第二十九章影响免疫功能的药物

免疫调节剂对免疫力的影响引言免疫力作为人体抵御疾病的重要防线，受到多种因素的影响。

其中，免疫调节剂是一类重要的药物，可通过调节人体免疫系统的功能，对免疫力产生影响。

本文将探讨免疫调节剂对免疫力的影响，包括免疫调节剂的分类、作用机制以及使用时应注意的问题。

免疫调节剂的分类与作用机制免疫调节剂是一类具有调节或抑制人体免疫反应的药物。

根据其作用机制的不同，免疫调节剂可以分为以下几类：1.免疫抑制剂：免疫抑制剂是一类可以抑制免疫细胞活性的药物，主要包括糖皮质激素和细胞免疫抑制剂。

糖皮质激素通过抑制免疫细胞的增殖和活化，降低免疫反应的强度，从而减少免疫反应对机体的损伤。

细胞免疫抑制剂则可以抑制特定免疫细胞的活性，如抑制T细胞的活性，从而减少免疫反应。

2.免疫增强剂：免疫增强剂是一类可以增强免疫力的药物，主要包括细胞免疫增强剂和体液免疫增强剂。

细胞免疫增强剂可以增强免疫细胞的功能，提高免疫反应的强度。

体液免疫增强剂则可以增加免疫球蛋白的产生，增强体液免疫反应。

免疫调节剂对免疫力的影响免疫调节剂可以通过不同的作用机制对免疫力产生影响。

具体来说，免疫抑制剂可以减少或抑制免疫细胞的活性，从而降低免疫反应的强度，减少自身免疫性疾病的发作。

然而，长期使用免疫抑制剂可能会导致机体抵抗力下降，增加感染和恶性肿瘤的风险。

相反，免疫增强剂则可以增强免疫细胞的功能，提高免疫力。

免疫增强剂可以增加免疫细胞的增殖和活化，增强免疫反应的强度，从而增加机体对疾病的抵抗能力。

然而，免疫增强剂的使用也存在一定的风险，如过度刺激免疫反应可能导致免疫系统的过度激活，引发免疫相关疾病。

在使用免疫调节剂时，应根据实际情况进行选择和调整。

对于自身免疫性疾病患者，免疫抑制剂可能是必需的药物治疗，但需要密切关注药物的副作用和免疫力变化。

对于免疫力偏低的个体，如老年人、免疫功能不全患者，适当使用免疫增强剂可以改善免疫力，预防感染。

除了药物治疗，人们还可以通过其他方式来调节免疫力，如合理饮食、适度运动、保持良好的生活习惯等。

第二十三章 影响免疫功能的药物 第一节 免疫反应 一、免疫应答 1、免疫应答：是免疫细胞对抗原识别、自身活化、增殖和分化以及产生效应的过程,是机体的免疫系统识别自己、排除异己、维持机体内环境的平衡和稳定的一种生理功能 2、分两种类型,即天然免疫应答和获得性免疫应答 3、天然免疫应答是机体遇到病原体之后,能迅速产生的反应,主要反应细胞有肥大细胞、中性粒细胞、单核-巨噬细胞、自然杀伤细胞,以及血液中存在的具有抗菌作用的补体 4、特异性免疫应答的主要执行者分别是T、B淋巴细胞和抗原递呈细胞,在非特异性免疫应答之后发挥作用,并最终清除病原体,促进疾病治愈。 5、分为三个阶段,即抗原识别阶段、淋巴细胞增殖分化阶段和抗原清除阶段 二、免疫病理反应 1、免疫系统对抗原的适当应答是机体执行免疫防御、自我稳定及免疫监视功能所不可缺少的，但免疫系统中任何环节的功能障碍都会导致免疫病理反应。 （1）超敏反应：是指由于免疫应答异常引起异常增高的免疫反应,可导致机体生理功能障碍和组织损伤 （2）自身免疫疾病(AD)是指机体对自身组织成分产生抗体或致敏淋巴细胞,造成自身组织的损伤,如系统性红斑狼疮、1型糖尿病、类风湿关节炎等 （3）免疫增殖病：是指由于产生免疫球蛋白的细胞异常增殖,导致免疫球蛋白异常增多所致的一些疾病,如多发性骨髓瘤和巨球蛋白血症等。 （4）免疫缺陷病：是由于机体免疫系统结构或功能障碍,对“非己"抗原产生过弱或负应答而引起的疾病,包括先天性和获得性免疫缺陷病 （5）对移植器官的排斥反应：是由免疫系统介导的进行器官移植的重要障碍。 2、影响免疫功能的药物主要通过影响免疫反应的一个或多个环节而发挥免疫抑制、免疫增强或诱导免疫耐受作用,从而防治免疫功能异常所致疾病。

第二节 免疫抑制剂

1、免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物,能抑制免疫细胞的增殖和功能,或影响抗体形成,从而抑制免疫反应 2、免疫抑制剂主要用于器官移植抗排异反应和自身免疫病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病和1型糖尿病等的治疗。 3、免疫抑制剂使用时应注意以下几个共同特点: ①选择性差:多数免疫抑制剂能抑制病理免疫反应,也能抑制正常免疫反应 ②对初次免疫应答反应抑制较强,对再次免疫应答的抑制较弱 ③免疫抑制剂对体液免疫和细胞免疫反应的抑制程度可能不同,抑制对某种抗原产生的免疫反应与抑制其他抗原产生同一免疫反应所需的剂量可能不同 ④不同类型的免疫抑制剂的作用发生在病理免疫反应的不同阶段,选择最佳时期给药可获得最佳免疫抑制作用 ⑤多数免疫抑制剂可产生非特异性抗炎作用,但其抗炎强度不一定与其免疫抑制活性相关 一、免疫抑制剂的分类 免疫抑制剂临床主要用于治疗自身免疫性疾病和抑制器官移植排异反应。临床常用的免疫抑制剂可分为六大类: 1、糖皮质激素类,如泼尼松、甲泼尼龙等。 2、神经钙蛋白抑制剂(钙调磷酸酶抑制剂),如环孢素、他克莫司等。 3、抗增殖与抗代谢药,如硫唑嘌呤、来氟米特、环磷酰胺和甲氨蝶呤等。 4、增殖信号抑制剂,如西罗莫司等。 5、抗体类,如抗淋巴细胞球蛋白、莫罗单抗等。 6、其他类,如雷公藤多苷等。 二、常用的免疫抑制剂 (一)糖皮质激素类药物 [药理作用及作用机制] 1、对多个免疫环节均有抑制作用，最关键的作用是使一些重要的促炎细胞因子表达减少,使T细胞产生IL-2及其自身的增殖与细胞毒性均受到抑制,中性粒细胞和单核细胞趋化性减弱,溶酶体酶释放减少 [临床应用] 1、最初糖皮质激素类药物作为免疫抑制剂,主要治疗器官移植排异反应,也是最早用以治疗慢性重型肝炎的免疫调节剂,目前已经成为综合治疗的药物之一 2、采用中剂量、长疗程用于防治自身免疫性疾病,如风湿性关节炎、肾病型慢性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、皮肌炎、硬皮病等;也可用于血清病、变应性鼻炎、剥脱性皮炎、顽固性荨麻疹、湿疹、严重输血反应、血管神经性水肿等过敏性疾病,但由于其作用广泛、副作用多，通常不作为首选药。 (二)神经钙蛋白抑制剂(钙调磷酸酶抑制剂) 1、神经钙蛋白抑制剂为临床有效的免疫抑制剂,代表药物有环孢素和他克莫司，两者的化学结构不同,作用的靶位不同,但均作用于T细胞活化过程中信号转导通路,通过抑制神经钙蛋白抑制T细胞生长与分化。 环孢素cyclosporin 1、也叫环孢素A(CsA),是真菌Beauveria nivea代谢产物中分离出的中性环多肽,含11个氨基酸,其中含有一个由9个碳组成的含乙烯双键的新氨基酸 2、1972年发现其有免疫抑制作用,用于防治排异反应获得满意疗效。1980年化学全合成成功,是目前最受重视的免疫抑制剂之一。 [药动学] 1、可静脉给药,也可口服给药，口服吸收缓慢且不完全,生物利用度介于20%~50% 2、微乳剂配方的生物利用度较稳定和较高，口服后1~2小时达峰 3、该药分布广泛，与环孢素结合较高,约30%与血浆蛋白或其他蛋白质结合 4、在肝内被CYP3A代谢，主要经胆汁排泄。约0.1%药物以原形经尿排出 5、肝功能不良时,需调整剂量。 [药理作用及作用机制] 1、环孢素选择性抑制细胞免疫,可抑制抗原刺激所引起的T细胞信号转导过程,减弱L-1和抗凋亡蛋白等细胞因子的表达;增加转化生长因子-B(TGF-B)的表达,TGF-B对IL2刺激T细胞的增殖有强大抑制作用 2、环孢素可抑制Th细胞,阻断淋巴细胞在抗原或丝裂原刺激下的增殖、分化和成熟,而促进 Ts的增殖,因此,可降低Th/Ts的比值,同时也能抑制T淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)的细胞毒作用 [临床应用] 1、环孢素首选用于器官移植后排异反应和自身免疫性疾病。 (1)器官移植:临床研究表明,环孢素可降低器官移植后急性排异反应及感染发生率,增加存活率,是多种器官移植后的抗排异反应的首选药。主要用于肾、肝、心、肺、角膜和骨髓等组织器官的移植手术,以防止排异反应,常单独应用,也有主张环孢素与小剂量糖皮质激素联合应用 (2)自身免疫性疾病:用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、肾病综合征,能改善大疱性天疱疮及类天疱疮的皮肤损害,使自身抗体水平下降。该药也为再生障碍性贫血的一线治疗药物。环孢素为脂溶性,可局部应用治疗接触性过敏性皮炎,对银屑病亦有效。 (3)其他:环孢素还可治疗血吸虫病,对雌虫作用更明显。 [不良反应] 1、不良反应严重程度与用药剂量、用药时间、药物浓度有关,但具可逆性。 (1)肾毒性:为主要的不良反应,发生率为70%~100%。急性和慢性肾毒性均可出现，肾功能不全者慎用,并不宜与两性霉素、氨基糖苷类抗生素等肾毒性药物合用。 (2)肝损害:多见于用药早期,表现为高胆红素血症,氨基转移酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶升高。减少剂量可缓解,用药期间要注意定期检查肝功能。此外,还可引起畏食、恶心、腹泻等。 (3)神经系统毒性:在器官移植或长期用药时发生,表现为震颤、惊厥、癫痫发作、神经痛、瘫痪、精神错乱、共济失调、昏迷等。减量或停用后可缓解。 (4)诱发肿瘤:有报道器官移植患者用该药后,肿瘤的发生率高达一般人的30倍。以淋巴瘤和皮肤癌多见 (5)继发性感染:长期用药可引起病毒感染、真菌感染、肺孢子菌感染,病死率高,应进行有效的抗感染治疗 此外,还可引起高血压、红细胞增多症(PTE)、嗜睡、多毛症、齿龈增生等不良反应。 他克莫司tacrolimus, FK506 1、强效免疫抑制剂,作用机制与环孢素相似,但抑制T细胞活性的能力比环孢素强10~100倍。[药理作用及作用机制] (1)抑制淋巴细胞增殖:他克莫司作用于细胞G期,能抑制不同刺激所致的淋巴细胞增殖 (2)抑制钙离子依赖性T和B淋巴细胞的活化:他克莫司在体内与T淋巴细胞胞质内的FK506结合蛋白结合,形成的FK506-FKBP复合物抑制钙调蛋白磷酸酶的磷酸化酶活性,抑制钙离子内流,使T细胞核因子不能去磷酸化,并使IL-2、INF-y等多种基因转录受到阻遏,从而抑制IL2等多种细胞因子的产生和T细胞的活化,进而抑制抗宿主反应和迟发性变态反应 (3)抑制T细胞依赖的B细胞产生抗体的能力 (4)可延长移植器官的生存时间,具有良好的抗排斥作用并对实验性自身免疫性疾病有治疗作用 [临床应用] (1)肝脏移植:他克莫司对肝脏有较强的亲和力,并可促进肝细胞的再生和修复,用于肝脏移植病例疗效显著,可降低急性排异反应的发生率和再移植率,减少糖皮质激素类药物的用量。 (2)其他器官移植:他克莫司对肾脏移植及骨髓移植等均取得较好的临床疗效。与环孢素相比,在减少急性排异反应的发生率、增加移植物存活时间和延长患者生存期方面均具有明显优势。 (3)风湿免疫性疾病:日本在2005年率先将他克莫司用于类风湿关节炎(RA)的治疗,能明显抑制RA关节滑膜液淋巴细胞的活化,降低Th1、Th2细胞因子的分泌水平。临床上也可用于治疗泼尼松龙、环孢素、头孢噻肟等药物治疗失败的系统性红斑狼疮(SLE)。该药耐受性好肾功能损害小,可以作为伴有高血压和肾功能异常患者的替代药物。 (4)他克莫司还可用于特应性皮炎(AD)和银屑病的治疗。 [不良反应] (1)静脉注射常发生神经毒性,轻者表现为头痛、震颤、失眠、畏光、感觉迟钝,重者可出现运动不能、缄默症、癫痫发作、脑病等,但多数减量或停药后可消失。 (2)影响肾小球滤过率,诱发急性或慢性肾毒性。 (3)其他毒性:对胰岛细胞的毒性可导致高血糖;大剂量应用可产生生殖系统毒性。 (三)抗增殖与抗代谢药 吗替麦考酚酯mycophenolate mofetil,MMF 1、又称霉酚酸酯,是霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)的2-乙基酯类衍生物,具有独特的免疫抑制作用和较高的安全性 [药理作用及作用机制] 1、MMF是前药,口服后在体内迅速水解为活性代谢产物MPA,而发挥免疫抑制作用。MPA可高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制机体细胞合成嘌呤核苷酸从头合成途径中的限速酶肌苷-磷酸脱氢酶(IMPDH)I型的活性,从而抑制T和B淋巴细胞的增殖反应。 MMF对淋巴细胞的作用特点: ①能明显抑制淋巴细胞DNA合成,抑制体外T、B淋巴细胞对抗原刺激的反应及混合淋巴细胞反应,鸟嘌呤核苷酸和脱氧鸟嘌呤核苷酸能逆转这一抑制应 ②MMF能防止和逆转排异反应中的B淋巴细胞介导的体液免疫反应,作用强度和剂量成正比 ③MMF能抑制EB病毒诱导的B淋巴细胞增殖,降低淋巴瘤的发病率 [临床应用] (1)器官移植:主要用于肾脏和心脏移植,能显著减少排异反应的发生。 (2)自身免疫性疾病:对银屑病和类风湿关节炎已取得了较好的疗效;对系统性红斑狼疮血管炎、重症IgA肾病也取得了一定的疗效。 (3)卡氏肺孢子菌:MMF抑制卡氏肺孢子菌生长需要的IMPDH活性,可用于预防卡氏肺孢子菌感染。 [不良反应] 1、MMF与环孢素、硫唑嘌呤等相比,较少发生骨髓抑制、肝毒性、肾毒性，其常见的不良反应是胃肠道反应、血液系统的损害、机会感染和诱发肿瘤。 硫唑嘌呤azathioprine [药理作用及作用机制] 1、嘌呤类抗代谢药,在体内分解为巯嘌呤而起作用 2、通过干扰嘌呤代谢的所有环节,抑制嘌呤核苷酸合成,进而抑制细胞DNA、RNA及蛋白质的合成,发挥抑制T、B淋巴细胞及NK细胞增殖作用 [临床应用] 1、主要用于肾移植时排异反应,多与糖皮质激素类药物合用,或加用抗淋巴细胞球蛋白,疗效较好 2、也用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎、重症肌无力、硬皮病等自身免疫性疾病;对慢性肾炎及肾病综合征,其疗效不及环磷酰胺 [不良反应] 1、硫唑嘌呤大剂量或久用可引起严重的骨髓抑制,表现为粒细胞减少,甚至再生障碍性贫血。2、还可导致中毒性肝炎,因此肝功能损害者不能用。 来氟米特leflunomide [药理作用及作用机制] 1、人工合成的异嗯唑类免疫抑制剂 2、口服吸收后,在肠道和肝脏内迅速转化为活性代谢物A771726,通过A771726抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的 性,阻断嘧啶的从头合成途径

第二十九章肾上腺皮质激素一、概述（一）来源和分类：肾上腺皮质激素简称皮质激素，是由肾上腺皮质分泌的，药用的皮质激素多是由人工合成的，肾上腺分别位于左右两侧肾脏的上首，分为皮质和髓质部两部分，髓质部主要分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，基皮质部包括三个部分：1、球状带（最外层）：盐皮质激素——醛固酮、去氧皮质酮、皮质酮——调节水盐代谢保钠保水排钾—治疗阿狄森氏征（慢性肾上腺皮质功能减退症）表现为肌无力、BP下降，皮肤色素沉着、低血糖等。

2、束状带（中部层）：糖皮质激素——可的松、氢化可的松——对三大物质代谢均有影响—授课重点3、网状带（内层）：性激素（少量）——雌激素（雌二醇）、雄激素（去氢表雄酮）促进性成熟和维护第二性征。

（二）构效关系：共同结构：甾体结构——甾体激素1、C4-C5双键；2、C3有酮基；3、C20有羰基，C21有羟基。

盐皮质激素：1、C17位无羟基；2、C11位无氧，C11有氧与C18上醛基形成内酯环。

糖皮质激素：随着下列结构的变化，其抗炎作用加强，水盐代谢作用减弱。

1、C1-C2双键，可的松——泼尼松，氢化可的松——泼尼松龙；2、C6上引入甲基，氢化泼尼松——甲泼尼龙；3、加氟：C9加氟，同时C16位上α—CH3—地塞米松，C16β—CH3—倍他米松；C6加氟，C16、C17接缩丙酮——氟轻松。

4、C9以α-氯代替α-氟，作用时间延长，酯化C21羟基，作用时间延长。

对表29-1 常用皮质激素类药物的构效关系及特点比较进行分析（三）药动学：1、口服吸收快而完且完全，注射更快；2、氢化可的松蛋白结合率高达90%，其中80%与皮质激素结合球蛋白（CBG），与药物合用时注意；3、经肝代谢，肝功能不全时药物游离浓度升高。

相关知识：糖皮质激素1949年进入临床试用，产生了人们意料不到的奇迹般的效果，达到了起死回生的效应，1950年诺贝尔医学奖就授予发现糖皮质激素的生理科学家。

在临床上有这么一名话，说当好一个医生必须要学会使用三素：抗生素、维生素和皮质激素，说明皮质激素的确应用相当广泛。