Ⅰ期新药临床试验中安全性数据规范化分析探讨
Discussions on the standardized safety evaluation of new drugs in phase I clinical trials
收稿日期：2014－07－04修回日期：2014－08－05
作者简介：魏敏吉（1964－），男，博士，
硕士生导师，主要从事临床药理研究工作通信作者：魏敏吉
Tel ：（010）82802538
E －mail ：weiminji@
魏敏吉1，王水强2，赵彩芸1
，
郭旭光
3
（1.北京大学第一医院临床药理研究所，北京100034；2.国家食品药品管理总局药品审评
中心，北京100038；3.Westat Inc.Durham ，North
Carolina 27703，USA ）
WEI Min －ji 1，WANG Shui －qiang 2，ZHAO Cai －yun 1，GUO Xu －guang 3
（1.Institute of Clinical Pharmacology ，Peking University First Hospital ，Bei-jing 100034，China ；2.Center for Drug Evaluation ，China Food and Drug Ad-ministration ，Beijing 100038，China ；3.Westat Inc.Durham ，North Carolina 27703，USA ）
摘要：推进创新药物Ⅰ期临床试验的策略是基于药物的获益/风险比分析，因此，在早期临床阶段就进行规范化的药物安全性评价是一个良好的开端。本文对国内完成的Ⅰ期临床试验安全性评价资料进行了分析，发现存在一些需要改进和提高的方面，如不良事件术语需要统一以及规范化呈交、实验室检查指标的分级、需要关注的重要和未期望的不良事件等。针对这些不足，建议按照人用药品注册技术要求国际协调会（ICH ）指导原则的要求进行规范化的安全性分析。关键词：Ⅰ期临床试验；安全性分析；规范化；药物安全性；不良事件DOI ：10.13699/ki.1001－6821.2014.10.029中图分类号：Ｒ954
文献标志码：C
文章编号：1001－6821（2014）10－0966－04
Abstract ：The strategies for pushing phase Ⅰnew drug clinical trials for-ward are based on the ratio of benefit to risk.Thus it would be a good starting to perform a standardized safety evaluation when a new drug
enters its early phase trial.In the present paper ，we evaluated the safety information contained in the phase I clinical study reports of new drugs and found improvements needed to be done in the following areas ，such as the standard terminology used for adverse events ，presentation of adverse events ，classification of laboratory parameters and special atten-tions to the important and unexpected adverse events ，etc.Finally ，we proposed to adopt a standardized practice based on Technical Ｒequirements for Ｒegistration of Pharmaceuticals for Human Use of International Confer-ence on Harmonization （ICH ）guidelines in the assessment of drug safety.Key words ：phase I clinical trial ；safety evaluation ；standardization ；drug safety ；adverse event
据统计，约有20%的药物因安全性方面的问题而停止开发［1］
；即
使已经上市，
还有部分药物因安全性问题被撤市；因安全性所致的说明书修改比例更高。在2002—2005年间，美国食品药品监督管理局
（FDA ）对已经批准的1601个新药（包括生物制品）进行了2645次说
明书修改，主要措施是给予安全性警示或限制使用［2］
。Ⅰ期临床试验是最早的人体试验，试验人群一般无基础疾病的影响，结合暴露量信息，进行有说服力的因果关系分析，从而获得重要的安全性信息。多数情况下，需根据试验的进展情况以及药物作用特点，随时补充新的Ⅰ期临床试验；有时还需要在多个中心进行研究。随着研究例数的增加，还要进行一些比较复杂的统计学分析，从中寻找一些规律。对安全性数据进行分析比较、审评、加强安全性监测及国际间协调，
需要对临床试验中的不良事件进行规范化的表达，分析其与药物之间的因果关系，其严重程度的评判也应有统一尺度。因此，在早期临床研究阶段就用规范化的安全性数据分析是非常有必要的。
本文回顾了不良事件和不良反应的定义、分类、相互之间的关系，并参照人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）指南，分析目前国内创新药物早期临床研究中安全性分析方面存在的不足，提出改进办法，以期达到加快新药临床研究与提高临床研究质量的目的。
1Ⅰ期临床试验中需要收集的安全性数据
Ⅰ期临床试验的主要目的是通过了解试验药物的安全性特征，监控其安全性；了解药物的药代动力学（PK）或/和药效学（PD）特征、药物的代谢和药物相互作用等。因此，Ⅰ期临床试验中，需要针对身体的重要系统进行一系列的临床和实验室检查，一些检查需要重复多次。这期间可收集以下与安全性相关的数据：①暴露程度信息，主要有剂量、受试者的暴露情况；②不良事件信息，包括所有的不良事件，但需重点关注严重不良事件、其他重要不良事件（导致受试者退出、需给予其他药物或手段治疗等）、与药物有关或可能有关的不良事件、非期望的不良事件或不良反应；③临床实验室评价信息，包括血液学、临床生化及尿常规等；④生命体征、体检发现、心电图及特殊安全性检查等。
2不良事件和不良反应相关信息
2.1不良事件的的定义和分类
按照ICH的规定［3］，不良事件的定义为：病人或临床试验受试者接受1种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。在20世纪90年代前，不同国家对同一个不良事件的表述不一致，这不利于安全性数据的分析比较和在不同国家之间的药物注册。1994年，ICH拟定在各国之间通用的不良事件术语。1997年医学管理事务术语词典（Medical Directory forＲegulatory Activities，MedDＲA）被引入，解决了术语不一致的问题。MedDＲA是1个目前被国际上广泛接受的不良事件分类系统，包括8万多条不良事件术语，至今已出多版，是需要付费的商业系统。除MedDＲA外，目前还有CTCAE术语词典，该词典可以看做是MedDＲA的子集，使用不收费（http：// ），主要用于肿瘤药物临床研究中的不良事件表述；另外，还有世界卫生组织（WHO）的WHO－AＲT术语词典，该词典包括700万条不良事件术语。为了解决词典术语不一致的问题，WHO－AＲT 和MedDＲA之间的术语进行了映射处理，使2种词典的术语编码之间可以转换。欧美药政管理机构推荐用MedDＲA词典，但用其他的术语词典也可以接受，在上报产品的所有的安全性分析资料时，要求用1种词典的术语。
2.2不良事件与研究药物之间的关系
不良事件与研究药物之间的关系一般分成5级，目前有2种评价方式：①肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关；②肯定有关、可能有关、可能无关、无关、无法评价。前1种为国际通用的分类方式，后1种是国内一些单位使用的分类方式。显然，用不同的分类方式，获得的最终结果不一致。
2.3不良反应分类和机理
药物不良反应可以分为A E型，共5种［4］：A型不良反应最为常见，占所有不良反应的70% 80%，该型不良反应与药物效应和剂量有关，如β受体阻滞剂引起的窦性心动过缓和低血压，这种不良反应是可以预测和预防的；B型不良反应包括药物过敏和特异质反应等，占所有不良反应的6% 10%，此类不良反应一般情况下是无法预测和避免的，且与剂量关系不密切，如β内酰胺类药物引起的过敏反应；C型是慢性长期作用，如环孢素引起的淋巴瘤；D型为迟滞性作用，如神经松弛剂引起的迟发性运动障碍；E型为治疗结束后的作用，如苯二氮 类药物的戒断症状。
药物不良反应的机制可以简单分为4类，包括在作用部位处扩大的药理作用，在作用部位之外的药理作用（与药物的选择性有关），其他附加的药理作用及引起免疫响应的改变。近年来，通过对反应性代谢物的认识，明确了一些药物产生不良反应的原因。
3国内对安全性数据分析的要求和现状
3.1法规情况
2003年，我国颁布《药物临床试验质量管理规范》［5］，规定在试验方案中需要包括“不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归”；在记录和报告项下规定“安全性评价应有临床不良事件和实验室指标合理的统计分析，对严重不良事件应详细描述和评价”。在我国颁布的《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》［6］中规定Ⅰ期耐受性试验设计需要进行的安全性分析为“试验结果及分析（受试者一般状况及分析，各剂量组间可比性分析、各项观察指标的结果、数据处理与分析、发生的不良事件的观察及分析）”。此外，我国颁布的《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》［7］中也涉及药物的安全性评
