索拉非尼的药物研究

SPACE 研究解读：TACE 联合索拉非尼岂能浅尝辄止肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，为WHO 十大肿瘤之一。

我国肝癌以中晚期HCC 患者为主，TACE 为BCLC 指南推荐的中期HCC 的标准治疗。

此外，分子靶向药物索拉非尼能够抑制肿瘤细胞增殖、微血管生成，为晚期肝癌的标准治疗。

中期肝癌的TACE 治疗往往有不能完全栓塞、残存病灶复发和造成一定肝损的局限性，为探讨TACE 标准治疗基础上联合索拉非尼能否进一步改善TACE 的疗效，2009 年至2012 年研究者开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性II 期SPACE 研究（如图1），入组人群为BCLC B 期（巴塞罗那分期）的不可切除、多结节HCC 患者。

图1. SPACE 研究设计SPACE 研究设计局限性图2：单纯规律TACE vs 规律TACE+索拉非尼SPACE 研究中，TACE 治疗选用了「规律」模式——所有的病人都采用了流水线式的治疗。

即，不论治疗过程中肿瘤的控制情况和肝功能损伤状况都要在固定时间节点接受或终止TACE 治疗。

这种流水线式的TACE 治疗模式可能会使得患者失去最佳治疗时机：在HCC 肿瘤体积较大但尚可控时，因为没有到治疗的时间节点而患者不能接受TACE 治疗；而在肿瘤控制较好无需TACE 治疗时，患者又不得不额外接受一次TACE 治疗, 加重患者肝功能损伤。

SPACE 研究的最终结果及其原因图3. 联合治疗组的肿瘤控制率优于单纯治疗组图4. 亚洲和非亚洲亚组分析结果图5：SPACE 主要终点TTP 及OS 结果相似SPACE 研究结果显示，尽管索拉非尼组与对照组的TTP 与OS 相似，但试验达到了预设的主要终点：改善TTP，HR 为0.797，P = 0.072（单侧，α= 0.15），P＜α/2（差别有统计学意义），索拉非尼组风险降低20.3%。

从次要终点及亚洲人群的亚组分析数据来看联合治疗组肿瘤率控制优于对照组，且索拉非尼长期用药效果更好。

医脉通：ASCO上公布的STORM研究评估了索拉非尼用于肝细胞性肝癌切除或射频术后辅助治疗的疗效和安全性。

您能否为我们简单介绍一下这项研究？近年来，肝癌辅助治疗研究取得了哪些进展？叔逵教授：这项研究是一项失败的研究，研究的初衷是希望早期的肝癌经过手术切除或者射频术后，口服索拉非尼能够预防或者推迟肝癌的复发。

但是现在看来这项试验没有达到它预期的效果，与安慰剂相比，无论是复发率还是复发时间都没有改善。

这个结果出乎意料，却也在意料之中。

为什么这样说呢？因为肝癌是一种非常复杂的肿瘤，是同一个病人、在同一个时间、在同一个脏器具有两种性质不同的疾病，既有高度恶性的肝癌，也有肝炎、肝硬化的背景。

两种疾病互相影响，恶性循环，所以在整个诊断治疗的过程中，不能够顾此失彼。

在这项研究中，它就没有重视对肝炎、肝硬化的预防，没有提到要用抗病毒药物、保肝药物、利胆药物等。

第二个失败的原因是，东西方肝癌有很大的差异，比如说中国和国的肝癌主要是乙肝病毒感染，而欧美主要是丙肝病毒引起。

在我们国家还有水的污染、酗酒的问题、黄曲霉素的问题，而在西方国家主要是代性肝病引起的肝癌在逐步的增多。

因此，东西方肝癌不论在发病原因上、临床表现和进程上、临床分期和治疗策略上都有很大的不同。

而这种不同已经很明显的影响到预后。

因此，我们认为应该把东西方肝癌当作两种疾病来看待，而这项研究却将东西方肝癌混为一谈。

第三个失败的原因是这项研究的策略不对。

本来早期肝癌复发和转移率就比较低，而且血管侵犯和其他的机会就比较少，这个时候再想做锦上添花非常难。

失败的原因与选择的病例有关。

选择早期的肝癌不如选择中期的肝癌，转移和复发风险比较大的肝癌会更好。

第四个方面就是索拉非尼也好，其他的抗血管生成药物也好，没有一个分子标志物可以预测它的疗效或者预测它的毒性。

以不变的一种药物来预防所有类型肝癌的复发与转移是很困难的。

未来应该研究索拉非尼的分子maker，以此筛选出可能有效的患者。

一、索拉非尼（多吉美）索拉非尼是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗晚期肝癌。

它能抑制肿瘤细胞生长、抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的生长。

临床研究表明，索拉非尼可显著延长晚期肝癌患者的生存期。

二、仑伐替尼（乐伐替尼）仑伐替尼是一种口服的血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）双重抑制剂，可用于治疗晚期肝癌。

它能够抑制肿瘤血管生成，减缓肿瘤生长速度。

三、阿替利珠单抗（百泽安）阿替利珠单抗是一种PD-L1单克隆抗体，可用于治疗晚期肝癌。

它能够阻断PD-L1与PD-1的结合，从而解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，激活免疫系统攻击肿瘤。

四、奥沙利铂（乐沙定）奥沙利铂是一种化疗药物，可用于治疗晚期肝癌。

它能够抑制肿瘤细胞DNA的合成，从而抑制肿瘤生长。

五、卡培他滨（希罗达）卡培他滨是一种口服的5-氟尿嘧啶前药，可用于治疗晚期肝癌。

它能够在肿瘤细胞内转化为5-氟尿嘧啶，从而抑制肿瘤生长。

六、瑞戈非尼（瑞戈非尼）瑞戈非尼是一种口服的多靶点激酶抑制剂，可用于治疗晚期肝癌。

它能抑制肿瘤细胞生长、抑制肿瘤血管生成，并具有抗肿瘤免疫调节作用。

七、阿帕替尼（安罗替尼）阿帕替尼是一种口服的VEGFR2抑制剂，可用于治疗晚期肝癌。

它能够抑制肿瘤血管生成，减缓肿瘤生长速度。

八、阿扎胞苷（安维汀）阿扎胞苷是一种化疗药物，可用于治疗晚期肝癌。

它能够抑制肿瘤细胞DNA的合成，从而抑制肿瘤生长。

九、替吉奥（泰瑞斯）替吉奥是一种口服的5-氟尿嘧啶、替加氟和奥沙利铂复合制剂，可用于治疗晚期肝癌。

它能够在肿瘤细胞内转化为5-氟尿嘧啶，从而抑制肿瘤生长。

十、伊布替尼（艾瑞卡）伊布替尼是一种口服的BTK抑制剂，可用于治疗晚期肝癌。

它能够抑制肿瘤细胞生长、抑制肿瘤血管生成，并具有抗肿瘤免疫调节作用。

在选择肝癌治疗药物方案时，医生会根据患者的具体情况（如肿瘤类型、分期、肝功能等）进行个体化治疗。

以下是一些常见的药物方案：1. 索拉非尼联合奥沙利铂化疗方案：适用于晚期肝癌患者，可有效延长生存期。

索拉非尼治疗晚期肾癌患者的总体生存期分析王振;王施广;董永超;常德辉;李卫平;杨琦;许建国;王养民【摘要】目的：通过分析13例服用索拉非尼患者的生存期，探讨索拉非尼在延长晚期肾癌患者的总体生存期的临床治疗经验。

方法回顾2004年1月至2013年10月我院晚期转移性肾癌患者13例的临床资料，男9例，女4例；年龄37～75岁，中位年龄53岁。

13例患者中保守治疗2例，行肾癌根治术11例。

用药方法为连续口服索拉非尼400mg或600mg，2次／d。

观察患者的总体生存期、中位生存期、中位无疾病进展时间和不良反应发生率。

结果13例服药患者中，肺肿瘤转移灶体积缩小≥30％4例（30．7％），＜30％5例（38．5％），肺转移灶缩小3个月后开始增大，但未超过20％或出现新病灶4例（30．7％）。

常见不良反应包括手足皮肤病变、腹泻、高血压、乏力，对症治疗后大多数可缓解，无需停药。

结论索拉非尼能够抑制晚期肾癌的进展，延长患者的总体生存期。

%Objective To explore the clinical treatment experience of Sorafenib in prolonging the overall survival of pa‐tients with advanced kidney cancer .Methods Clinical data of 13 cases of advanced kidney cancer treated during Jan .2004 and Oct .2013 were retrospectively reviewed .The patients included 9 males and 4 females ,aged 37‐75 years ,the median age being 53 years .Of all patients ,2 received conservative treatment and 11 underwent radical treatment .Sorafenib 400 mg or 600 mg was given twice per day .The patients'overall survival ,median survival period ,median time of disease progression and inci‐dence of adverse reactions were observed .Results Of all 13 cases ,4 (30 .7% ) had lung tumor metastases shrinkage ≥ 30% , 5 (38 .5) had lung metastases shrinkage <30% .Inanother 4 cases (30 .7% ) ,lung metastases began to enlarge after 3 months , but the enlargement was <20% and no new lesionsoccurred .Co mmon adverse reactions included foot and skin lesions ,diar‐rhea ,high blood pressure and fatigue ,most of which could alleviate after symptomatic treatment .There was no need not stop Sorafenib medication .Conclusion Sorafenib can inhibit the progress of advanced kidney cancer and prolong the overall sur‐vival of patients .【期刊名称】《现代泌尿外科杂志》【年(卷),期】2015(000)009【总页数】4页(P628-631)【关键词】晚期肾癌;索拉非尼;生存期;不良反应;药物治疗;肺转移【作者】王振;王施广;董永超;常德辉;李卫平;杨琦;许建国;王养民【作者单位】兰州军区兰州总医院泌尿外科，甘肃兰州 730050; 兰州大学第二医院泌尿外科，甘肃兰州 730030;兰州军区兰州总医院泌尿外科，甘肃兰州 730050;兰州军区兰州总医院泌尿外科，甘肃兰州730050;兰州军区兰州总医院泌尿外科，甘肃兰州 730050;兰州军区兰州总医院泌尿外科，甘肃兰州 730050;兰州军区兰州总医院泌尿外科，甘肃兰州 730050;兰州军区兰州总医院泌尿外科，甘肃兰州730050;兰州军区兰州总医院泌尿外科，甘肃兰州 730050【正文语种】中文【中图分类】R737肾肿瘤是泌尿系统较为常见的肿瘤之一，多为恶性，而肾癌约占原发性肾恶性肿瘤的85%。

奥沙利铂(OXA)化疗方案治疗索拉非尼耐药晚期原发性肝癌效果观察发布时间：2023-02-23T01:01:28.300Z 来源：《医师在线》2022年32期作者：陈贤明刘蕾[导读] 目的探索奥沙利铂(OXA)化疗方案治疗索拉非尼耐药晚期原发性肝癌的临床效果。

方法以我院2021年5月至2022年5月所收治的118例索拉菲尼耐药晚期原发性肝癌患者为研究对象，以随机数字法分为对照组（n=59）和试验组（n=59），给予对照组患者以口服索拉菲尼治疗，试验组患者以奥沙利铂静脉滴注，对比治疗后两组患者血清中肿瘤标记物指数和不良反应发生率。

陈贤明刘蕾淮南市东方医院集团肿瘤医院肿瘤六病区安徽省淮南232035淮南市东方医院集团广济医院肿瘤科安徽省淮南232052摘要目的探索奥沙利铂(OXA)化疗方案治疗索拉非尼耐药晚期原发性肝癌的临床效果。

方法以我院2021年5月至2022年5月所收治的118例索拉菲尼耐药晚期原发性肝癌患者为研究对象，以随机数字法分为对照组（n=59）和试验组（n=59），给予对照组患者以口服索拉菲尼治疗，试验组患者以奥沙利铂静脉滴注，对比治疗后两组患者血清中肿瘤标记物指数和不良反应发生率。

结果干预后，试验组患者血清肿瘤标记物指数和不良反应发生率等数据表现显著优于对照组，P＜0.05。

结论奥沙利铂能够有效治疗索拉菲尼耐药晚期原发性肝癌，降低患者血清中肿瘤标记物指数，减少患者胃肠道反应，使患者保持良好精神状态，值得推广。

关键词奥沙利铂；索拉菲尼；晚期原发性肝癌；治疗效果晚期原发性肝癌目前在人群中发生率高完全治愈率低，只能使用抗癌药物延缓疾病发展进程，索拉菲尼作为临床治疗肝癌的常用药，其优势在于能够精准迅速的作用于癌细胞表面特异性蛋白质，与之结合并使其失活[1]。

但用药一段时间后，随着肝癌细胞表面的EGFR蛋白质数量的增加，使得索拉菲尼对其靶位的敏感度降低，因而容易发生低表达产生耐药性[2]。

为此，研究奥沙利铂治疗肝癌可以为对索拉菲尼产生原发耐药性的患者提供新的抗癌方案，基于此本文选取典型案例对奥沙利铂替代治疗对患者治疗效果，研究成果如下。

作者简介吴晓刚，男，硕士E-mail:804494576@ 通讯作者周卫，男，研究员，主要从事药物制剂的科研工作收稿日期2014-12-09修回日期2015-01-12*摘要目的：制备甲苯磺酸索拉非尼片并考察其体外溶出行为。

方法：以交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，微晶纤维素为填充剂，十二烷基硫酸钠为增溶剂，制备本片。

以f 2值为考察指标，采用正交设计法筛选最优处方。

结果：在不同溶出介质中，自制制剂的溶出曲线和进口制剂的体外溶出特征相似。

结论：按优化的处方工艺制备的本片符合规定，可操作性强；溶出动力学特征符合一级方程。

关键词甲苯磺酸索拉非尼；正交设计；溶出曲线；高效液相色谱法中图分类号TQ460.6文献标志码A 文章编号1673-7806（2015）02-144-03甲苯磺酸索拉非尼片的制备及体外溶出行为考察吴晓刚1，陈宁2，毛柯1，2，周卫2*1南京工业大学药学院，南京210009；2南京工业大学江苏省药物研究所，南京210009甲苯磺酸索拉非尼片（多吉美TM ），是拜耳公司和ONYX 公司共同研制的一种小分子多靶点、多激酶抑制剂，可以靶向肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶[1]。

本药既能抑制肿瘤细胞的增殖，又能通过抑制血管新生，达到肿瘤饥饿疗法的目的。

本药主要治疗肾癌，对肝癌、非小细胞肺癌及黑色素瘤等也有疗效。

现以国外上市的原研药为参比制剂，参照国外处方研制甲苯磺酸索拉非尼片，并考察其在不同介质中的溶出行为和溶出机制。

1仪器与试药RC806智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限公司）；2010A 型高效液相色谱（配有四元泵、在线脱气机、自动进样器、紫外检测器，LC-solution 工作站，日本岛津公司）；METTLER AE240十万分之一天平（瑞士梅特勒-托利多公司）。

甲苯磺酸索拉非尼片（多吉美，批号：BXGE 鄄CL1）；甲苯磺酸索拉非尼自制片（批号：20140528）；微晶纤维素（MCC ，旭成化工业株式会社）；交联羧甲纤维素钠（交联CMC-Na ，上海昌为医药辅料技术有限公司）；羟丙甲纤维素（HPMC E5，上海卡乐康包衣技术有限公司）；十二烷基硫酸钠（SDS ，湖南尔康制药股份有限公司）；其它试剂均为分析纯。

索拉菲尼中文说明书 The document was finally revised on 2021【药物名】sorafenib（索拉菲尼）【商品名】NEXAVAR【美国上市时间】2005, 优先审评，孤儿药物【类别】小分子【靶点】多靶点【分子结构】分子式：C21H16ClF3N4O3 × C7H8O3S分子质量： g/mol【生产公司】拜耳药业【购买地】美国【剂型和规格】口服片剂，200 mg/片【适应症和用途】多吉美是一种激酶抑制剂适用于治疗（1）不可切除的肝细胞癌（2）晚期肾细胞癌【本质】多吉美，一种激酶抑制剂，是索拉非尼的甲苯磺酸盐。

索拉非尼甲苯磺酸盐是一种白色至黄或棕色固体有分子式C21H16ClF3N4O3 × C7H8O3S和一个分子量g/mole。

索拉非尼甲苯磺酸盐特别不溶于水性介质，轻微溶于乙醇和溶于PEG 400。

各红，圆形多吉美薄膜包衣片含索拉非尼甲苯磺酸盐(274 mg)等同于200 mg索拉非尼和以下无活性成分：交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，羟丙甲纤维素, 十二烷基硫酸钠, 硬脂酸镁, 聚乙二醇, 二氧化钛和三氧化二铁。

【作用机理】索拉非尼是一种激酶抑制剂在体外减低肿瘤细胞增殖。

索拉非尼显示抑制多种细胞内(CRAF, BRAF和mutant BRAF)和细胞表面激酶(KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3,和PDGFR)。

这些激酶的几种被认为涉及肿瘤细胞内信号，血管生成，和凋亡。

在免疫功能低下小鼠中索拉非尼抑制人肝细胞癌和肾细胞癌和几种其它人肿瘤异种移植的肿瘤生长和血管生成。

【用法用量】（1）400 mg(2片)口服每天2次无食物。

（2）为处理怀疑不良药物反应可能需要中断治疗和/或减低剂量。

剂量可减低至400 mg每天1次或至400 mg每隔天1次.【储存方法】Venclexta应存储在86°F (30°C)温度以下；在接受治疗的第一个月内，将药片保存在原包装盒内，不要把药片放入别的容器中。