧｙｎｅｃｏｌＣａｎｃｅｒ.２０１８ꎬ２８(１):１５２￣１６０. [３]㊀ＨａｎＢꎬＬｉＫꎬＺｈａｏＹꎬｅｔａｌ.Ａｎｌｏｔｉｎｉｂａｓａｔｈｉｒｄ－ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ:ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅꎬｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅⅡｔｒｉａｌ(ＡＬＴＥＲ０３０２)[Ｊ].ＢｒＪＣａｎｃｅｒꎬ２０１８ꎬ１１８(５):６５４￣６６１.[４]㊀ＨａｎＢꎬＬｉＫꎬＷａｎｇＱꎬｅｔａｌ.Ｔｈｉｒｄ－ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ:ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｐｈａｓｅⅢＡＬＴＥＲ－０３０３ｓｔｕｄｙ－ｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆａｎｌｏｔｉｎｉｂｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｄｖａｎｃｅｄＮＳＣＬＣ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１７ꎬ３５:９０５３. [５]㊀ＥｔｔｉｎｇｅｒＤＳꎬＷｏｏｄＤＥꎬＡｉｓｎｅｒＤＬꎬｅｔａｌ.Ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬｖｅｒｓｉｏｎ５.２０１７ꎬＮＣＣＮｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｉｎｏｎｃｏｌｏｇｙ[Ｊ].ＪＮａｔｌＣｏｍｐｒＣａｎｃＮｅｔｗꎬ２０１７ꎬ１５(４):５０４￣５３５. [６]㊀ＨａｎＢＨꎬＬｉＫꎬＷａｎｇＱＭꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｏｆＡｎｌｏｔｉｎｉｂａｓａＴｈｉｒｄ－ＬｉｎｅｏｒＦｕｒｔｈｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｎＯｖｅｒａｌｌＳｕｒｖｉｖａｌｏｆＰａｔｉｅｎｔｓＷｉｔｈＡｄｖａｎｃｅｄＮｏｎ－ＳｍａｌｌＣｅｌｌＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ:ＴｈｅＡＬＴＥＲ０３０３Ｐｈａｓｅ３ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ[Ｊ].ＪＡＭＡＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ４(１１):１５６９￣１５７５.[７]㊀王睿晴ꎬ张艳华.抗肿瘤分子靶向药物安罗替尼的临床研究进展[Ｊ].中国新药杂志ꎬ２０１８ꎬ２７(２３):２７７０￣２７７４. [８]㊀ＫｏｃｈＳꎬＴｕｇｕｅｓＳꎬＬｉＸꎬｅｔａｌ.Ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｂｙｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＪꎬ２０１１ꎬ４３７(２):１６９￣１８３.[９]㊀ＳｃｏｔｔＡＪꎬＭｅｓｓｅｒｓｍｉｔｈＷＡꎬＪｉｍｅｎｏＡ.Ａｐａｔｉｎｉｂ:ａｐｒｏｍｉｓｉｎｇｏｒａｌａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃａｇｅｎｔｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＤｒｕｇｓＴｏｄａｙ(Ｂａｒｃ)ꎬ２０１５ꎬ５１(４):２２３￣２２９.[１０]㊀ＬｉｎＢꎬＳｏｎｇＸꎬＹａｎｇＤꎬｅｔａｌ.ＡｎｌｏｔｉｎｉｂｉｎｈｉｂｉｔｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｖｉａｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＶＥＧＦＲ２ꎬＰＤＧＦＲβａｎｄＦＧＦＲ１[Ｊ].Ｇｅｎｅꎬ２０１８ꎬ６５４:７７￣８６.[１１]㊀ＳｈｅｎＧＳꎬＺｈｅｎｇＦＣꎬＲｅｎＤＦꎬｅｔａｌ.Ａｎｌｏｔｉｎｉｂ:ａｎｏｖｅｌｍｕｌｔｉ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１１(１):１２０.[１２]㊀叶佳丹ꎬ余克富ꎬ朱斌ꎬ等.肿瘤靶向药物的分类与研究进展[Ｊ].药学进展ꎬ２０１８ꎬ４２(５):３５１￣３５８.[１３]㊀ＳｕｎＹＫꎬＮｉｕＷꎬＤｕＦꎬｅｔａｌ.Ｓａｆｅｔｙꎬｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆａｎｌｏｔｉｎｉｂꎬａｎｏｒａｌｍｕｌｔｉ－ｔａｒｇｅｔｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＪＨｅｍａｔｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ９(１):１０５.[１４]㊀宋永安ꎬ张雪燕ꎬ徐志伟ꎬ等.安罗替尼对肺癌Ａ５４９细胞增殖㊁迁移侵袭的影响[Ｊ].成都医学院院报ꎬ２０１８ꎬ１４(３):２８１￣２８４ꎬ２９３.[１５]㊀ＲｕａｎＸꎬＳｈｉＸꎬＤｏｎｇＱꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｎｌｏｔｉｎｉｂｉｎｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＥｎｄｏｃｒＲｅｌａｔＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ２６(１):１５３￣１６４. [１６]㊀ＹａｎｇＢꎬＸｉｅＨꎬＷａｎｇＣＰꎬｅｔａｌ.ＳｔｕｄｙｏｎＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＡｒｏｔｉｎｉｂｏｎＨｕｍａｎＩｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃＣｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａＣｅｌｌＬｉｎｅＨＣＣＣ－９８１０[Ｊ].ＤｉｇＤｉｓＳｃｉꎬ２０１７ꎬ１９(１２):１３８９￣１３９１.[１７]㊀ＣｈｅｎｇＹꎬＷａｎｇＱꎬＬｉＫꎬｅｔａｌ.Ａｎｌｏｔｉｎｉｂａｓｔｈｉｒｄ－ｌｉｎｅｏｒｆｕｒｔｈｅｒ－ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｒｅｌａｐｓｅｄＳＣＬＣ:ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅꎬｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ[Ｊ/ＯＬ].ＷＣＬＣꎬ２０１８ꎬＯＡ１３.０３[２０１９－０２－２２].ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｃｌｉｎｉｃａｌｏｐｔｉｏｎｓ.ｃｏｍ/ｏｎｃｏｌｏｇｙ/ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ－ｃｏｖｅｒａｇｅ/ｗｃｌｃ－２０１８/ｃａｐｓｕｌｅ－ｓｕｍｍａｒｙ－ｓｌｉｄｅｓｅｔｓ/ｏａ１３＿０３. [１８]㊀ＳｕｎＹꎬＤｕＦꎬＧａｏＭꎬｅｔａｌ.ＡｎｌｏｔｉｎｉｂｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＬｏｃａｌｌｙＡｄｖａｎｃｅｄｏｒＭｅｔａｓｔａｔｉｃＭｅｄｕｌｌａｒｙＴｈｙｒｏｉｄＣａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｔｈｙｒｏｉｄꎬ２０１８ꎬ１１(２８):１４５５￣１４６１.[１９]㊀ＬｏｎｇＧＺＹꎬＬｕＹＪꎬＬｉＭＨꎬｅｔａｌ.ＡｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｆａｄｖａｎｃｅｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓａｒｃｏｍａｔｒｅａｔｅｄｂｙＡｎｌｏｔｉｎｉｂ[Ｊ].ＣｈｉｎＪＢｏｎｅＪｏｉｎｔꎬ２０１９ꎬ８(１):３￣９.[２０]㊀ＪｉａｙｏｎｇＬｉｕꎬＺｈｅｎｇｆｕＦａｎꎬＳｈｕＬｉꎬｅｔａｌ.Ａｎｌｏｔｉｎｉｂｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｃａｐｓｕｌｅｓｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｓｏｆｔｔｉｓｓｕｅｓａｒｃｏｍａ:ｓｉｎｇｌｅ－ｃｅｎｔｅｒｄａｔａａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｓｔａｇｅⅡｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ[Ｊ].ＣｈｉｎＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ４５(２０):１０６６￣１０７０.[２１]㊀ＺｈｏｕＡＰꎬＢａｉＹꎬＳｏｎｇＹꎬｅｔａｌ.Ａｎｌｏｔｉｎｉｂｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ(ｍＲＣＣ)ｗｉｔｈａｐｒｅｖｉｏｕｓａｎｔｉ－ＶＥＧＦＲＴＫＩ:ＰｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒꎬｐｈａｓｅⅡｔｒｉａｌ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ３４:１６０８２￣１６０８２.[２２]㊀ＺｈｏｕＡＰꎬＭａＪꎬＢａｉＹꎬｅｔａｌ.Ａｎｌｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｓｕｎｉｔｉｎｉｂａｓｆｉｒｓｔｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ(ｍＲＣＣ):ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅⅡｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ３４(１５Ｓｕｐｐｌ):４５６５.[２３]㊀ＣｈｅｎＨＭꎬＦｅｎｇＧ.Ｕｓｅｏｆａｎｌｏｔｉｎｉｂｉｎｉｎｔｒａ－ａｂｄｏｍｉｎａｌｄｅｓｍｏｐｌａｓｔｉｃｓｍａｌｌｒｏｕｎｄｃｅｌｌｔｕｍｏｒｓ:ａｃａｓｅｒｅｐｏｒｔａｎｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓＴｈｅｒꎬ２０１９ꎬ１２:５７￣６１.[２４]㊀余双ꎬ杨树仁ꎬ王海兰ꎬ等.安罗替尼联合多西他赛二线治疗晚期肺腺癌的有效性及安全性分析[Ｊ].当代医学ꎬ２０１９ꎬ２５(２５):１３１￣１３２.[２５]㊀ＭｅｎｇＬＸꎬＺｅｎｇＱＱꎬＭｅｎｇＱꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆａｎｌｏｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｐａｃｌｉｔａｘｅｌａｎｄｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｄｖａｎｃｅｄｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＣｈｉｎａＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１９ꎬ１４(８):１１６４￣１１６８.(收稿日期:２０１９￣０５￣２９)(本文编辑:卜明)。
安罗替尼专家共识发布，抗血管多靶药的肺癌使用近日，肺癌靶药安罗替尼的使用专家共识公布，便于临床医患正确使用。
这类以抗血管和抑制肿瘤生长为主的多靶药与传统的单靶药不同，有着自己独特的治疗特色，以广谱但后线用药著称，随小编一起来了解一下这类药物的使用及共识要点。
安罗替尼上市历程安罗替尼是一类口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。
2015 年召开的世界肺癌大会（WCLC）中，中国研究者就公布了安罗替尼三线治疗晚期 NSCLC 的Ⅱ期临床研究。
结果显示安罗替尼能够显著改善患者无进展生存期（PFS），耐受性良好。
国产靶向安罗替尼自此初露锋芒。
基于II期的良好前期结果，III期随机双盲对照多中心研究ALTER0303研究迅速开展，旨在探讨安罗替尼三线治疗NSCLC的临床疗效（目前肺癌三线尚无标准方案）。
试验入组很快，截至2016 年12 月，在全国31家中心共纳入晚期（ⅢB 期和Ⅳ期）NSCLC 患者437 例，以2︰1随机分组，分别给予安罗替尼（n=294，安罗替尼12 mg QD，d1～14，21 天为1 周期）或安慰剂（n=143）治疗。
最终结果在2017年ASCO大会上隆重公布，安罗替尼组患者的总生存OS较安慰剂组显著延长3.33个月（9.63 个月对6.30 个月，P ＜0.05），达到主要研究终点。
安罗替尼组6个月的患者存活率为70.62%，较安慰剂组高17.8%。
患者整体死亡风险降低32%。
在中位耐药时间PFS上，安罗替尼较安慰剂组显著延长3.97 个月（5.37 个月对1.40 个月，P＜0.0001），有效率ORR 和疾病控制率DCR较安慰剂组也有显著提高，两组的ORR 分别为9.18% 对0.7%，DCR 分别为80.95% 对37.06%（P值均＜0.0001）。
盐酸安罗替尼胶囊联合康莱特注射液在晚期非鳞非小细胞肺癌三线治疗的临床研究[摘要]目的：研究罹患晚期非鳞非小细胞肺癌治疗环节当中，开展盐酸安罗替尼胶囊联合康莱特注射液药物，对患者外周血T淋巴细胞、外周血免疫球蛋白评测值的影响价值。
方法：采用分组对照方式，探讨治疗方法其实际应用价值，样本收录时间范围设置在2020.07～2022.05研究时间段内，本院就诊68例晚期非鳞非小细胞肺癌患者予以研究样本选取，纳入对照组34例患者当中，行使盐酸安罗替尼胶囊治疗手段；纳入实验组34例患者当中，行使盐酸安罗替尼胶囊+康莱特注射液。
统计纳入不同组别患者的：（1）外周血T淋巴细胞水平值；（2）外周血免疫球蛋白评测值。
结果：实验组相比较于对照组，经过药物联合治疗后，实验组各项研究数值改善趋势更加明显（P＜0.05）。
结论：罹患晚期非鳞非小细胞肺癌治疗环节当中，开展盐酸安罗替尼胶囊联合康莱特注射液药物，可及时促进患者临床疗效提升，优化免疫功能水平，有临床推广意义。
[关键词]盐酸安罗替尼胶囊；康莱特注射液；晚期非鳞非小细胞肺癌随着近年来我国民众生活方式发生较多改变，导致肺癌疾病发生几率呈逐年攀升状态。
由于肺癌疾病在早期阶段时无明显症状，因此，大多数患者在确诊肺癌疾病时，已处于中晚期状态，错失最佳治疗时机。
目前对于晚期非鳞非小细胞癌常见治疗方式以药物治疗为主，不同治疗药物之间，安全性及疗效存在明显差异，对此，应及时探究高效治疗方法，详情如下。
1研究对象和方法1.1纳排标准纳入标准：（1）纳入患者符合晚期非鳞非小细胞肺癌疾病纳入标准。
（2）研究所需与纳入人员临床资料相符。
（3）报批单位所设伦理委员审查部门核准。
排除标准：（1）其他肺部疾病、器质性病变、严重机体感染疾病患者。
（2）活动配合度不佳、正在参与其他研究活动、治疗药物使用禁忌症患者。
1.2研究对象样本收录时间范围设置在2020.07～2022.05研究时间段内，本院就诊68例晚期非鳞非小细胞肺癌患者予以研究样本选取，采用分组对照方式，探讨治疗方法其实际应用价值，纳入对照组34例患者当中，行使盐酸安罗替尼胶囊治疗手段；纳入实验组34例患者当中，行使盐酸安罗替尼胶囊+康莱特注射液。
小细胞肺癌患者肿瘤病灶增殖分化速度快，易在早期发生广泛性转移，小细胞肺癌患者应用顺铂、依托泊苷等一线药物治疗后可获得较高的缓解率，为降低一线药物长期治疗造成的继发性耐药，需开展二线维持治疗，目前尚未形成规范化小细胞肺癌患者维持治疗方案[1]。
本次研究比较我院2018年1月-2019年1月70例分别单一安罗替尼二线维持治疗、安罗替尼联合依托泊苷胶囊二线维持治疗预后效果。
1 资料与方法1.1 一般资料实验组（n=35）：男、女分别17例、18例，年龄区间为：65岁～78岁、平均（72.32±1.42）岁，无化疗缓解期：3个月～6个月，（4.52±0.11）年。
对照组（n=35）：男、女分别16例、19例，年龄区间为：66岁～80岁、平均（72.34±1.41）岁，无化疗缓解期：3个月～6个月，（4.51±0.12）年。
两组患者一般资料相关数据经统计学验证，组间差异不明显，P>0.051.2 病例选择标准纳入标准：（1）参考2019V1版美国国家综合癌症网络非小细胞肺癌指南相关内容，患者均既往采取顺铂、依托泊苷一线药物治疗后，结合世界卫生组织制定的实体瘤相关诊断标准[2]，疾病未发展至进展阶段，病情稳定。
（2）在征得患者及其家属同意的该情况下转换为二线药物维持治疗。
排除标准：（1）排除PS评分3分至4分患者。
（2）排除造血功能差，白细胞计数低于3000uL，血小板低于70万/uL的患者。
（3）排除伴严重心、肺、肝、肾功能不全的患者。
1.3 方法对照组单一应用盐酸安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字：H20180004）二线维持治疗，安罗替尼每日给药8mg，每日给药一次，持续给药2周后停药一周，此为一个疗程。
实验组患者应用安罗替尼结合依托泊苷胶囊（青岛正大海尔制药有限公司，国药准字：H19991006）二线维持治疗，盐酸安罗替尼胶囊用药方法参考对照组，依托泊苷胶囊每日口服50mg，每日给药一次，持续给药2周后停药一周，此为一个疗程。
正大天晴启动「安罗替尼」治疗小细胞肺癌II期研究根据国家药物临床试验登记与信息公示平台2月24日的信息，正大天晴启动一项安罗替尼治疗小细胞肺癌的II期研究。
该研究计划招募90例患者，于1月18日获得吉林省肿瘤医院医学伦理委员会审查通过，目前的状态是“进行中、尚未招募”。
登记号CTR20170146适应症小细胞肺癌试验通俗题目盐酸安罗替尼胶囊治疗小细胞肺癌患者II期临床试验试验专业题目盐酸安罗替尼胶囊三线及三线以上治疗小细胞肺癌随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床试验试验方案编号ALTN-12-II临床申请受理号企业选择不公示药物名称盐酸安罗替尼胶囊药物类型化学药物安罗替尼是一种VEGFR、PDGFR抑制剂，是正大天晴开发的一款1.1类新药，最早于2010年7月申报，是被正大天晴和外界都寄予厚望的品种。
检索国家药物临床试验登记与信息公示平台后可以发现，安罗替尼开展的临床研究已达17项之多，适应症涉及非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌、晚期软组织肉瘤、结直肠癌、肾细胞癌、胃癌、食管鳞癌、小细胞肺癌等各种实体瘤。
安罗替尼目前处于III期临床阶段。
在不久之前揭盲的非小细胞肺癌II期研究中，安罗替尼相比安慰剂可使PFS延长3.6个月（4.8 vs 1.2个月），使OS延长4.9个月（11.2 vs 6.3个月）。
肺癌是全球排名首位的肿瘤死亡原因，每年大约有140万人死于肺癌，中国每年大约有60万人死于肺癌。
我国小细胞肺癌（SCLC）患者占全部肺癌患者的20%左右，预计到2025 年，我国小细胞肺癌患者将达到 20 万。
与非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗新药层出不穷不同，SCLC的一线标准化疗已经20多年止步不前，疾病缓解期短，易于复发；二线治疗效果差，可用方案少，药物血液学毒性发生率高。
因此，SCLC迫切需要新的治疗药物，市场空间巨大。
AbbVie之前愿意大手笔收购Stemcentrx（总额58亿美元，首付近20亿美元）也是看中了其手中的SCLC药物Rova T。
