Tc17细胞在慢性阻塞性肺疾病肺部炎症中的作用

中国呼吸与危重监护杂志２０１３年５月第１２卷第３期ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｉｒｃｃｍ．ｃｏｎｌ　

Ｔｅｌ７细胞在慢性阻塞性肺疾病肺部炎症中的作用　

李宇张建全钟，Ｊ、宁褚淑媛　

广西医科大学第一附属医院（广西南宁５３００２１）　

慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）是由吸烟诱发，以　

气流持续受限为特征，与ＣＤ４　Ｔ细胞及ＣＤ８　Ｔ细　胞密切相关的由炎症及自身免疫反应引起的疾　病¨Ｊ。ＣＤ８　Ｔ细胞发挥效应及其所受调节的机制　

是ＣＯＰＤ炎症持续放大且戒烟后也不能缓解的关　

键，对其在ＣＯＰＤ炎症中免疫作用及机制的研究有　助于突破ＣＯＰＤ抗炎治疗和免疫调节治疗的难点，　

对遏制甚至逆转ＣＯＰＤ炎症发展进展过程具有重要　意义。Ｔｃｌ７细胞是近年发现的一种分泌前炎症细胞　

因子ＩＬ一１７的ＣＤ８　Ｔ细胞亚群，其分泌ＩＬ－１７、ＩＬ－２１、　

ＩＬ－２２等细胞因子，与肺部炎症、哮喘、类风湿性关节　

炎等炎症免疫性疾病关系密切。在ＣＯＰＤ的肺部炎　症中，Ｔｅｌ７细胞很可能是连接ＣＤ４　Ｔ细胞和ＣＤ８　

Ｔ细胞的另一条重要途径，共同参与ＣＯＰＤ的炎症　和免疫方面的机制。　

一、Ｔｅｌ７细胞的生物学活性及生理作用　

早在１９９８年，Ｓｈｉｎ研究小组曾经连续两篇报道　证实人外周血单核细胞（ＰＢＭＣｓ）在离子霉素和乙　

酸肉豆蔻佛波醇（ＰＭＡ）的刺激下，分离后得到的　

ＣＤ８　Ｔ可产生ＩＬ一１７，从而首次证实ＩＬ－ｌ７可由　ＣＤ８　Ｔ细胞产生　此后，在小鼠和人类体内均发现　

这种可以产生ＩＬ，ｌ７的ＣＤ８　Ｔ细胞　引，随着研究　开始逐渐增多，２００６年由Ｈｅ等＿６　首先报道的　

ＣＤ８　Ｔ淋巴细胞的一个新亚群——Ｔｃｌ７细胞，以分　

泌ＩＬ一１７、ＩＬ．２ｌ等为特征。　Ｔｅｌ７细胞主要分布在肺、消化道黏膜等　Ｊ，通　

过多种方式发挥其生物学作用，包括分泌促炎因子、　

促进气道中性粒细胞的募集和激活等。在肿瘤组织　中，ｒｒｃｌ７细胞可转化为能够分泌ＩＮＦ一＾ｙ的Ｔｃｌ７／ＩＮＦ．　

细胞从，增强Ｔ细胞、中性粒细胞和巨噬细胞在肿　瘤部位的聚集，分泌ＣＣＬ３、ＣＣＩＡ、ＣＣＩ５及ＣＸＣＬ９　

等趋化因子，吸引Ｔｈｌ、Ｔｅｌ在肿瘤局部的聚集，从而　发挥抗肿瘤的作用［８１。ＴＧＦ—Ｂ和ＩＬ－６是Ｔｅｌ７细胞　

ＤＯＩ：１０．７５０７／１６７１－６２０５．２０１３００７７　基金项目：国家自然科学基金（编号：８１１６００１０）　通信作者：张建全．Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｑｚｈａｎｇ２００２＠＊ｉｎａ．ｃｏｒｎ　・综述・　

初始分化的关键细胞因子＿９　Ｊ，ＲＯＲ￣／ｔ是Ｔｅｌ７细胞　分化的特征性转录调控因子ｌ１ｏ　３，ＴＧＦ．Ｂ和！Ｌ－６能够　

协同作用促进ＲＯＲ－ｙｔ的表达，诱导Ｔｃ０细胞向Ｔｅｌ７　细胞分化。缺乏ＴＧＦ．Ｂ或者ＩＬ－６受体抗体的存在，　均可以阻断Ｔｅｌ７细胞的分化　，ＩＬ－２３、ＩＬ．１　Ｂ等能　

维持其增殖状态。　

二、Ｔｅｌ７细胞相关因子在ＣＯＰＤ慢性炎症中的　

作用　最近的研究显示，肺功能正常吸烟者和吸烟　

ＣＯＰＤ稳定期患者肺动脉的炎性细胞主要以ＣＤ８　Ｔ　

淋巴细胞增加为主，且以ＣＯＰＤ患者炎性细胞浸润　更加明显，提示肺功能正常吸烟者和吸烟ＣＯＰＤ稳　

定期患者肺动脉炎症是以ＣＤ８　Ｔ淋巴细胞增加为　

特征的同一性质炎症，二者是一个连续、渐进的过　程¨　。活化的ＣＤ８　Ｔ细胞分泌前炎症因子，上调　

基质金属蛋白酶及多种生长因子的表达，释放自身　

抗原，促使炎症反应级联放大，组织破坏，气道重构，　

导致ＣＯＰＤ持续发展。而且ＣＤ８　Ｔ淋巴细胞数量　

与气流受限及肺气肿的严重程度正相关，在戒烟后　数年，这些活化的ＣＤ８　Ｔ淋巴细胞数目仍不断增　加，因此，ＣＤ８　Ｔ细胞在ＣＯＰＤ中发挥炎症效应细　

胞的作用，对肺部上皮细胞，内皮细胞具有破坏作　用，且炎症反应一直持续存在和发展　。　

ＩＬ一１７主要由淋巴细胞产生，ＩＬ．１７家族有６个　

成员ＩＬ－１７Ａ—ＩＬ一１７Ｆ和５个受体ＩＬ－１７Ｒ～　ＩＬ－１７ＲＥ　ｔ４］，ＩＬ．１７Ｒ在各种细胞上均有广泛表达。　

有研究表明，在ＣＯＰＤ患者的小气道、肌化小动脉、　

肺泡壁和支气管肺泡灌洗液中发现ＩＬ．１７显著增　

高，且ＩＬ—ｌ７与ＦＥＶ１％ｐｒｅｄ和ＦＥＶ１／ＦＶＣ呈负相　

关¨　。ＩＬ一１７通过刺激Ｔ细胞、巨噬细胞、粒细胞和　

纤维原细胞等细胞分泌一系列细胞因子，如　ＩＬ　、　ＩＬ一８、ＴＮＦ—ｏ【和前列腺素Ｅ２等细胞因子，诱导中性　粒细胞募集和激活，另外，ＩＬ．１７还促使巨噬细胞分　泌ＣＣＬ２０、ＭＭＰ．１２等＿１　。Ｓｈｅｎ等＿】　在烟草烟雾暴　

露的小鼠腹腔注射抗ＩＬ—ｌ７抗体后，小鼠肺组织匀　浆和支气管肺泡灌洗液中ＩＬ．１７明显减少，小气道　

炎症明显减轻。ＩＬ．１

７促进气道上皮细胞表达　Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｃｒｉｔ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ，Ｍ　２０１３。Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．３　ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｉｒｃｃｍ．ｃｏｒｎ　

ＣＸＣＬＩＯ与ＣＤ８细胞结合，诱导ＣＤ８及Ｔｈｌ细胞并　

释放ＩＦＮ．　，ＩＦＮ一＾ｙ驱动的Ｔｅｌ型免疫应答参与了　ＣＯＰＤ的发病ｕ引。因此ＣＤ８　ＩＬ．１７　Ｔ细胞与肺部　

气道炎症、肺小动脉重构、肺组织破坏和气流受限密　

切相关。　ＩＬ－２１是近年来被发现的四螺旋束细胞因子，主　要由活化的Ｔ细胞和ＮＫＴ细胞分泌。Ｃａｓｅｙ等¨　

发现Ｔｈｌ７细胞分泌的ＩＬ－２１能够促进原始的ＣＤ４　Ｔ淋巴细胞向特定的类型分化。Ｙｉ等　证实在急　

性病毒感染中ＩＬ－２１能够影响ＣＤ８　Ｔ淋巴细胞的　质量和记忆效应。Ｎｏｖｙ等　发现ＩＬ－２１的存在对　

牛痘病毒感染中ＣＤ８　Ｔ淋巴细胞的存活及发挥功　能至关重要。ＩＬ．２ｌ可以促进ＣＤ８　Ｔ细胞分化为独　

特的表型，且能维持ＣＤ８　Ｔ细胞的活性，发挥它的　

细胞毒性作用。研究表明，ＩＬ－２１缺乏会影响急性病　毒感染后的ＣＤ８　Ｔ细胞的质量和应答，而当ＩＬ－２１　

存在的情况下，ＣＤ８　Ｔ细胞在效应和记忆阶段获得　ＩＬ－２的生物学效应始终是降低的　Ｊ。而Ｂａｒｋｅｒ　等　驯发现，与稳定期ＣＯＰＤ相比，急性加重的　

ＣＯＰＤ患者血清中ＩＬ－２１是显著下降的，且ＩＬ一２ｌ的　水平与ＡＥＣＯＰＤ需要住院的人数和吸烟史呈负相　

关，但与年龄、性别、ＦＥＶ　、ＣＲＰ及目前吸烟状态关　

系不大。Ｔｅｌ７细胞通过分泌ＩＬ－２１参与ＣＤ８　Ｔ细　胞介导的炎症免疫效应，活化的ＣＤ８　Ｔ细胞则通过　

表达大量的穿孔素及颗粒酶Ｂ促使肺实质细胞发　

生凋亡，导致肺气肿的形成。　三、Ｔｅｌ７细胞与Ｔｈｌ７细胞之间的相互关系　

Ｔｈｌ７是联系固有免疫与适应性免疫的桥梁。　

已有研究表明，Ｔｈｌ７细胞通过分泌ＩＬ＿ｌ５、ＩＬ一１７和　ＩＬ－２１等细胞因子，在多种自身免疫性疾病的发生发　

展中起重要作用。近年来发现，ＣＯＰＤ患者的气道　黏膜中表达ＩＬ．１７Ａ、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３的细胞较正常者增　

加，Ｔｈｌ７细胞及其相关因子与吸烟ＣＯＰＤ患者气道　病理积分、肺血管重建、肺气肿、肺功能改变密切相　关　］。香烟刺激后小鼠肺内Ｔｈｌ／Ｔｃ１分泌的ＩＦＮ一　、　

Ｔｈｌ７分泌的ＩＬ．１７较正常组增加，提示Ｔｈｌ７可能和　Ｔｈ１／Ｔｃ１一样，参与肺泡的破坏。　

Ｔｈｌ７细胞主要分泌前炎症细胞因子ＩＬ一１７，在　

香烟诱导的肺气肿动物模型中，ＩＬ一１７在肺泡灌洗液　中的表达增高．在ＣＯＰＤ患者肺组织中ＩＬ一１７的表　

达高于正常对照，并与ＣＤ８　Ｔ细胞的表达正相　

关　。ＩＬ．１７可能通过与ＣＤ８　Ｔ细胞表面的　ＩＬ一１７Ｒ相结合，促进ＣＤ８　Ｔ细胞的表达，释放穿孔　

素及粒酶Ｂ等，导致肺气肿。研究发现，ＣＤ８　ＩＬ－１７　Ｔ细胞分泌的ＩＬ．１７能够趋化募集中性粒细　胞等炎症细胞，Ｔｅｌ７细胞作为ＣＤ８　Ｔ细胞的一个　

亚群，很可能在ＣＯＰＤ／肺气肿炎症中既具有效应作　用，又对ＣＤ８　Ｔ炎症放大具有正向调节的作用，进　

而发挥促进炎症持续放大的作用　。　

Ｔｈｌ７细胞能够自分泌ＩＬ．２ｌ，且ＩＬ－２１也能促进　Ｔｈ１７的分化＿２９　Ｊ，在香烟慢性刺激的小鼠ＣＤ８　Ｔ细　

胞培养实验中发现，ＩＬ．２１可以显著上调ＣＤ８　Ｔ细　胞分泌穿孔素及粒酶Ｂ的水平。研究表明，ＣＤ８　

ＩＬ一１７　也能分泌ＩＬ－２１，ＩＬ－２１能够调节ＣＤ８　Ｔ细胞　的分化和效应，可以诱导ＣＤ８　Ｔ细胞高表达ＩＬ．１７　

受体，因此Ｔｅｌ７可以受到自身和Ｔｈｌ７细胞的调节，　提示Ｔｃｌ７细胞在ＣＯＰＤ炎症中具有对ＣＤ８　Ｔ正向　

调节的作用。　四、展望　Ｔｅｌ７细胞是一种新的ＣＤ８　Ｔ细胞亚群，通过　

分泌ＩＬ．１７、ＩＬ－２１等在ＣＯＰＤ肺部炎症发挥作用。　

ＩＬ－２１能够调节卟１７和ＣＤ８　Ｔ等细胞的分化，通过　ＩＬ－２１、ＩＬ一１７可以使Ｔｅｌ７、Ｔｈｌ７细胞相互联系，共同　

参与ＣＯＰＤ的肺部炎症反应。另外，免疫失衡是近　

年来的研究热点，其中Ｔｈｌ／Ｔｈ２，，Ｉ’｝ｌ１／Ｔｃ１及Ｔｈｌ７／　Ｔｒｅｇ的关系在ＣＯＰＤ炎症机制中得到了广泛关注与　

证实。随着慢性炎症的进展，Ｔｈｌ７和Ｔｅｌ７细胞可　能过度增强Ｔｒｅｇ细胞的功能，引起严重的中性粒细　胞炎症反应，导致上皮细胞的损害　ｊ。但Ｔｅｌ７细　

胞在ＣＯＰＤ炎症中的作用尚不明确，与Ｔｒｅｇ细胞的　关系需要进一步的探索与研究。　

Ｔｅｌ７可能是联系ＣＤ４　Ｔ、ＣＤ８　Ｔ细胞的一个　

重要枢纽，介导免疫调节反应。Ｔｅｌ７细胞在香烟诱　导小鼠肺气肿的发生中发挥重要作用，对其作用机　

制及相关调节因素的研究，可以进一步了解ＣＤ８　Ｔ　细胞在ＣＯＰＤ／肺气肿炎症持续放大中的具体机制，　

为突破ＣＯＰＤ抗炎治疗和免疫调节治疗的难点提供　

新的思路。　

参　考　文　献　

１　邱诗林，钟小宁．免疫反应在慢性阻塞性肺疾病和肺气肿发生　及发展过程中的作用．中华结核和呼吸杂志，２０１０，３３：２９８—３００．　２　Ｋｏｎｄｏ　Ｔ，Ｔａｋａｔａ　Ｈ，Ｍａｔｓｕｋｉ　Ｆ．Ｃｕｔｔｉｎｇ　ｅｄｇｅ：Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ＣＤ８　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ　ＩＬ一１７．Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９，１８２：１７９４－１７９８．　３　Ｉｎｆｌｅｋｏｆｅｒ　ＡＭ，Ｂａｎｅｒｊｅｅ　Ａ，Ｔａｋｅｍｏｔｏ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｏｍａｌｏｕｓ　ｔｙｐｅ　１７　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｖｉｒａｌ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｂｙ　ＣＤ８　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｌａｃｋｉｎｇ　Ｔ—ｂｅｔ　ａｎｄ　ｅｏｍｅｓｏｄｅｒｍｉｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００８，３２１：４０８－４１　１．　４　Ｔａｊｉｍａ　Ｍ，Ｗａｋｉｔａ　Ｄ，Ｎｏｇｕｅｈｉ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．ＩＬ－６－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｉｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｏｌｉｔｏｇｅｎｉｃ　ＩＬ・１７－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ　ＣＤ８　Ｔ　ｃｅｌｌｓ．Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，２００８，２０５：１０１９—１０２７．　５　Ｋｒｙｃｚｅｋ　Ｉ，Ｗｅｉ　Ｓ，Ｇｏｎｇ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｃｕｔｔｉ

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