肉桂治疗糖尿病的研究进展

肉桂研究进展
陈旭;雍克岚
【期刊名称】《食品研究与开发》
【年(卷),期】2003(024)005
【摘要】以往肉桂通常用做肉桂油和香辛料.本文主要讲述肉桂在食品和医药方面更高的开发价值,探讨了肉桂油深加工产品、天然抗氧化剂、保健食品和其它的药用价值等新的研究开发方向,特别是在治疗糖尿病方面肉桂是种很好的天然药物,并提出了新的综合开发应用建议.
【总页数】3页(P21-23)
【作者】陈旭;雍克岚
【作者单位】上海大学生命科学学院,200436;上海大学生命科学学院,200436【正文语种】中文
【中图分类】TS2
【相关文献】
1.双金属催化剂用于肉桂醛选择性加氢合成肉桂醇的研究进展 [J], 蒋莉敏;魏作君;刘迎新
2.肉桂油中分离高纯度肉桂醛和乙酸肉桂酯的工艺研究 [J], 黎贵卿;陆顺忠;江燕
3.肉桂醛选择加氢制肉桂醇催化剂的研究进展 [J], 刘自力;黄朋勉;石建东;谢先梅
4.肉桂油中分离高纯度肉桂醛和乙酸肉桂酯的工艺∗ [J], 黎贵卿;陆顺忠;江燕
5.多阶导数紫外光谱法快速测定生物转化液中的肉桂醇、肉桂醛和肉桂酸 [J], 江艳艳;粟桂娇;马丽;黄秋容;于唱;李丽丽
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肉桂的现代药理与临床新用分析肉桂是一种常见的中药材，具有悠久的历史和广泛的应用。

随着现代医学的发展，人们发现肉桂不仅在传统中医药中有重要的地位，而且在现代药理学和临床上也有着广泛的应用价值。

本文将从药理学角度对肉桂的现代药理和临床新用进行分析。

一、肉桂的药理作用肉桂主要成分是肉桂酸、桂皮素等活性成分，具有多种药理作用。

首先，肉桂可以降血糖。

研究表明，肉桂中的活性成分可以增加胰岛素敏感性，促进葡萄糖的摄取和利用，从而降低血糖水平。

此外，肉桂还具有抗炎、抗菌、抗氧化等作用，可以帮助抵抗炎症、感染和氧化应激等疾病。

二、肉桂在临床上的应用1. 控制糖尿病由于肉桂具有降血糖的作用，常被用于辅助治疗糖尿病。

可以作为口服药物或添加在食物中，协助控制血糖水平，减轻糖尿病引起的并发症风险。

2. 抗菌消炎肉桂具有抗菌和抗炎作用，可用于治疗胃肠道感染、呼吸道感染等疾病。

可以通过制剂的形式进行口服或外用，如中药注射剂、肉桂粉等。

3. 辅助减肥肉桂具有促进新陈代谢的作用，可以加速脂肪的分解和利用。

因此，在一些减肥方案中，肉桂被用作辅助减肥的药物或食物添加剂。

4. 心脑血管疾病的防治肉桂具有降血脂、抗血小板聚集、扩张血管等作用，可以帮助预防和治疗心脑血管疾病。

例如，肉桂可用于辅助降低血脂，并改善冠心病、高血压等疾病的症状。

5. 抗肿瘤一些研究表明，肉桂中的活性成分具有抗肿瘤的潜力。

肉桂对多种肿瘤细胞具有细胞毒性作用，并且能够抑制肿瘤细胞的生长和分裂。

三、肉桂的临床新用除了传统的应用和现代医学认可的作用外，近年来，肉桂在临床上还出现了一些新的应用。

例如，肉桂可以用于调节肠道菌群，维持肠道健康；还可以用于改善女性月经不调，缓解经期痛经等问题。

这些新的应用对于扩大肉桂的临床适用范围和提升疗效具有重要的意义。

结论肉桂作为一种常用中药材，具有广泛的药理作用和临床应用。

在现代药理学的研究和临床实践中，肉桂被发现具有降血糖、抗菌消炎、辅助减肥、预防心脑血管疾病等作用。

肉桂对糖尿病大鼠海马突触可塑性的影响目的：观察肉桂对链脲菌素所致糖尿病大鼠突触可塑性的影响，探讨其可能机制。

方法：27只大鼠随机分为对照组、糖尿病组和肉桂组。

糖尿病大鼠模型通过链脲菌素（65 mg/kg）一次性注射建立，肉桂组每天通过灌胃肉桂粉（5 g/kg）进行干预，电生理实验比较强直刺激前后海马CA1区PS幅度变化，westernblot实验检测海马脑组织中NR2B的表达。

结果：电生理实验中，糖尿病组强直刺激后平均PS增幅明显低于对照组，肉桂能提高糖尿病大鼠PS增幅，并增加海马中NR2B的表达。

结论：肉桂能改善糖尿病大鼠突触可塑性的下降，其机制与肉桂能上调糖尿病大鼠海马NR2B的表达有关。

糖尿病（diabetes mellitus，DM）和阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是临床上常见的慢性疾病[1-2]。

阿尔茨海默病是以学习能力退化、记忆丧失和紊乱为特征的神经系统退行性病变，而糖尿病常出现广泛的并发症，包括外周和中枢神经系统损害[3-6]。

阿尔茨海默病与糖尿病的关联受到越来越多的关注，据报道糖尿病患者患阿尔茨海默病的风险增高[7]。

胰岛素失调导致脑内信号分子紊乱，伴随着出现认知障碍，但糖尿病学习记忆损伤的具体机制不明。

海马是关联学习记忆功能以及神经系统重大疾病的重要结构，长时程增强（Long-term potentiation，LTP）一直被认为是海马参与学习记忆的基础方式[8]。

肉桂（Cinnamomum cassia，CE）是临床中广泛应用的传统中药，具有补火助阳，引火归源，散寒止痛，活血通经的功效，神农本草经中将其誉为上品。

近年来的研究发现肉桂具有抗糖尿病、抗氧化、抗炎的作用[9]。

本文通过建立糖尿病模型，观察肉桂对糖尿病大鼠海马突触可塑性的影响，并探讨其潜在机制。

现报道如下。

1 材料与方法1.1 试剂与仪器肉桂（产地：越南）购自河南省南阳市济康医药公司，粉碎机100目粉碎后备用；链脲菌素（streptozotocin，STZ）购于Sigma公司；BCA 蛋白定量试剂盒（武汉博士德公司）；N-甲基-D-天门冬氨酸受体2B亚型（NMDAR2B，NR2B）抗体及GAPDH抗体购自CST公司。

肉蔻的功效与作用肉蔻（Myristica fragrans）是一种原产于印度尼西亚的木兰科植物，通常被称为“肉桂”或“肉豆蔻”。

肉蔻在亚洲和欧美地区被广泛用于烹饪和药用目的，具有独特的香味和多种药理活性。

本文将介绍肉蔻的功效与作用，以及相关的研究进展。

一、肉蔻的化学成分肉蔻的种子中含有丰富的化学成分，其中最具代表性的是单萜类化合物，如肉蔻醇（myristicin）、肉蔻酸（myristic acid）和肉蔻醛（safrole）。

此外，肉蔻还含有挥发油、鞣质、纤维素等物质。

二、肉蔻的药理活性1. 抗氧化作用肉蔻中的肉蔻醇和其他单萜类化合物具有显著的抗氧化活性，可以中和自由基，减少氧化应激对细胞的损害。

研究表明，肉蔻的抗氧化作用有助于预防氧化应激相关疾病，如心脏病、癌症和老年痴呆等。

2. 抗炎作用肉蔻具有一定的抗炎作用，可以减轻炎症反应和炎症相关疾病的症状。

肉蔻酸是主要的抗炎成分之一，通过抑制炎症介质的产生和炎症信号通路的激活，发挥抗炎作用。

一些研究还发现，肉蔻酸对肠道炎症具有保护作用，可用于治疗肠道炎症性疾病。

3. 消化促进作用肉蔻具有促进消化的作用，可以改善消化不良、胃痛和胃肠功能紊乱等问题。

肉蔻中的挥发油成分具有刺激胃液分泌的作用，有助于提高食物消化和吸收的效率。

4. 激活中枢神经系统作用肉蔻中的肉蔻醇具有兴奋中枢神经系统的作用，可促进血液循环、改善记忆力和警觉性。

适量摄入肉蔻可能有助于缓解疲劳和提高工作效率。

5. 抗菌作用肉蔻挥发油中的成分对多种细菌和真菌具有抑制作用，可用于治疗口腔感染、皮肤感染等疾病。

肉蔻醛是主要的抗菌物质之一，具有广谱的抗菌活性。

三、肉蔻的功效与作用1. 改善消化功能肉蔻具有促进消化和缓解胃痛的作用，可以帮助消化不良、胃食管逆流和腹胀等问题。

适量食用肉蔻或饮用肉蔻茶，可以改善消化功能，减轻相关不适症状。

2. 提高免疫力肉蔻具有抗氧化和抗炎作用，可帮助保护免疫系统免受自由基和炎症的损害，提高免疫力。

肉桂的作用及功能主治简介肉桂，学名肉桂树皮，是一种常见的香料和药材。

肉桂具有独特的香气和味道，是很多料理和茶饮中常用的调味品。

除此之外，肉桂还有许多其他的作用和功能，本文将介绍肉桂的作用及其主要的功能主治。

肉桂的作用肉桂具有多种作用，包括抗菌、抗炎、抗氧化等。

下面将详细介绍肉桂的主要作用。

1.抗菌作用：肉桂含有一些对细菌和真菌具有抑制作用的化合物，能够抑制细菌和真菌的生长繁殖。

2.抗炎作用：肉桂中的一些成分具有抗炎作用，可以减轻组织的炎症反应，缓解疼痛和不适。

3.抗氧化作用：肉桂中富含抗氧化物质，可以清除体内的自由基，减轻氧化应激，延缓衰老过程。

4.降血糖作用：研究发现，肉桂中的一些化合物可以帮助降低血糖水平，对于糖尿病患者有一定的辅助治疗作用。

5.增强免疫力：肉桂中的一些成分可以增强免疫力，提高人体的抵抗力，预防感染和疾病的发生。

肉桂的功能主治肉桂除了以上的作用外，还有一些特定的功能主治。

下面将介绍肉桂的几个主要功能及其主治。

1. 调理经脉肉桂具有温经散寒的作用，可以促进气血的运行和循环，调理经脉，改善身体的寒湿症状。

适用于寒湿中阴、阳气不足，腰膝酸软，四肢乏力等症状。

2. 改善消化功能肉桂具有温中健胃的作用，可以促进胃肠蠕动，增加消化液分泌，改善消化功能。

适用于食欲不振，胃脘胀满，消化不良等症状。

3. 缓解痛经肉桂具有活血化瘀的作用，可以舒缓子宫肌肉，缓解痛经症状。

适用于经期腹痛、经期不调等问题。

4. 提神醒脑肉桂具有祛痰开窍的作用，可以提神醒脑，改善记忆力和注意力。

适用于精神疲劳，注意力不集中等症状。

5. 抗衰老肉桂中富含抗氧化物质，可以清除体内的自由基，减轻氧化应激，延缓衰老过程。

适用于预防和改善皮肤老化、青春痘等问题。

使用注意事项1.孕妇、哺乳期妇女和儿童慎用肉桂，避免对胎儿及儿童产生不良影响。

2.肉桂属于温燥性质的香料和药材，过量使用可能引起口渴、便秘等不适症状，适量使用为宜。

3.对肉桂过敏的人应避免使用肉桂制品，如出现过敏反应应及时就医。

肉桂怎么吃降血糖？肉桂降血糖的作用已经被业界所认可，不过肉桂用于降血糖治疗时是有禁忌的。

一但使用不当不仅不能够治疗糖尿病，还有可能造成人体其他方面健康的损害。

那么，肉桂怎么吃才能降血糖呢？下面，我就为大家详细介绍一下。

我们先来看一下肉桂降血糖的原理。

肉桂之所以具有降血糖作用是因为：肉桂能够在人体摄入之后的一段时间内，促使体内的胰岛素水平暂时升高，从而导致糖分分解加快来降低血糖水平。

在肉桂用于降糖时，我们要注意一下几点。

一是肉桂只能用于二型糖尿病的治疗。

有研究表明肉桂对于一型糖尿病人的作用几乎为零，而对二型糖尿病人的治疗却有很好的辅助作用，实验表明每天服用一定量的肉桂粉的被试者，血糖的水平具有明显的降低。

但是，对于一型糖尿病人却没有效果。

所以，在使用肉桂降糖的时候，一定要是二型糖尿病人才能使用的。

如果是一型糖尿病人请尽量避免实用肉桂来进行糖尿病的治疗。

二是肉桂适用的体质。

肉桂性热，对于阴虚火旺体质的人并不适应实用。

容易出血的体质、孕妇、风热感冒患者也不宜服用肉桂，这是因为服用之后会加重病情。

体质偏寒的朋友可以适当的实用肉桂，不但有降低血糖水平的作用，还能调节虚寒的体质。

如果火旺体质的糖尿病患者选择在冬季适当的实用肉桂来辅助治疗糖尿病也是可行的。

三是肉桂的用量和实用方法。

肉桂用作降糖时，一般有两种实用方法。

一种是将肉桂打碎成粉末状直接实用。

肉桂打粉之后，可以直接撒在食物上实用，也可以作做菜时的调味料。

需要注意的是肉桂的用量：二型糖尿病人每天实用肉桂粉的最大限量是4克，长时间的过量实用肉桂会造成身体的损害。

另一种方法是将肉桂粉煮水饮用。

在200ml水中加入约1克的肉桂粉进行冲泡或在火上微煮，泡好后直接饮用即可。

无论用哪种方式实用肉桂，都要注意将每天实用肉桂的量控制在4克以内。

既然肉桂具有升高胰岛素的作用，那么是不是就能够用其代替降糖药物进行糖尿病的治疗了呢?答案是否定的，肉桂只能用于二型糖尿病的辅助治疗。

研究发现中药肉桂提取物缓解糖尿病功效
国际营养科学研究领域杂志Nutrition Research近日发表了中科院上海生命科学研究院营养所陈雁研究组与徐汇中心医院内分泌科合作研究的最新研究进展,揭示了肉桂提取物对于2型糖尿病的缓解功效。

在中国的传统医学中,肉桂长期被用于“消渴症”的治疗,但是否能通过询证医学的手段来验证它对中国人群2型糖尿病患者的功效,一直鲜有报道。

营养所与徐汇中心医院研究人员对此问题进行了一项随机双盲临床实验。

实验发现,患者连续3月服用低剂量或高剂量的肉桂提取物后,空腹血糖和糖化血红蛋白水平都显著低于对照组。

另外,服用低剂量肉桂提取物可以显著降低患者的血清甘油三脂水平。

这一实验揭示了肉桂提取物可以作为一个有效的辅助治疗手段用于2型糖尿病干预,并且为促进中药现代化提供了一个成功的范例。

此次临床实验所用的肉桂提取物是在营养所秦莹博士前期进行的研发工作基础上,由上海易天生物科技有限公司进一步开发,已经通过了国家食品药品监督管理局的批准(国食健字G2*******)。

该研究受到中科院和国家自然科学基金委项目的支持。

山东科学ＳＨＡＮＤＯＮＧＳＣＩＥＮＣＥ第３３卷第６期２０２０年１２月出版Ｖｏｌ.３３Ｎｏ.６Ｄｅｃ.２０２０收稿日期:２０２０￣０６￣０６基金项目:山东省重大科技创新工程(２０１８ＣＸＧＣ１３０８)作者简介:王珺(１９９５ )ꎬ女ꎬ硕士研究生ꎬ研究方向为中药学ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｗａｎｇｊｕｎ０６１９９５＠１６３.ｃｏｍ∗通信作者ꎬ于宗渊ꎬ男ꎬ研究员ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｙｕｚｙｓ＠ｓｏｈｕ.ｃｏｍ基于网络药理学方法探究中药肉桂治疗糖尿病的作用机制王珺１ꎬ苏本正２ꎬ蒋海强１ꎬ孙雨１ꎬ杨钰涵１ꎬ崔宁２ꎬ于宗渊２∗(１.山东中医药大学药学院ꎬ山东济南２５０３５５ꎻ２.山东省中医药研究院ꎬ山东济南２５００１４)摘要:运用网络药理学方法和生物信息学技术ꎬ预测中药肉桂治疗糖尿病的药效成分及关键靶点ꎬ分析其作用机制ꎮ通过中药系统药理学数据库与分析平台(ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＳｙｓｔｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＤａｔａｂａｓｅａｎｄＡｎａｌｙｓｉｓＰｌａｔｆｏｒｍꎬＴＣＭＳＰ)以及文献检索ꎬ确定肉桂的有效成分并筛选出肉桂对应靶点蛋白ꎻ利用ＧｅｎｅＣａｒｄｓ数据库筛选糖尿病相关基因ꎬ构建中药肉桂的成分－靶点网络和蛋白质－蛋白质相互作用(ｐｒｏｔｅｉｎ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎꎬＰＰＩ)网络ꎻ利用ＤＡＶＩＤ(ＤａｔａｂａｓｅｆｏｒＡｎｎｏｔａｔｉｏｎꎬＶｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＤｉｓｃｏｖｅｒｙ)和ＳＴＲＩＮＧ数据库进行基因本体(ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙꎬＧＯ)功能富集分析和京都基因和基因组百科全书(ＫｙｏｔｏＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＧｅｎｅｓａｎｄＧｅｎｏｍｅｓꎬＫＥＧＧ)通路富集分析ꎻ最后ꎬ将部分药效成分与关键靶点进行分子对接验证ꎮ通过筛选ꎬ得到３２个有效成分作用于１３１个相关靶点ꎬ核心基因有ＩＮＳ㊁ＡＫＴ１㊁ＩＬ６㊁ＴＮＦ㊁ＶＥＧＦＡ等２０个ꎬＧＯ和ＫＥＧＧ分析肉桂主要参与ＲＮＡ聚合酶ＩＩ启动子对转录的正调控等生物过程及糖尿病并发症中的ＡＧＥ￣ＲＡＧＥ信号通路㊁ＩＬ￣１７信号通路等发挥治疗作用ꎮ对１０个关键成分进行分子对接得出ꎬ肉桂中的原花青素Ｂ１和槲皮素与ＩＮＳ㊁ＩＬ６㊁ＶＥＧＦＡ㊁ＴＮＦ有较好的亲和力ꎮ本研究初步阐释了肉桂治疗糖尿病的作用机制ꎬ有利于指导临床用药ꎮ关键词:肉桂ꎻ糖尿病ꎻ网络药理学ꎻ分子对接技术中图分类号:Ｒ２８５.５㊀㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀㊀文章编号:１００２￣４０２６(２０２０)０６￣００４４￣１１开放科学(资源服务)标识码(ＯＳＩＤ):ＥｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｂａｓｅｄｏｎｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＷＡＮＧＪｕｎ１ꎬＳＵＢｅｎ￣ｚｈｅｎｇ２ꎬＪＩＡＮＧＨａｉ￣ｑｉａｎｇ１ꎬＳＵＮＹｕ１ꎬＹＡＮＧＹｕ￣ｈａｎ１ꎬＣＵＩＮｉｎｇ２ꎬＹＵＺｏｎｇ￣ｙｕａｎ２∗(１.ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＪｉｎａｎ２５０３５５ꎬＣｈｉｎａꎻ２.ＳｈａｎｄｏｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＪｉｎａｎ２５００１４ꎬＣｈｉｎａ)ＡｂｓｔｒａｃｔʒＴｏｐｒｅｄｉｃｔｔｈｅａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓａｎｄｋｅｙｔａｒｇｅｔｓｏｆＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄａｎａｌｙｚｅｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｕｓｉｎｇｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ.ＴｈｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄｔｈｅｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔａｒｇｅｔｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄａｎｄｓｃｒｅｅｎｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＳｙｓｔｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＤａｔａｂａｓｅａｎｄＡｎａｌｙｓｉｓＰｌａｔｆｏｒｍ(ＴＣＭＳＰ)ｄａｔａｂａｓｅａｎｄａｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｅａｒｃｈ.Ｄｉａｂｅｔｅｓ￣ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄｆｒｏｍｔｈｅＧｅｎｅＣａｒｄｓＤａｔａｂａｓｅꎬａｎｄｔｈｅｃｏｍｐｏｕｎｄ￣ｔａｒｇｅｔｎｅｔｗｏｒｋａｎｄｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ(ＰＰＩ)ｎｅｔｗｏｒｋｗｅｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ.Ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙ(ＧＯ)ａｎｄＫｙｏｔｏＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＧｅｎｅｓａｎｄＧｅｎｏｍｅｓ(ＫＥＧＧ)ａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅｃｏｎｄｕｃｔｅｄｕｓｉｎｇｔｈｅＤａｔａｂａｓｅｆｏｒＡｎｎｏｔａｔｉｏｎꎬＶｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＤｉｓｃｏｖｅｒｙ(ＤＡＶＩＤ)ａｎｄＳＴＲＩＮＧｄａｔａｂａｓｅｓ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｂｅｔｗｅｅｎａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓａｎｄｋｅｙｔａｒｇｅｔｓ.Ｏｖｅｒａｌｌꎬ３２ａｃｔｉｖｅｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｗｅｒｅｆｏｕｎｄｔｏａｃｔｏｎ１３１ｒｅｌａｔｅｄｔａｒｇｅｔｓａｎｄ２０ｃｏｒｅｇｅｎｅｓｓｕｃｈａｓＩＮＳꎬＡＫＴ１ꎬＩＬ６ꎬＴＮＦꎬａｎｄＶＥＧＦＡ.ＧＯａｎｄＫＥＧＧａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｗａｓｍａｉｎｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｓｕｃｈａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｂｙＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａｓｅＩＩｐｒｏｍｏｔｅｒꎬａｓｗｅｌｌａｓｐａｔｈｗａｙｓｃｏｖｅｒｉｎｇｔｈｅＡＧＥ/ＲＡＧＥｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄＩＬ￣１７ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ.Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｏｆ１０ｋｅｙｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｑｕｅｒｃｅｔｉｎａｎｄｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎＢ１ｉｎＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｈａｄｂｅｔｔｅｒａｆｆｉｎｉｔｙｗｉｔｈＩＮＳꎬＩＬ６ꎬＶＥＧＦＡꎬａｎｄＴＮＦ.ＴｈｉｓｓｔｕｄｙｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｉｌｙｅｘｐｌａｉｎｅｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｉｎｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓꎬｗｈｉｃｈｗｉｌｌｂｅｈｅｌｐｆｕｌｔｏｇｕｉｄｅｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｏｆｄｒｕｇｓ.ＫｅｙｗｏｒｄｓʒＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘꎻｄｉａｂｅｔｅｓꎻｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎻｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇ㊀㊀糖尿病是一种临床常见的㊁多发的㊁因体内胰岛素分泌相对或绝对不足引起的代谢紊乱性疾病[１]ꎮ随着人们生活水平的提高ꎬ饮食结构和习惯不断改变ꎬ糖尿病发病率也随之持续增长[２]ꎮ糖尿病病因和发病机制复杂ꎬ目前临床上暂无特效㊁稳定的治疗与预防方法[３]ꎬ通常通过药物㊁饮食疗法㊁运动疗法等综合治疗手段控制患者的血糖水平ꎮ双胍类降糖药是糖尿病治疗中常用的口服降糖药ꎬ其降糖效果较好ꎬ但长期使用仍会出现血糖过低㊁过敏等不良反应[４￣５]ꎮ近年来ꎬ中医药在治疗糖尿病方面取得了可喜的疗效ꎬ中草药的治疗效果温和而安全ꎬ已成为治疗糖尿病的普遍选择ꎮ肉桂为樟科樟属植物肉桂ＣｉｎｎａｍｏｍｕｍｃａｓｓｉａＰｒｅｓｌ.的干燥树皮[６]ꎬ是传统中药ꎬ具有补火助阳㊁引火归元㊁散寒止痛㊁温通经脉的功效[７]ꎮ现代药理学研究表明ꎬ肉桂具有抗癌㊁抗炎镇痛㊁抗菌㊁降血糖㊁心血管保护㊁细胞保护㊁神经保护㊁免疫调节等多种生物活性[８]ꎮ研究发现ꎬ肉桂在治疗糖尿病方面有很好的疗效ꎬ可降低血糖㊁血脂[９￣１０]ꎬ具有明显改善胰岛素抵抗的作用ꎬ然而ꎬ对于肉桂在糖尿病治疗中的药效成分和作用机制仍缺乏全面了解ꎮ近年来ꎬ生物信息学技术迅猛发展ꎬ网络药理学方法逐渐成为系统揭示中药分子机制的重要手段ꎮ网络药理学将药物和靶点抽象成网络模型ꎬ从网络层面上系统㊁全面地揭示药物作用机制[１１￣１２]ꎮ因此ꎬ本研究旨在借助网络药理学方法和分子对接技术ꎬ探索肉桂的药效成分㊁作用靶点和信号通路之间的网络关系ꎬ阐明其治疗糖尿病的生物学机制ꎬ为肉桂治疗糖尿病的临床用药提供科学依据及新的思路ꎮ１㊀材料与方法１.１㊀肉桂有效成分与靶点筛选在中药系统药理学数据库与分析平台(ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓｙｓｔｅｍｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｄａｔｅｂａｓｅａｎｄａｎａｌｙｓｉｓｐｌａｔｆｏｒｍꎬＴＣＭＳＰ)数据库(ｈｔｔｐ://ｔｃｍｓｐｗ.ｃｏｍ/)中ꎬ设置口服生物利用度(ｏｒａｌｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙꎬＯＢ)ȡ３０％ꎬ检索并筛选肉桂的化学成分信息[１３]ꎮ活性成分的靶点蛋白信息从ＴＣＭＳＰ数据库中获取ꎬ再利用ＵｎｉＰｒｏｔ数据库(ｈｔｔｐ://ｔｃｍｓｐｗ.ｃｏｍ/ｉｎｄｅｘ.ｐｈｐ)校正靶点蛋白为规范的基因名称ꎬ删除无靶点成分ꎬ整理得肉桂的有效成分及对应靶点数据信息ꎮ１.２㊀疾病靶点筛选在ＧｅｎｅＣａｒｄｓ数据库(ｈｔｔｐｓ://ｗｗｗ.ｇｅｎｅｃａｒｄｓ.ｏｒｇ/)中以 糖尿病(ｄｉａｂｅｔｅｓ) 为关键词ꎬ检索已报道的与糖尿病相关靶点的信息ꎮ１.３㊀蛋白质－蛋白质相互作用网络构建将１.１项下的成分靶点与１.２项下的疾病靶点进行映射ꎬ以获得肉桂治疗糖尿病的潜在靶点ꎮ为了更好地分析靶点蛋白质－蛋白质相互作用(ｐｒｏｔｅｉｎ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎꎬＰＰＩ)ꎬ借助ＳＴＲＩＮＧＶｅｒｓｉｏｎ１１.０数据库(ｈｔｔｐｓ://ｓｔｒｉｎｇ￣ｄｂ.ｏｒｇ/)构建潜在靶点的ＰＰＩ网络ꎬ限定物种为人(Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ)ꎬ去除孤立靶点ꎮ再将ＰＰＩ网络图导入Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３.６.１软件进行拓扑属性分析ꎬ分析网络图中的关键节点及度值ꎬ得到核心靶点ꎮ１.４㊀ＧＯ和ＫＥＧＧ富集分析为说明肉桂治疗糖尿病有效成分的核心作用靶点在基因功能和信号通路中的作用ꎬ本研究采用ＤＡＶＩＤ(ＤａｔａｂａｓｅｆｏｒＡｎｎｏｔａｔｉｏｎꎬＶｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄＩｎｔｅｇｒａｔｅｄＤｉｓｃｏｖｅｒｙ)Ｖｅｒｓｉｏｎ６.８数据库(ｈｔｔｐｓ://ｄａｖｉｄ.ｎｃｉｆｃｒｆ.ｇｏｖ/)进行基因本体(ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙꎬＧＯ)功能富集分析ꎬ利用ＳＴＲＩＮＧ数据库进行京都基因和基因组百科全书(ＫｙｏｔｏＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＧｅｎｅｓａｎｄＧｅｎｏｍｅｓꎬＫＥＧＧ)通路富集分析ꎬ通过基因的富集分析预测肉桂治疗糖尿病的可能机制ꎮ１.５㊀成分与靶点对接采用ＡｕｔｏＤｏｃｋｖｉｎａ软件对核心靶点中度值(ｄｅｇｒｅｅ)排名前五的靶点蛋白与肉桂中的关键成分进行分子对接验证ꎬ并用传统治疗药物二甲双胍作对照分析ꎮ通过ＺＩＮＣ数据库(ｈｔｔｐｓ://ｚｉｎｃ.ｄｏｃｋｉｎｇ.ｏｒｇ/)获取中药小分子配体的３Ｄ结构ꎬ全部保存为ｍｏｌ２格式ꎮ从ＲＣＳＢＰＤＢ结构数据库(ｗｗｗ.ｒｃｓｂ.ｏｒｇ/)中获得靶点蛋白和二甲双胍的三维结构ꎬ用ＰｙＭＯＬ１.７软件去除受体蛋白中的溶剂ꎮ利用ＡｕｔｏＤｏｃｋＴｏｏｌｓ软件为受体和配体加氢㊁计算电荷并赋予原子类型ꎬ再运用Ａｕｔｏｄｏｃｋｖｉｎａ软件在Ｗｉｎｄｏｗｓ１０环境下批量对接ꎬ得到结合能ꎬ用ＰｙＭＯＬ１.７软件对对接结果进行可视化分析ꎮ２㊀结果２.１㊀肉桂主要活性成分及靶点筛选根据ＴＣＭＳＰ数据库及文献查找收集筛选后ꎬ共获得肉桂的有效成分３２个ꎬ对应靶点２４４个ꎬ具体信息见表１ꎮ在ＧｅｎｅＣａｒｄｓ数据库中检索得到糖尿病相关靶点１５９２个ꎮ二者映射后得到交集基因１３１个ꎮ将筛选出的３２个有效成分及１３１个交集基因导入Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３.６.１软件ꎬ构建成分－靶点网络图(图１)ꎮ该网络包含１６３个节点和２４０条边ꎬ六边形代表肉桂成分ꎬ菱形代表靶点蛋白ꎮ分析各化学成分的度值ꎬ得到肉桂中度值排名前十的关键成分ꎬ包括槲皮素㊁油酸㊁丁香酚㊁萜基烯㊁异丁香酚甲醚㊁肉桂醛㊁邻苯二甲酸二异丁酯㊁茴香烯㊁原花青素Ｂ１和４￣羟基￣４￣甲基￣２￣戊酮ꎮ其中ꎬ槲皮素的度值最大ꎬ说明其在有效成分和靶点中起到关键作用ꎮ表１㊀肉桂活性成分筛选结果ＭＯＬ０００６７５ｏｌｅｉｃａｃｉｄ(油酸)３３.１３２９ＭＯＬ０００２５４ｅｕｇｅｎｏｌ(丁香酚)５６.２４１３ＭＯＬ０００９１１ｔｅｒｐｉｌｅｎｅ(萜烯基)３３.９５１１ＭＯＬ００３５２１ｉｓｏｈｏｍｏｇｅｎｏｌ(异丁香酚甲醚)３２.６１８ＭＯＬ０００９９１ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ(肉桂醛)３１.９９８ＭＯＬ００００５７ＤＩＢＰ(邻苯二甲酸二异丁酯)４９.６３６ＭＯＬ０００４７５ａｎｅｔｈｏｌｅ(茴香烯)３２.４９６ＭＯＬ０００００４ｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎＢ１(原花青素Ｂ１)６７.８９５ＭＯＬ００３５２７ｔｙｒａｎｔｏｎ(４￣羟基￣４￣甲基￣２￣戊酮)５８.３４５ＭＯＬ０００６６６ｈｅｘａｎａｌ(正己醛)５５.７１５ＭＯＬ０００１２６(￣)￣ｎｏｐｉｎｅｎｅ(β￣蒎烯)４４.８４４续表１ＭＯＬ０００１３１ＥＩＣ(亚油酸)４１.９０４ＭＯＬ０００１９３(Ｚ)￣ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｅｎｅ((Ｚ)￣石竹烯)３０.２９３ＭＯＬ０００１２２１ꎬ８￣ｃｉｎｅｏｌｅ(１ꎬ８￣桉叶素)３９.７３３ＭＯＬ００３５２５ｐｙｒｕｖｏｐｈｅｎｏｎｅ(１￣苯基￣１ꎬ２￣丙二酮)３５.９３３ＭＯＬ００２００３(￣)￣ｃａｒｙｏｐｈｙｌｌｅｎｅｏｘｉｄｅ((￣)￣氧化石竹烯)３２.６７３ＭＯＬ０００２０２ｍｏｓｌｅｎｅ(γ￣萜品烯)３３.０２３ＭＯＬ０００２４７(ＺꎬＺ)￣ｆａｒｎｅｓｏｌ((ＺꎬＺ)￣金合欢醇)４１.１４３ＭＯＬ０００１１８(Ｌ)￣ａｌｐｈａ￣ｔｅｒｐｉｎｅｏｌ((Ｌ)￣α￣松油醇)４８.８０２ＭＯＬ０００２１９ＢＯＸ(苯甲酸)３１.５５２ＭＯＬ０００６１２(￣)￣ａｌｐｈａ￣ｃｅｄｒｅｎｅ((￣)￣α￣雪松烯)５５.５６２ＭＯＬ００００１９Ｄ￣ｃａｍｐｈｅｎｅ(Ｄ￣莰烯)３４.９８２ＭＯＬ００１７３９ｚｏｏｍａｒｉｃａｃｉｄ(十六碳烯酸)３５.７８２ＭＯＬ００３５３１３￣ｍｅｔｈｏｘｙｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ(３￣甲氧基肉桂醛)５４.６５２ＭＯＬ００３５２２ｓａｔｉｖｅｎｅ(苜蓿烯)３７.４１１ＭＯＬ０００２６６ｂｅｔａ￣ｃｕｂｅｂｅｎｅ(β￣荜澄茄烯)３２.８１１ＭＯＬ００１３００ＰＥＬ(２￣苯乙醇)４４.０３１ＭＯＬ０００２３４Ｌ￣ｌｉｍｏｎｅｎ(Ｌ￣柠檬萜)３８.０９１ＭＯＬ０００１１９ＺＩＮＣ０２０４０９７０((３Ｒꎬ６Ｅ)￣３ꎬ７ꎬ１１￣三甲基十二烷基￣１ꎬ６ꎬ１０￣三烯￣３￣醇)４０.４３１ＭＯＬ００１２３７ｏ￣ａｃｅｔｙｌｔｏｌｕｅｎｅ(２￣甲基乙酰苯)３８.９６１图１㊀肉桂成分－靶点网络Ｆｉｇ.１㊀Ｔｈｅｃｏｍｐｏｕｎｄ￣ｔａｒｇｅｔｎｅｔｗｏｒｋｏｆＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘ㊀㊀２.２㊀靶点ＰＰＩ网络分析图２表示肉桂治疗糖尿病的潜在靶点的ＰＰＩ网络ꎮ该网络中共包含１３０个节点和２４３７条边ꎮ节点越大ꎬ则靶点蛋白的度值越大[１４]ꎮ节点颜色由蓝色变为橙色代表靶点蛋白的度值由大变小ꎮ节点根据网络拓扑学参数ꎬ以度值ȡ６９㊁介数(ｂｅｔｗｅｅｎｎｅｓｓ)ȡ６７.９５６为筛选条件ꎬ共得到２０个核心靶点蛋白ＣＣＬ２㊁ＩＮＳ㊁ＰＰＡＲＧ㊁ＩＬ６㊁ＪＵＮ㊁ＦＯＳ㊁ＴＮＦ㊁ＩＬ１Ｂ㊁ＣＡＳＰ３㊁ＶＥＧＦＡ㊁ＥＧＦＲ㊁ＥＧＦ㊁ＣＡＴ㊁ＡＫＴ１㊁ＣＸＣＬ８㊁ＮＯＳ３㊁ＰＴＧＳ２㊁ＴＰ５３㊁ＭＭＰ９㊁ＭＡＰＫ１(图３和表２)ꎬ提示这些蛋白在肉桂抗糖尿病机制中发挥关键作用ꎮ图２㊀潜在靶点ＰＰＩ网络Ｆｉｇ.２㊀Ｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋｏｆｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｓ图３㊀核心靶点网络Ｆｉｇ.３㊀Ｔｈｅｎｅｔｗｏｒｋｏｆｃｏｒｅｔａｒｇｅｔｓ表２㊀核心靶点信息ＩＮＳｉｎｓｕｌｉｎ胰岛素ＰＰＡＲＧｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａ过氧化物酶体增殖物激活的受体γＩＬ６ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣６白介素￣６ＪＵＮｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＡＰ￣１转录因子ＡＰ￣１ＦＯＳｐｒｏｔｏ￣ｏｎｃｏｇｅｎｅｃ￣Ｆｏｓ原癌基因ｃ￣ＦｏｓＴＮＦｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ肿瘤坏死因子ＩＬ１Ｂｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣１ｂｅｔａ白介素￣１βＣＡＳＰ３ｃａｓｐａｓｅ￣３半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶３ＶＥＧＦＡｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒＡ血管内皮生长因子ＡＥＧＦＲｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ表皮生长因子受体ＥＧＦｐｒｏ￣ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ促表皮生长因子ＣＡＴｃａｔａｌａｓｅ过氧化氢酶ＡＫＴ１ｒＡＣ￣ａｌｐｈａｓｅｒｉｎｅ/ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ￣ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＲＡＣ￣α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ＣＸＣＬ８ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ￣８白介素￣８ＮＯＳ３ｎｉｔｒｉｃ￣ｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅꎬｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ内皮一氧化氮合酶ＰＴＧＳ２ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＧ/Ｈｓｙｎｔｈａｓｅ２前列腺素Ｇ/Ｈ合成酶２ＴＰ５３ｃｅｌｌｕｌａｒｔｕｍｏｒａｎｔｉｇｅｎｐ５３细胞肿瘤抗原ｐ５３ＭＭＰ９ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ￣９基质金属蛋白酶￣９ＭＡＰＫ１ｍｉｔｏｇｅｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１０丝裂原活化蛋白激酶１０２.３㊀ＧＯ和ＫＥＧＧ富集分析结果利用ＤＡＶＡＩＤ６.８平台对肉桂治疗糖尿病的核心靶点进行ＧＯ富集分析ꎬ根据Ｐ值得到ＧＯ条目４５条(Ｐ<０.０５)ꎬ其中生物过程３２条ꎬ主要涉及ＲＮＡ聚合酶ＩＩ启动子对转录的正调控㊁凋亡过程的负调控㊁炎症反应㊁内皮细胞增殖的正调控㊁细胞生长的正调控等方面ꎻ细胞组成相关条目４条ꎬ主要涉及胞外间隙和转录因子复合体等方面ꎻ分子功能相关条目９条ꎬ主要涉及一氧化氮合酶调节因子活性㊁染色质结合㊁转录调节区ＤＮＡ结合等方面ꎮ选取生物过程中Ｐ值较高的前２０个条目以及细胞组成和分子功能条目进行可视化(图４)ꎮ利用ＳＴＲＩＮＧ数据库对２０个核心靶点进行通路富集分析(Ｐ<０.０５)ꎮ根据ＫＥＧＧ通路富集分析结果(图５)ꎬ预测肉桂主要通过糖尿病并发症中的ＡＧＥ￣ＲＡＧＥ信号通路㊁ＩＬ￣１７信号通路㊁ＴＮＦ信号通路㊁癌症通路和ＭＡＰＫ信号通路等途径治疗糖尿病(表３ꎬ详细信息见ＯＳＩＤ)ꎮ表３㊀肉桂治疗糖尿病的ＫＥＧＧ信号通路信号通路ＶＥＧＦＡｈｓａ０４６５７ＩＬ￣１７信号通路ＣＡＳＰ３㊁ＣＣＬ２㊁ＣＸＣＬ８㊁ＦＯＳ㊁ＩＬ１Ｂ㊁ＩＬ６㊁ＪＵＮ㊁ＭＡＰＫ１㊁ＭＭＰ９㊁ＰＴＧＳ２㊁ＴＮＦ１.３８ˑ１０－１８ｈｓａ０４６６８ＴＮＦ信号通路ＡＫＴ１㊁ＣＡＳＰ３㊁ＣＣＬ２㊁ＦＯＳ㊁ＩＬ１Ｂ㊁ＩＬ６㊁ＪＵＮ㊁ＭＡＰＫ１㊁ＭＭＰ９㊁ＰＴＧＳ２㊁ＴＮＦ２.４１ˑ１０－１８ｈｓａ０５２００癌症通路ＡＫＴ１㊁ＣＡＳＰ３㊁ＣＸＣＬ８㊁ＥＧＦ㊁ＥＧＦＲ㊁ＦＯＳ㊁ＩＬ６㊁ＪＵＮ㊁ＭＡＰＫ１㊁ＭＭＰ９㊁ＰＰＡＲＧ㊁ＰＴＧＳ２㊁ＴＰ５３㊁ＶＥＧＦＡ１.３５ˑ１０－１６ｈｓａ０４０１０ＭＡＰＫ信号通路ＡＫＴ１㊁ＣＡＳＰ３㊁ＥＧＦ㊁ＥＧＦＲ㊁ＦＯＳ㊁ＩＬ１Ｂ㊁ＩＮＳ㊁ＪＵＮ㊁ＭＡＰＫ１㊁ＴＮＦ㊁ＴＰ５３㊁ＶＥＧＦＡ６.４３ˑ１０－１６图４㊀肉桂治疗糖尿病的ＧＯ富集分析Ｆｉｇ.４㊀ＧＯｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓｏｆＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｄｉａｂｅｔｅｓ图５㊀肉桂治疗糖尿病的ＫＥＧＧ信号通路分析Ｆｉｇ.５㊀ＫＥＧＧｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎａｌｙｓｉｓｏｆＣｉｎｎａｍｏｍｉＣｏｒｔｅｘｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｄｉａｂｅｔｅｓ２.４㊀分子对接结果将ＰＰＩ网络中度值排名前５的靶点蛋白(ＩＮＳ㊁ＡＫＴ１㊁ＩＬ６㊁ＴＮＦ㊁ＶＥＧＦＡ)分别与二甲双胍和１０个关键成分进行分子对接验证(表４)ꎮ结果显示ꎬ１０个关键成分与５个靶点蛋白的结合能均良好ꎬ并且肉桂中部分活性成分与靶点对接的结合能明显低于阳性药ꎮ其中ꎬ原花青素Ｂ１与ＩＮＳ㊁原花青素Ｂ１与ＩＬ６㊁槲皮素与ＴＮＦ㊁槲皮素与ＩＬ６㊁原花青素Ｂ１与ＶＥＧＦＡ的结合能较小ꎬ分子结合构象稳定(图６)ꎮ结合上述结果ꎬ肉桂成分与核心靶点均具有良好的结合活性ꎬ表明肉桂可能通过作用于关键靶点而对糖尿病发挥治疗作用ꎮ表４㊀成分与靶点的对接结果槲皮素７.４６.２８.２９.１７.１油酸－５.４－４.７－５.８－５.３－４.９丁香酚－５.２－４.８－５.５－５.６－５.３萜烯基－５.２－５.２－５.６－５.３－５.１异丁香酚甲醚－５.５－４.７－４.８－５.７－５.７肉桂醛－５.１－４.６－５.５－５.５－５.０邻苯二甲酸二异丁酯－６.０－５.３－６.１－６.６－５.９茴香烯－５.２－４.７－５.６－５.２－５.３原花青素Ｂ１－９.５－７.２－９.２－７.５－７.８４￣羟基￣４￣甲基￣２￣戊酮－３.９－４.２－４.６－５.０－３.９二甲双胍－４.８－４.６－５.７－５.４－４.７㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀注:ｌｃａｌ＝４.１８４Ｊꎮ图６㊀蛋白－配体对接模拟Ｆｉｇ.６㊀Ｐｒｏｔｅｉｎ￣ｌｉｇａｎｄｄｏｃｋｉｎｇｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ３㊀讨论中医学称糖尿病为 消渴 ꎬ其病机主要为阴虚燥热㊁气阴两虚㊁阴损及阳㊁阴阳两虚[１５]ꎮ中医临床上常用肉桂治疗糖尿病的阴阳两虚阶段ꎬ尤其是阳虚阶段[１０]ꎮ有研究发现ꎬ肉桂能调节２型糖尿病患者的空腹血糖水平[１６]ꎬ还能增加ＧＬＰ￣１(肠升糖素样肽１)的分泌ꎬ抑制葡萄糖苷酶的活性ꎬ促进ＧＬＵＴ￣４(葡萄糖转运蛋白４)的表达[１７]ꎮ此外ꎬ肉桂中的多酚类物质还可以增加胰岛素含量ꎬ改善胰岛素敏感性[１８]ꎮ由此可见ꎬ肉桂在治疗糖尿病方面具有一定功效ꎮ本研究利用网络药理学数据库对肉桂的主要有效成分进行了研究ꎬ以ＯＢȡ３０％作为筛选标准ꎬ共筛选出３２个活性化合物ꎬ作用于１３１个糖尿病靶点ꎮ其中ꎬ槲皮素㊁油酸㊁丁香酚㊁萜基烯㊁异丁香酚甲醚㊁肉桂醛㊁邻苯二甲酸二异丁酯㊁茴香烯㊁原花青素Ｂ１和４￣羟基￣４￣甲基￣２￣戊酮等１０种成分的度值较高ꎬ提示这些成分可能是肉桂治疗糖尿病的重要成分ꎬ值得进一步研究ꎮ槲皮素的度值远高于其他成分ꎬ预测是肉桂中发挥药效的主要物质ꎮ槲皮素是典型的黄酮类化合物ꎬ具有多种生理活性ꎬ包括抗癌㊁抗氧化㊁抗纤维化㊁抗炎㊁抗菌㊁抗衰老㊁抗抑郁症㊁抗白血病㊁抗糖尿病等多种生物活性[１９]ꎮ现有研究发现ꎬ槲皮素能够减轻高糖诱导的大鼠氧化应激指标ꎬ降低血糖ꎬ减轻大鼠外周胰岛素抵抗ꎬ治疗效果与二甲双胍一致[２０]ꎮ油酸可以直接刺激胰脏分泌胰岛素ꎬ且会加强葡萄糖刺激胰岛素分泌的作用ꎮ肉桂醛可以增加脂肪和骨骼肌组织对葡萄糖的摄取ꎬ促进肝脏糖原合成ꎬ改善胰岛素敏感性ꎬ维持糖尿病动物的血糖和血脂稳态[２１]ꎮ原花青素能促进肝糖原储存以及胰岛素抵抗细胞内的葡萄糖消耗[２２]ꎮ在本研究中ꎬ槲皮素㊁油酸㊁肉桂醛㊁原花青素等成分能调节大多数糖尿病的靶点ꎬ说明这些成分可能是治疗糖尿病的代表性化合物ꎬ此外ꎬ通过网络分析发现它们还共同作用于前列腺素Ｇ/Ｈ合酶２(ＰＴＧＳ２)靶点ꎬ胰腺β细胞中ＰＴＧＳ２的表达与胰岛素的表达密切相关ꎬ抑制ＰＴＧＳ２可剂量依赖性地促进胰岛素的分泌ꎬ调节血糖[２３]ꎮ以上研究表明ꎬ肉桂治疗糖尿病具有多成分协同作用的特点ꎮ肉桂与糖尿病的交集靶点共１３１个ꎬ说明肉桂是通过多靶点协同起到治疗糖尿病的作用ꎮＩＮＳ(胰岛素)是血糖浓度的主要调节因子ꎬ可以阻断糖原分解和糖异生ꎬ刺激脂肪生成㊁糖原和蛋白质合成ꎬ增加肌肉和脂肪对葡萄糖的摄取ꎬ从而起到降低血糖浓度的作用[２４]ꎮＡＫＴ１是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎬ是胰岛素信号通路下游的重要靶点ꎬ具有抑制细胞凋亡和调节代谢的作用ꎬ能够阻止胰岛素受体去磷酸化ꎬ调节葡萄糖转运环节[２５￣２７]ꎮＩＬ￣６和ＴＮＦ是具有多种功能的细胞因子ꎬ可直接损伤胰岛β细胞ꎬ诱发胰岛素抵抗ꎮＴＮＦ可通过抑制胰岛素信号的传递ꎬ进而导致胰岛素抵抗[２８]ꎮ在ＰＰＩ网络中ꎬＩＮＳ㊁ＡＫＴ１㊁ＩＬ６㊁ＴＮＦ和ＶＥＧＦＡ的度值最高ꎬ说明它们在治疗糖尿病过程中起到重要作用ꎮ这些结果与网络药理学及分子对接结果共同表明ꎬＩＮＳ㊁ＡＫＴ１㊁ＩＬ６㊁ＴＮＦ和ＶＥＧＦＡ等靶点可能是肉桂抗糖尿病活性的关键靶点ꎬ也提示使用网络药理学预测靶点具有一定的科学性与准确性ꎮ此外ꎬ本文还对肉桂治疗糖尿病的核心靶点进行了ＫＥＧＧ通路富集分析ꎬ结果显示ꎬ这些靶点作用于糖尿病并发症中的ＡＧＥ￣ＲＡＧＥ信号通路㊁ＩＬ￣１７信号通路㊁ＴＮＦ信号通路㊁癌症通路和ＭＡＰＫ信号通路等ꎬ这些通路之间相互影响ꎬ介导疾病的炎症反应㊁信号转导等过程ꎬ为肉桂治疗糖尿病的主要通路ꎮＭＡＰＫ可通过磷酸化靶蛋白来调控信号通路ꎬ促进能量代谢[２９]ꎻ还可通过上调ＧＬＵＴ￣４的表达ꎬ促进葡萄糖的吸收和利用ꎬ增强胰岛素受体的敏感性ꎬ从而改善胰岛素抵抗[３０]ꎮ另有研究发现ꎬ肉桂醛能够促进分泌血管内皮细胞生长因子(ＶＥＧＦＡ)ꎬ这与ＭＡＰＫ信号通路活性上调相关[３１]ꎮ综上所述ꎬ本研究基于网络药理学方法和分子对接技术对中药肉桂所含的药效成分㊁靶点及作用途径进行研究ꎬ发现肉桂能够通过多成分㊁多靶点㊁多种生物途径及多条通路达到治疗糖尿病的目的ꎬ为肉桂临床治疗糖尿病提供了理论基础ꎮ参考文献:[１]达德丽ꎬ封歌俊ꎬ罗晓红.黄芪桂枝五物汤联合血府逐瘀汤内服外用治疗消渴痹证经验[Ｊ].亚太传统医药ꎬ２０１９ꎬ１５(２):９３￣９４.ＤＯＩ:１０.１１９５４/ｙｔｃｔｙｙ.２０１９０２０２９.ＤＡＤＬꎬＦＥＮＧＧＪꎬＬＵＯＸＨ.ＥｘｐｅｒｉｅｎｃｅｏｆＨｕａｎｇｑｉＧｕｉｚｈｉＷｕｗｕｄｅｃｏｃｔｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＸｕｅｆｕＺｈｕｙｕＤｅｃｏｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＸｉａｏｋｅａｒｔｈｒａｌｇｉａｓｙｎｄｒｏｍｅ[Ｊ].Ａｓｉａ￣ＰａｃｉｆｉｃＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１９ꎬ１５(２):９３￣９４.ＤＯＩ:１０.１１９５４/ｙｔｃｔｙｙ.２０１９０２０２９.[２]赵思怡ꎬ黄帆ꎬ冯子桐ꎬ等.六味地黄丸(汤)联合二甲双胍治疗２型糖尿病的Ｍｅｔａ分析和试验序贯分析[Ｊ].中国医院药学杂志ꎬ２０１９ꎬ３９(１１):１１５８￣１１６５.ＤＯＩ:１０.１３２８６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ.２０１９.１１.１１.ＺＨＡＯＳＹꎬＨＵＡＮＧＦꎬＦＥＮＧＺＴꎬｅｔａｌ.Ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｔｒｉａｌｓｅｑｕｅｎｔｉａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆＬｉｕｗｅｉＤｉｈｕａｎｇＰｉｌｌｓ(Ｔａｎｇ)ｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｍｅｔｆｏｒｍｉｎｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｏｓｐｉｔａｌＰｈａｒｍａｃｙꎬ２０１９ꎬ３９(１１):１１５８￣１１６５.ＤＯＩ:１０.１３２８６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｃｈｉｎｈｏｓｐｐｈａｒｍａｃｙｊ.２０１９.１１.１１.[３]张泽鑫ꎬ吴汶丰ꎬ谢丹ꎬ等.基于网络药理学联合ＧＥＯ芯片分析干姜黄芩黄连人参汤治疗２型糖尿病的机理和分子靶点[Ｊ].广东药科大学学报ꎬ２０２０ꎬ３６(３):３６１￣３６８.ＤＯＩ:１０.１６８０９/ｊ.ｃｎｋｉ.２０９６￣３６５３.２０２００２２６０２.ＺＨＡＮＧＺＸꎬＷＵＷＦꎬＸＩＥＤꎬｅｔａｌ.ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｔａｒｇｅｔｓｏｆＧａｎｊｉａｎｇＨｕａｎｇｑｉｎＨｕａｎｇｌｉａｎＲｅｎｓｈｅｎｆｏｒｍｕｌａｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｂａｓｅｄｏｎｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＧＥＯｃｈｉｐ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＧｕａｎｇｄｏｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬ２０２０ꎬ３６(３):３６１￣３６８.ＤＯＩ:１０.１６８０９/ｊ.ｃｎｋｉ.２０９６￣３６５３.２０２００２２６０２.[４]蔡宝石ꎬ李玲ꎬ李梅ꎬ等.血府逐瘀汤联合双胍类降糖药治疗糖尿病疗效研究[Ｊ].陕西中医ꎬ２０２０ꎬ４１(６):７７４￣７７６.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１０００￣７３６９.２０２０.０６.０２０.ＣＡＩＢＳꎬＬＩＬꎬＬＩＭꎬｅｔａｌ.ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｏｆＸｕｅｆｕＺｈｕｙｕｄｅｃｏｃｔｉｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｂｉｇｕａｎｉｄｅｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃｄｒｕｇｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].ＳｈａａｎｘｉＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０２０ꎬ４１(６):７７４￣７７６.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１０００￣７３６９.２０２０.０６.０２０.[５]敖君.对于抗糖尿病药物不良反应分析研究[Ｊ].糖尿病新世界ꎬ２０１４(１１):２２.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７２￣４０６２.２０１４.１１.０１４.ＡＯＪ.Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｄｒｕｇｓ[Ｊ].ＤｉａｂｅｔｅｓＮｅｗＷｏｒｌｄꎬ２０１４(１１):２２.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７２￣４０６２.２０１４.１１.０１４.[６]国家药典委员会.中华人民共和国药典２０１５年版一部[Ｍ].北京:中国医药科技出版社ꎬ２０１５.ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ.ＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｏｆｔｈｅＰｅｏｐｌｅ 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[１１]ＬＩＪꎬＭＡＸＲꎬＬＩＵＣꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｌｏｒｉｎｇｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＤａｎｓｈｅｎａｇａｉｎｓｔｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓｂｙｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇ[Ｊ].Ｅｖｉｄｅｎｃｅ￣ＢａｓｅｄＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙａｎｄＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１８ꎬ２０１８:１￣１１.ＤＯＩ:１０.１１５５/２０１８/８３６３２９５. [１２]ＭＥＴＺＪＴꎬＨＡＪＤＵＫＰＪ.Ｒａｔｉｏｎａｌａｐｐｒｏａｃｈｅｓｔｏｔａｒｇｅｔｅｄｐｏｌｙｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ:ｃｒｅａｔｉｎｇａｎｄｎａｖｉｇａｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ￣ｌｉｇａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋｓ[Ｊ].ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０１０ꎬ１４(４):４９８￣５０４.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｃｂｐａ.２０１０.０６.１６６.[１３]ＬＵＯＱꎬＳＨＩＸꎬＤＩＮＧＪＲꎬｅｔａｌ.ＮｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇｒｅｖｅａｌｓｔｈｅａｎｔｉｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｂｉｏｃｈａｎｉｎＡ[Ｊ].Ｅｖｉｄｅｎｃｅ￣ＢａｓｅｄＣｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙａｎｄＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１９ꎬ２０１９:１４１０４９５.ＤＯＩ:１０.１１５５/２０１９/１４１０４９５.[１４]黄友ꎬ杨莎莎ꎬ林夏ꎬ等.基于网络药理￣分子对接研究附子理中丸治疗溃疡性结肠炎的作用机制[Ｊ].药学学报ꎬ２０２０ꎬ５５(８):１８１２￣１８２２.ＤＯＩ:１０.１６４３８/ｊ.０５１３￣４８７０.２０１９￣０９３６.ＨＵＡＮＧＹꎬＹＡＮＧＳＳꎬＬＩＮＸꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆＦｕｚｉ￣Ｌｉｚｈｏｎｇｐｉｌｌｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｕｌｃｅｒａｔｉｖｅｃｏｌｉｔｉｓｂａｓｅｄｏｎｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ￣ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｏｃｋｉｎｇ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＳｉｎｉｃａꎬ２０２０ꎬ５５(８):１８１２￣１８２２.ＤＯＩ:１０.１６４３８/ｊ.０５１３￣４８７０.２０１９￣０９３６.[１５]田会东ꎬ郭丽娜ꎬ贾明璐ꎬ等.苍术￣玄参药对治疗２型糖尿病作用机制的网络药理学研究[Ｊ].现代药物与临床ꎬ２０１９ꎬ３４(５):１２７４￣１２７８.ＤＯＩ:１０.７５０１/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣５５１５.２０１９.０５.００２.ＴＩＡＮＨＤꎬＧＵＯＬＮꎬＪＩＡＭＬꎬｅｔａｌ.ＮｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｓｔｕｄｙｏｎａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＡｔｒａｃｔｙｌｏｄｉｓＲｈｉｚｏｍａ￣ＳｃｒｏｐｈｕｌａｒｉａｅＲｈｉｚｏｍａｄｒｕｇｐａｉｒｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓ＆Ｃｌｉｎｉｃꎬ２０１９ꎬ３４(５):１２７４￣１２７８.ＤＯＩ:１０.７５０１/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣５５１５.２０１９.０５.００２.[１６]ＤＡＶＩＳＰＡꎬＹＯＫＯＹＡＭＡＷ.Ｃｉｎｎａｍｏｎｉｎｔａｋｅｌｏｗｅｒｓｆａｓｔｉｎｇｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓｅ:ｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＦｏｏｄꎬ２０１１ꎬ１４(９):８８４￣８８９.ＤＯＩ:１０.１０８９/ｊｍｆ.２０１０.０１８０.[１７]ＳＡＨＩＢＡＳ.Ａｎｔｉ￣ｄｉａｂｅｔｉｃａｎｄａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｅｆｆｅｃｔｏｆｃｉｎｎａｍｏｎｉｎｐｏｏｒｌｙｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｙｐｅ￣２ｄｉａｂｅｔｉｃＩｒａｑｉｐａｔｉｅｎｔｓ:ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｒｃｕｌｔｕｒａｌＥｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１６ꎬ５(２):１０８￣１１３.ＤＯＩ:１０.５４５５/ｊｉｃｅ.２０１６０２１７０４４５１１.[１８]ＣＨＥＮＬꎬＳＵＮＰꎬＷＡＮＧＴꎬｅｔａｌ.Ｄｉｖｅｒｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎｏｌｉｇｏｍｅｒｔｙｐｅｓｏｆｔｗｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｉｎｎａｍｏｎｓｐｅｃｉｅｓｏｎｄｂ/ｄｂｍｉｃｅ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌａｎｄＦｏｏｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２０１２ꎬ６０(３６):９１４４￣９１５０.ＤＯＩ:１０.１０２１/ｊｆ３０２４５３５.[１９]张志琴ꎬ朱双雪.槲皮素的药理活性与临床应用研究进展[Ｊ].药学研究ꎬ２０１３ꎬ３２(７):４００￣４０３.ＤＯＩ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０１３.０７.０１１.ＺＨＡＮＧＺＱꎬＺＨＵＳＸ.Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｑｕｅｒｃｅｔｉｎ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１３ꎬ３２(７):４００￣４０３.ＤＯＩ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０１３.０７.０１１.[２０]ＣＨＩＳＩＣꎬＳＯＣＡＣＩＵＭꎬＭＯＬＤＯＶＡＮＲꎬｅｔａｌ.Ｖａｓｃｕｌａｒｉｍｐａｃｔｏｆｑｕｅｒｃｅｔｉｎａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｍｏｄｅｒａｔｅｅｘｅｒｃｉｓｅｔｒａｉｎｉｎｇｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｙｐｅ１ｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].ＲｅｖｉｓｔａＲｏｍａｎａＤｅＭｅｄｉｃｉｎａＤｅＬａｂｏｒａｔｏｒꎬ２０１９ꎬ２７(３):２６９￣２７９.ＤＯＩ:１０.２４７８/ｒｒｌｍ￣２０１９￣００２８.[２１]ＺＨＵＲＹꎬＬＩＵＨＸꎬＬＩＵＣＹꎬｅｔａｌ.Ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅｉｎｄｉａｂｅｔｅｓ:ａｒｅｖｉｅｗｏｆｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｓａｆｅｔｙ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１７ꎬ１２２:７８￣８９.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｐｈｒｓ.２０１７.０５.０１９.[２２]ＬＵＺＬꎬＪＩＡＱꎬＷＡＮＧＲꎬｅｔａｌ.ＨｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＡ￣ａｎｄＢ￣ｔｙｐｅｐｒｏｃｙａｎｉｄｉｎｏｌｉｇｏｍｅｒ￣ｒｉｃｈｅｘｔｒａｃｔｓｆｒｏｍｄｉｆｆｅｒｅｎｔＣｉｎｎａｍｏｎｂａｒｋｓ[Ｊ].Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅꎬ２０１１ꎬ１８(４):２９８￣３０２.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｐｈｙｍｅｄ.２０１０.０８.００８.[２３]ＫＯＮＨＥＩＭＹＬꎬＷＯＬＦＯＲＤＪＫ.Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆａｐｒｏｍｏｔｅｒｖａｒｉａｎｔｉｎｔｈｅｉｎｄｕｃｉｂｌｅｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ￣２ｇｅｎｅ(ＰＴＧＳ２)ｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｉｎＰｉｍａＩｎｄｉａｎｓ[Ｊ].ＨｕｍａｎＧｅｎｅｔｉｃｓꎬ２００３ꎬ１１３(５):３７７￣３８１.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ００４３９￣００３￣１０００￣ｙ. [２４]ＳＡＬＴＩＥＬＡＲꎬＫＡＨＮＣＲ.Ｉｎｓｕｌｉｎｓｉｇｎａｌｌｉｎｇａｎｄｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００１ꎬ４１４(６８６５):７９９￣８０６.ＤＯＩ:１０.１０３８/４１４７９９ａ.[２５]ＭＡＴＳＵＢＡＲＡＡꎬＷＡＳＳＯＮＪＣꎬＤＯＮＥＬＡＮＳＳꎬｅｔａｌ.ＩｓｏｌａｔｉｏｎａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｈｕｍａｎＡＫＴ１ｇｅｎｅꎬｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆ１３ｓｉｎｇｌｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ(ＳＮＰｓ)ꎬａｎｄｔｈｅｉｒｌａｃｋｏｆａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈＴｙｐｅＩＩｄｉａｂｅｔｅｓ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａꎬ２００１ꎬ４４(７):９１０￣９１３.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ００１２５０１００５７７.[２６]ＡＬＷＨＡＩＢＩＡꎬＶＥＲＭＡＡꎬＡＤＩＬＭＳꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｒｏｌｅｏｆＡｋｔ１ｉｎｔｈｅａｄｖａｎｃｅｄｃａｎｃｅｒｓａｎｄｉｎｄｉａｂｅｔｅｓ￣ｐｒｏｍｏｔｅｄｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１９ꎬ１４５:１０４２７０.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｐｈｒｓ.２０１９.１０４２７０.[２７]张晓川ꎬ朱春胜ꎬ周政ꎬ等.人参￣黄芪药对治疗２型糖尿病作用机制的网络药理学研究[Ｊ].现代药物与临床ꎬ２０２０ꎬ３５(５):８４２￣８４８.ＤＯＩ:１０.７５０１/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣５５１５.２０２０.０５.００４.ＺＨＡＮＧＸＣꎬＺＨＵＣＳꎬＺＨＯＵＺꎬｅｔａｌ.ＮｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＧｉｎｓｅｎｇＲａｄｉｘｅｔＲｈｉｚｏｍａａｎｄＡｓｔｒａｇａｌｉＲａｄｉｘｄｒｕｇｐａｉｒｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].Ｄｒｕｇｓ＆Ｃｌｉｎｉｃꎬ２０２０ꎬ３５(５):８４２￣８４８.ＤＯＩ:１０.７５０１/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣５５１５.２０２０.０５.００４.[２８]胡波ꎬ许珏ꎬ陈忠诚ꎬ等.２型糖尿病患者ＩＬ￣２ꎬＩＬ￣６及ＴＮＦ￣α水平检测[Ｊ].广东医学ꎬ２００６ꎬ２７(５):７３５￣７３７.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００１￣９４４８.２００６.０５.０６３.ＨＵＢꎬＸＵＪꎬＣＨＥＮＺＣꎬｅｔａｌ.ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＩＬ￣２ꎬＩＬ￣６ａｎｄＴＮＦ￣αｌｅｖｅｌｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ[Ｊ].ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌꎬ２００６ꎬ２７(５):７３５￣７３７.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００１￣９４４８.２００６.０５.０６３.[２９]ＶＯＮＨＯＬＳＴＥＩＮ￣ＲＡＴＨＬＯＵＳꎬＢＯＮＤＵＲＡＮＴＬＤꎬＰＥＬＴＥＫＩＡＮＬꎬｅｔａｌ.ＦＧＦ２１ｍｅｄｉａｔｅｓｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｓｉｍｐｌｅｓｕｇａｒｉｎｔａｋｅａｎｄｓｗｅｅｔｔａｓｔｅｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｂｙｔｈｅｌｉｖｅｒ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍꎬ２０１６ꎬ２３(２):３３５￣３４３.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｃｍｅｔ.２０１５.１２.００３. [３０]王超ꎬ张会欣ꎬ邢邯英ꎬ等.氧化苦参碱抑制ｐ３８ＭＡＰＫ通路减轻高脂喂养胰岛素抵抗小鼠氧化应激[Ｊ].中国中药杂志ꎬ２０１６ꎬ４１(１５):２８７２￣２８７６.ＤＯＩ:１０.４２６８/ｃｊｃｍｍ２０１６１５２１.ＷＡＮＧＣꎬＺＨＡＮＧＨＸꎬＸＩＮＧＨＹꎬｅｔａｌ.Ｏｘｙｍａｔｒｉｎｅａｌｌｅｖｉａｔｅｓｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｆａｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｉｃｅｂｙｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇｐ３８ＭＡＰＫｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａꎬ２０１６ꎬ４１(１５):２８７２￣２８７６.ＤＯＩ:１０.４２６８/ｃｊｃｍｍ２０１６１５２１.[３１]ＹＵＡＮＸꎬＨＡＮＬꎬＦＵＰꎬｅｔａｌ.Ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｗｏｕｎｄｈｅａｌｉｎｇｂｙｐｒｏｍｏｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｖｉａｕｐ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＰＩ３ＫａｎｄＭＡＰＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎꎬ２０１８ꎬ９８(６):７８３￣７９８.ＤＯＩ:１０.１０３８/ｓ４１３７４￣０１８￣００２５￣８.。