糖基化抑制剂

糖基化终产物形成抑制剂研究的进展
李才;侯芳玉;刘忠英
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2001(010)002
【摘要】介绍几种治疗糖尿病慢性并发症的糖基化终产物形成抑制剂，简述了它们的作用机制、应用和开发前景。

%The inhibitors of advanced glycation end products(AG Es) for treatment of diabetic complications were introduced, their mechanisms of action, prospects of application and future development were reviewed.
【总页数】4页(P85-88)
【作者】李才;侯芳玉;刘忠英
【作者单位】吉林大学生物工程研究所,;白求恩医科大学基础医学院,;吉林大学生物工程研究所,
【正文语种】中文
【中图分类】R977;R587.1
【相关文献】
1.基质金属蛋白酶及其特定抑制剂在肝纤维化形成中的作用研究进展 [J], 谭勤锐;李晖;杨琪;韩朋丽
2.糖基化终产物(AGEs)的形成、危害、抑制手段和功效原料的研究进展 [J], 周蒙婷; 徐军; 叶良委; 张勇
3.糖基化终产物(AGEs)的形成、危害、抑制手段和功效原料的研究进展 [J], 周蒙
婷; 徐军; 叶良委; 张勇
4.油气田水合物形成机理及抑制剂的研究进展 [J], 孙也;刘宏菊;罗莎莎;韩宁
5.群体感应抑制剂调控食源性微生物生物膜形成的研究进展 [J], 莫祯妮;熊盈盈;邱树毅;曾祥勇
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

蛋白质糖基化异常导致的疾病蛋白质糖基化是一种重要的生物化学修饰方式，在细胞生物学和病理生理学中起到关键作用。

然而，异常的蛋白质糖基化过程可能导致多种疾病的发生和发展。

本文将探讨蛋白质糖基化异常与疾病的关系，并探讨其在疾病治疗中的潜在应用。

一、蛋白质糖基化异常的基础知识蛋白质糖基化是指蛋白质与糖分子之间的共价结合过程，通过糖基转移酶促使糖类分子与蛋白质发生化学反应，形成糖基连接。

这一修饰过程在细胞生物学中起着重要的调节作用，可以影响蛋白质的稳定性、折叠和功能。

正常的糖基化过程在维持正常细胞功能和机体稳态方面扮演着重要角色。

然而，蛋白质糖基化异常可能导致疾病的发生。

例如，当糖基转移酶发生突变或功能异常时，蛋白质的糖基化可能受到影响，从而影响细胞正常的信号传导、细胞外基质的合成和细胞黏附力等生理过程。

此外，糖基化异常还可能导致与疾病相关的炎症反应、氧化应激和免疫应答的改变。

二、糖基化异常与神经系统疾病1. 糖基化异常与阿尔茨海默病阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其发病机制复杂且尚未完全阐明。

研究发现，在阿尔茨海默病患者的大脑组织中，存在糖基化异常的现象。

具体而言，糖基化酶的活性减弱，导致蛋白质的糖基化水平下降。

这种异常的糖基化可能导致tau蛋白和β淀粉样蛋白的异常聚集，从而促进神经细胞的凋亡和突触功能的损伤。

2. 糖基化异常与帕金森病帕金森病是一种常见的神经系统疾病，其主要特征是多巴胺神经元的丧失和α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常沉积。

研究表明，α-突触核蛋白的糖基化异常与帕金森病的发生有关。

在帕金森病患者的脑组织中，α-突触核蛋白的糖基化水平明显降低。

此外，糖基化酶的功能异常也可能导致α-突触核蛋白的异常聚集和毒性沉积，从而引发帕金森病的发生。

三、糖基化异常与肿瘤发生发展的关系近年来，糖基化异常与肿瘤的发生发展关系备受关注。

糖基转移酶的异常表达或功能异常可能导致肿瘤抑制基因和促癌基因的异常糖基化，从而影响细胞增殖、凋亡和转移能力。

糖基转移酶与糖基转移酶抑制剂摘要：糖基转移酶在生物体内催化活化的糖连接到不同的受体分子，如蛋白、核酸、寡糖、脂和小分子上，糖基化的产物具有很多生物学功能。

其是糖蛋白、糖脂中糖链生物合成的关键酶之一。

与此同时，对糖基化抑制剂的研究也是必要的。

两者在治疗一些因为糖基转移酶非正常表达引起的疾病有很大作用。

关键词：糖基转移酶；糖基化；糖基化抑制剂前言：糖基转移酶是广泛存在于内质网和高尔基体内的一大类酶，参与体内重要生物活性物质如糖蛋白和糖脂中糖链的合成，其作用是把相应的活性供体(通常是二磷酸核苷NDP-糖)的单糖部分转移至糖、蛋白质、脂类和核酸等，完成后者的糖基化加工，实现其生物学功能。

因此糖基转移酶的表达和活性的变化与许多疾病联系在一起，并可作为某些疾病的诊断标志，如α-1,3-半乳糖基转移酶活性在体内的再现会引发自身免疫反应，导致类风湿，并在器官异体移植中引起排斥反应；N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶、岩藻糖基转移酶等在成熟细胞中活性的明显升高被视为肿瘤发生的重要标志，并且被认为是肿瘤迁移恶化的重要原因。

因此设计合成糖基转移酶抑制剂，对于寻找抗肿瘤、抗免疫系统等新药研究有重要意义。

1 糖基转移酶的存在糖蛋白是通过蛋白质的糖基化组装实现的，而糖基化过程则通过多种糖基转移酶完成——在肽链合成的同时或合成后，在糖基转移酶的催化下，糖链被连接到肽链的特定糖基化位点上。

糖基转移酶具有高度的底物专一性，即同时对糖基的供体和受体具有专一性。

对糖基转移酶进行研究，是糖基化研究的第1步。

目前已对多种糖基转移酶的结构以及编码它们的基因研究清楚,并认为糖链的合成没有特定的模板，而是通过糖基转移酶将糖基由其供体转移到受体上。

糖链可以认为是基因的次级产物,一个基因编码一个糖基转移酶,一个糖基转移酶专一地催化一个糖苷键的合成；这样一条糖链的合成就需要一个多酶系统,也就对应了一个基因组。

下文简要介绍几类重要的糖基转移酶。

1.1 N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(N-acetylglucosa-minyl-transferase,Gnt)糖蛋白中糖链通过还原端的N-乙酰氨基葡萄糖以β-1,4糖苷键与蛋白质肽链上Asn-XXX-Ser/Thr序列(XXX为除脯氨酸以外的氨基酸)中Asn残基上的氨基(-NH2)相连，被称为N-糖链。

蛋白质糖基化异常导致的疾病在人体内，蛋白质的糖基化是一种常见的化学修饰方式，它通过在特定氨基酸残基上附加糖分子来改变蛋白质的结构和功能。

然而，当蛋白质糖基化过程出现异常时，会导致多种疾病的发生和发展。

本文将详细讨论蛋白质糖基化异常与疾病之间的关系，并探讨相关的治疗策略。

一、蛋白质糖基化异常的原因蛋白质糖基化异常的原因多种多样，包括遗传因素、环境因素以及饮食习惯等。

其中，一些遗传突变或基因突变会导致蛋白质糖基化酶的功能异常，进而引发疾病。

另外，环境因素如化学物质暴露以及生活习惯等也可能对糖基化过程产生影响，增加疾病的风险。

二、与蛋白质糖基化异常相关的疾病1. 糖尿病：糖尿病是蛋白质糖基化异常最常见的疾病之一。

在糖尿病患者中，由于胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足，血糖水平升高，导致蛋白质的过度糖基化。

这种异常的蛋白质糖基化会损害多种细胞和组织的正常功能，从而导致糖尿病并发症的发生。

2. 癌症：研究表明，某些癌细胞的蛋白质糖基化异常与癌症的发展密切相关。

癌细胞的糖基化模式与正常细胞有所不同，增加了肿瘤细胞的生存和增殖能力。

因此，通过调节蛋白质糖基化的治疗策略可能成为癌症治疗的新途径。

3. 神经系统疾病：蛋白质糖基化异常在神经系统疾病如阿尔茨海默病和帕金森病中发挥着重要作用。

研究发现，蛋白质糖基化异常会导致神经元的死亡和突触的损伤，影响神经系统的正常功能。

三、蛋白质糖基化异常的治疗策略针对蛋白质糖基化异常导致的疾病，科学家们提出了一系列的治疗策略，以改善相关疾病的预后。

其中，一种策略是通过抑制糖基化酶活性来减少蛋白质的异常糖基化。

通过研发具有高选择性的糖基化酶抑制剂，可以有效地阻断糖基化反应，达到治疗目的。

另外，一些研究还探索了调节糖基化途径中其他关键酶的功能的方法，以期降低蛋白质的过度糖基化。

此外，一些实验性的研究也探索了使用基因编辑等新兴技术来纠正蛋白质糖基化异常。

通过修复异常基因或调整相关凋亡途径，可以改善疾病的发展，并恢复蛋白质的正常糖基化过程。

蛋白质糖基化修饰及其在糖尿病中的作用糖基化修饰是一种介导葡萄糖与蛋白质结合的生化过程，它参与了许多生物学过程，包括细胞信号转导，病毒和细菌侵入和细胞黏附。

近年来，研究人员越来越关注糖基化修饰在糖尿病等疾病中的作用。

本文将介绍蛋白质糖基化修饰的机制及其在糖尿病中的作用。

1. 蛋白质糖基化修饰的机制蛋白质的糖基化修饰是一个复杂的过程，它在细胞内由多种酶催化进行。

一般来说，糖基化修饰可以分为以下三个主要步骤：1.1 糖基转移在糖基化修饰的过程中，UDP-半乳糖、UDP-葡萄糖、UDP-半乳糖醇和 GDP-葡萄糖等底物与酶催化反应，生成一系列的底物，如N-乙酰葡萄糖胺和麦芽糖。

这些底物可以作为糖基化修饰过程中的捐赠者，向蛋白质表面的氨基酸侧链转移糖基。

1.2 糖基修饰在糖基转移后，糖基在蛋白质表面上结合，并被其他酶修饰。

例如，糖转移酶和糖核酸转移酶可以将多个糖基加到蛋白质上，形成复杂的糖链，这些糖链可以在生物体内识别。

1.3 糖链修饰在糖链形成后，它们被其他酶修饰。

例如，糖识别蛋白可以识别糖链，并在细胞黏附和其他生物过程中发挥作用。

此外，糖基酶可以剪断糖链，从而调节蛋白质的活性。

2. 蛋白质糖基化修饰在糖尿病中的作用糖基化修饰是糖尿病等慢性疾病的一种机制，它与病理生理学的不正常过程有关。

糖基化修饰可以导致多种变化，包括细胞黏附、炎症、纤维化和其他细胞恶性转化方面等。

这些变化可以进一步影响疾病的进展和诊断。

2.1 糖基化修饰与糖尿病的联系糖基化修饰在糖尿病的发生和发展中起重要作用。

在糖尿病患者中，高浓度的血糖刺激了蛋白质糖基化修饰的过程，导致了一系列病理变化。

这些变化包括：- 血管损伤和微循环障碍：糖基化修饰可以导致纤维蛋白和血管内皮细胞的黏附，导致动脉硬化和心血管疾病。

- 神经障碍：糖基化修饰可以导致神经鞘膜蛋白和神经细胞表面蛋白的修饰，导致神经损伤和神经退行性疾病。

- 肾脏损伤：糖基化修饰可以导致肾小球基底膜和肾小管细胞蛋白的修饰，导致肾小球硬化和肾病。

糖尿病口服药物治疗糖尿病是一种慢性代谢性疾病，根据病情严重程度的不同，可以采取不同的治疗方法。

其中，口服药物是最常见也是最广泛使用的治疗糖尿病的方法之一。

本文将介绍糖尿病口服药物治疗的相关知识，包括常用的口服药物种类、其作用机制以及使用注意事项等。

一、常用的糖尿病口服药物种类1. 双胍类药物：双胍类药物是目前治疗糖尿病最常用的药物之一，如二甲双胍（俗称“胰岛素增敏剂”）。

它可以通过减少肝葡萄糖合成和增加组织对葡萄糖的摄取来降低血糖水平，同时还能减轻胰岛素抵抗。

双胍类药物一般适用于2型糖尿病患者，特点是不容易引起低血糖反应。

2. 磺脲类药物：磺脲类药物通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖浓度。

常见的磺脲类药物有格列本脲、格列喹脲等。

然而，磺脲类药物在长期使用时可能会出现一些副作用，如低血糖、体重增加等，因此在使用时应密切观察患者的血糖水平和体重变化。

3. 糖基化反应抑制剂：糖基化反应抑制剂可以通过抑制糖尿病患者体内的糖基化反应，减少高血糖对机体的损伤。

常见的糖基化反应抑制剂有阿卡积胞苷、阿卡波瑞、凝胶三糖等。

4. α-葡萄糖苷酶抑制剂：α-葡萄糖苷酶抑制剂可以通过抑制肠道内的酶类活性，减少糖的吸收，从而达到降低血糖的效果。

常见的α-葡萄糖苷酶抑制剂有伏格列波瑞、达格列净等。

5. 胰岛素分泌增多剂：胰岛素分泌增多剂通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素，从而降低血糖浓度。

常见的胰岛素分泌增多剂有胰岛岛素、磺达平等。

二、糖尿病口服药物的作用机制口服药物治疗糖尿病的作用机制主要有以下几个方面：1. 提高胰岛素抵抗能力：一些口服药物可以改善机体对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的抵抗能力，从而帮助调节血糖水平。

2. 促进胰岛素的分泌：部分口服药物可以刺激胰岛β细胞释放更多的胰岛素，增加胰岛素的合成和分泌量，从而降低血糖浓度。

3. 抑制肝糖原的合成：口服药物还可以减少肝葡萄糖的合成，降低机体内有机糖的供应量，进而降低血糖水平。

糖基化应用糖基化应用1. 药物发现和开发•糖基化应用在药物发现和开发过程中扮演着重要的角色。

•糖基化反应可以改变药物的药代动力学性质，增强药物的活性，改善药物的药物相互作用和选择性。

•通过改变药物分子的糖基化模式，可以增强药物的稳定性和溶解度，提高药物的生物利用度和生物有效度。

2. 生物标志物检测•糖基化应用在生物标志物检测中发挥重要作用。

•根据糖基化反应的特异性，可以利用糖基化修饰的分子作为生物标志物进行检测和诊断。

•糖基化修饰的分子在体内往往与疾病的发生和发展紧密相关，可以作为疾病的标志物进行检测和诊断。

3. 免疫治疗•糖基化应用在免疫治疗中发挥重要作用。

•糖基化修饰的蛋白质通常具有更强的免疫原性，可以作为免疫治疗的靶点。

•利用糖基化修饰的蛋白质作为免疫治疗的靶点，可以增强免疫治疗的效果，提高患者的存活率。

4. 抗生素研发•糖基化应用在抗生素研发中发挥重要作用。

•糖基化反应可以改变抗生素分子的理化性质，增强抗生素的抗菌活性。

•通过改变抗生素分子的糖基化模式，可以提高抗生素对耐药菌株的杀菌效果，继而提高抗生素的临床疗效。

5. 疾病治疗•糖基化应用在疾病治疗中具有潜力。

•糖基化修饰的分子可以影响疾病的发生和发展，因此可以作为治疗疾病的靶点。

•利用糖基化修饰的分子作为治疗靶点，可以开发出糖基化抑制剂，抑制疾病的发生和发展。

6. 食品加工•糖基化应用在食品加工上具有重要意义。

•糖基化反应可以改变食品的味道和营养价值，增强食品的口感和香气。

•通过糖基化反应，可以改善食品的质地和保存性能，延长食品的保鲜期。

以上是一些糖基化应用的例子，糖基化在不同领域都具有广泛的应用前景。

未来随着技术的不断发展，糖基化应用将继续发挥重要作用，并为各个领域的创新和发展提供支持。

7. 基因工程•糖基化应用在基因工程领域具有重要意义。

•糖基化反应可以修饰基因组中的核苷酸，改变基因的表达和功能。

•通过糖基化反应，可以调控基因的转录和翻译过程，实现基因工程的目的，如增强基因的表达或抑制基因的表达。

圆二色谱和荧光光谱法研究非酶糖基化抑制反应招洛彬吴京洪*中山大学化学与化学工程学院广州5102751摘要本实验以葡萄糖和牛血清蛋白（BSA）系列混合物为研究对象；采用圆二色谱法和荧光光度法，对体外非酶糖基化反应进行研究，并观察了中药提取物－葛根素对体外糖基化反应的抑制作用。

结果提示，圆二色谱法和荧光光度法对检测糖基化反应后产物各有优势，中药葛根素对糖基化反应有着良好的抑制作用。

关键词：非酶糖基化反应圆二色谱法荧光光谱法抑制剂葛根素氨基酸与葡萄糖的混合物加热后呈现褐色化，人们把这种蛋白质与葡萄糖之间发生的非酶反应称为蛋白质非酶糖基化（non-enzymatic glycation，下文简称糖基化），也曾称为Mailard反应。

糖基化终产物(Advanced glycation end-products, AGEs)是体内蛋白质中赖氨酸的氨基部分与还原糖的羰基在无酶的条件下发生反应,形成Schiff碱,经Amadori 反应重排后形成相对稳定的糖基化产物，并进一步与其他蛋白质、核酸大分子物质以及脂类形成巨交联物,成为脂褐素的基本成分。

脂褐素被溶酶体吞噬后,在细胞内堆积，干扰细胞正常代谢，影响细胞功能并产生细胞毒性作用，加速老化进程[1]。

AGEs在血管壁沉积后与胶原蛋白发生交联，引起血管通透性增加和血管壁增厚，并可导致血管舒张功能障碍。

目前临床检测的糖化血红蛋白和糖基化白蛋白都属Amadori类糖基化产物，是临床评估糖尿病患者检查前几天或几周内血糖平均水平的重要指标。

AGEs具有棕色荧光反应的特点，因而可用荧光分光光度计测定其荧光值。

最近研究表明：能干预体内糖基化反应的药物，它们一般都是通过降低体内AGEs水平、减少AGEs的交联、阻断AGEs与受体的相互作用、抗氧化等途径来干预AGEs的合成、代谢和生物学效应[2] [3]。

我国的传统医学在治疗糖尿病及其并发症方面有着悠久的历史，如何从中草药中寻找抑制蛋白质糖基化的有效成分是一项非常有前景的工作。