原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求⾼海燕1 陈军丽2 丁恩峰3（1. ⽯药集团恩必普药业有限公司，⽯家庄 050031；2. ⽯家庄市第三医院制剂科，⽯家庄 050031；3. 英国施达化学集团公司中国代表处，⽯家庄 050031）在欧美药政法规体系⾥⾯，如果⽆菌制剂采⽤⽆菌原料药（API ）来制备，那么，⽆菌原料药的⽆菌性质对于制剂来说是⾄关重要的。
⽆菌原料药⼀般采⽤两种⽅法来制造：灭菌⼯艺和⽆菌⼯艺。
当原料药采⽤⽆菌⼯艺制造时，因为这种⼯艺⽆菌保证⽔平（SAL ）较低，因此，需要采⽤模拟验证来评估⽆菌⼯艺的保证能⼒。
在⽬前制药⾏业，通常采⽤⽆菌⼯艺模拟验证（也称为培养基灌装）⽅式评估⼯艺⽆菌保证能⼒。
API ；⽆菌⼯艺；模拟验证；培养基灌装；国际认证；美国注射剂协会；⽆菌保证⽔平；微⽣物数据偏差中图分类号： R951⽂献标识码： A⽂章编号： 1008-455X(2011) 02-0024-08International Certification Requirements for Simulating Validation ofAsepsis Process for Raw Material DrugsGao Haiyan, Chen Junli, Ding Enfeng(1. Shijiazhuang Pharma Group EBP Pharmaceutical Co., Ltd Shijiazhuang, 050031;2. Shiajiazhuang No. Hospital Shijiazhuang, 050031;3. China Representative Office, Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang, 050031)Abstract: In European and American pharmaceutical system, the asepsis level of asepsis raw material drugs is greatly important if asepsis agent is prepared with asepsis raw material drugs. Generally, asepsis raw material drugs are produced with two processes – sterilization process or asepsis process. If raw material drugs are produced with asepsis process, the simulation validation is needed because sterile assurance level in asepsis process is comparatively low. This is the reason that currently simulation validation is often used for asepsis process.Keywords: asepsis process; simulation validation is; media filling, international certification; PDA; sterile assurance level; microbial data deviation关键词摘要收稿⽇期：2010-12-28作者简介：⾼海燕（1976－），⾼级⼯程师，主要从事质量检验、质量保证、质量标准的制定、新药开发、eCTD 编制、计算机系统验证和国际注册等⼯作。
液体的除菌过滤PDA第26份技术报告（2008年修订本）制药科学与技术的PDA期刊增刊2008年第62卷，第S-5号1.0引言除菌过滤是从液体流中去除微生物*而对产品质量没有负面影响的过程。
（1-4）这份技术报告的目的是提供系统的方法，用于选择和验证液体除菌过滤应用的最适当过滤器。
PDA的第26份原始技术报告发表于1998年，标题为液体的除菌过滤，其中描述了一代制药科学家和工程师对除菌过滤的使用和验证。
由于过滤技术的加强以及制药行业近期产生了其他的法规要求，因而对原始报告进行了修改。
修订本涉及到了法规文件、标准以及科学出版物，其中包含更多的细节和支持性数据。
在20世纪60年代膜过滤器进入市场，当时认为0.45µm级别的膜为“除菌级”过滤器且成功应用于注射剂的除菌过滤。
使用serratia marcescens作为标准菌对这些过滤器进行确认，确认用于水质量测试的膜。
然而在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士发现0.45µm的“除菌过滤的”培养基可受到一种生物的污染，在每平方厘米104-106以上的挑战水平下少量的这种生物可反复穿透0.45µm级别的膜。
（5）ASTM F838也由此产生，这是一种标准测试法，用于评估除菌级别的膜过滤器。
（6）在第6.4部分中对挑战生物进行了讨论。
1.1目的/ 适用范围工作组的主要目标是开发一份有关除菌过滤的科学的技术报告。
报告不会对区域的法规要求进行过多的描述，但是提供了最新的科学建议以供业内人士及制定除菌过滤政策的人员使用。
这份报告是一份指南性文件，其目的不是确立强制的除菌过滤标准。
报告中提出的概念与一些工艺有关，在这些工艺中除菌过滤器的性能是不可缺少的，而且这些概念不能通用于所有过滤工艺（例如，早期过滤或常规生物负载）。
这些概念包括但不限于细胞培养基、缓冲液、无菌工艺中的中间体暂存区、集中和最终无菌灌装。
1.目的OBJECTIVE制定本方案的目的主要是为了证明位于一楼的流感分装线适合用于分装流感疫苗半成品。
将通过无菌工艺模拟来证明包括物料灭菌（消毒）、设施、环境、人员操作等因素在内的生产工艺各个环节可以保证产品的无菌性。
另外，无菌工艺模拟还将培训相关操作人员的无菌操作技术并进行流感生产的资质确认。
2.方法介绍METHOD INTRODUCTION在工厂的流感疫苗分装包括以下工艺步骤：注射器盒子的解包、疫苗分装与加塞、插杆与贴签。
无菌工艺模拟将模拟上述步骤以证明工艺的无菌保证能力。
流感疫苗生产战役前，流感分装线须进行连续3个独立批次的无菌工艺模拟，对每班进行连续3次的合格试验；而流感生产后也应进行1次的无菌工艺模拟以证明生产线在生产期间的无菌保持能力。
3.参考文献REFERENCE DOCUMENTS- 无菌分装工艺的模拟- 流感疫苗分装工艺规程- 2013年流感分装线无菌工艺模拟计划- 2013年度流感疫苗无菌工艺模拟（报告）4.职责与人员RESPONSIBILITIES AND PERSONNEL4.1 职责 RESPONSIBILITIES- 生产部门在质量部门的指导下负责方案的起草与实施；- 综合支持部门负责洁净室的清洁；- 工程部门负责公用设施的维护；- QC负责本方案中无菌试验、生物负荷与微生物促生长试验等的开展与记录；- 质量部负责审核与批准验证方案和报告，监督并协调各相关部门以保证验证的顺利开展。
4.2 人员 PERSONNEL- 参与人员包括：The attendances include:5.计划PLANNING2014年的流感疫苗无菌工艺模拟分两部分进行：－大约在3月份，流感战役前，对分装线进行无菌工艺模拟，分装3批培养基。
－流感战役后，再进行一次无菌工艺模拟以证明流感分装过程中分装线的适用状态，分装1批培养基。
流感战役前的3批无菌工艺模拟；3runs before flu campaign:－流感战役前的1批无菌工艺模拟；6.设备、设施与物料EQUIPMENT, FACILITIES AND MATERIAL 6.1. 物料MATERIALS✓约12L TSA培养基溶液（于20L玻璃瓶中✓初级包材Primary packaging material:-BD注射器-BD注射器的胶塞✓次级包材Secondary packaging material:- BD注射器的插杆20升缓冲瓶✓250毫升及1000毫升取样瓶✓OPTICAP 10’’滤器 MIDISART 2000 空气滤器 MIDISART 2000vent filter✓Sartofluor T8空气滤器硅胶管 Silicone tubing✓C-Flex 管道 C-Flex tubing✓IKA MIDI MR1磁力搅拌器✓手套箱用消毒剂- 70％异丙醇溶液70% IPA solution- 70％乙醇溶液70% Ethanol solution6.2. 设备EQUIPMENTS6.3. 设施FACILITIES-注射器分装线位于厂区的一楼：7.操作步骤OPERATING PROCEDURE- 在工厂的流感疫苗分装包括以下工艺步骤：注射器盒子的解包、疫苗分装与加塞、插杆。
