药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则—1—目录目录 (2)一、概述 (3)一抗菌药物作用特点及临床试验要求 (3)二抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (3)三依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (5)四抗菌药物PK/PD研究的特点 (6)五抗菌药物PK/PD研究策略 (6)六本指导原则的目的及应用范围 (8)二、非临床阶段的PK/PD研究 (8)一体外研究 (8)二体内研究 (11)三感染动物PK/PD研究 (14)三、临床阶段的PK/PD研究 (14)一PK研究 (15)二PD研究 (19)三临床PK/PD关系建立 (19)四、PK/PD研究的应用 (23)一PK/PD研究应用于研发决策 (23)二PK/PD研究应用于I期临床试验 (24)三PK/PD研究应用于探索性临床试验 (24)四PK/PD研究应用于确证性临床试验 (25)五上市后研究 (29)六PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (29)七PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (30)五、PK/PD研究注意事项 (31)一PK/PD研究局限性 (31)二PK/PD研究报告格式及要求 (35)六、名词解释 (37)七、参考文献 (40)附 ....................................................................................................... - 45 -—2—抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则一、概述一抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应;其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果..病原菌种类复杂;致病力不同并可能存在不同的耐药机制;是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵;其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果..有效抗菌治疗方案需能够保证抗菌药物在机体的感染灶中达到足以杀灭或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间;能够清除感染灶内的病原菌以实现治愈感染的目的;能够遏制细菌耐药性的产生;并能够同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反应..抗菌药物临床试验必须体现抗菌药物的特点;疗效评价必须同时评价杀灭或清除病原菌的微生物学疗效和临床疗效..本指导原则所涉及的抗菌药物指具有杀菌或抑菌活性;主要供全身应用的抗菌药物..二抗菌药物PK/PD研究意义及分类抗菌药物药物代谢动力学pharmacokinetics;PK;以下简称药—3—代动力学研究可定量描述其在机体血液循环、感染部位体液或组织中的浓度随时间变化的规律;抗菌药物药效学pharmacodynamics;PD研究反映其抑制或杀灭病原菌活性的高低..PK/PD研究将药物浓度与时间、抗菌作用结合起来;阐明抗菌药物在特定剂量/浓度和特定给药方案下抑菌或杀菌效果的时间过程..抗菌药物PK/PD研究已被广泛应用于抗菌新药研发全过程..以抗菌药物体外PK/PD模型、动物感染模型和临床药代动力学研究包括经典PK和群体药代动力学Population Pharmacokinetics;PPK结合PD研究为基础;通过蒙特卡洛Monte Carlo Simulation;MCS等方法的基于模型模拟的药物研发Model BasedDrug Development;MBDD手段;为抗菌药物各期临床试验给药方案的制定、抗菌药物群体量效关系的探索、特殊患者群体和特定患者个体给药方案的调整等提供支持性数据；可为抗菌药物对各目标病原菌的药敏折点susceptibilitybreakpoint的制定提供PK/PD界值pharmacokinetic/pharmacodynamic cutoff;PK/PD cutoff;并在剂型变化、新适应证增加、新适用人群、上市后给药方案优化以及药品审评审批和监管决策等方面发挥重要作用..根据PK/PD理论一般将抗菌药物分为浓度依赖性concentration-dependent药物和时间依赖性time-dependent药物两大类..浓度依赖性抗菌药物杀菌效果与其药物浓度相关;浓度越—4—高;则杀菌效果愈强..其主要的PK/PD指数为游离以f表示游离药物的百分率药物的血药峰浓度f C max与最低抑菌浓度minimal inhibitory concentration;MIC的比值f C max/MIC以及游离药物的药时曲线下面积f AUC0-24与MIC的比值f AUC0-24/MIC..代表药物如氨基糖苷类、喹诺酮类和硝基咪唑类..时间依赖性抗菌药物的游离药物浓度在对病原菌的MIC的4—8倍内;杀菌效果与浓度相关;但超过该浓度范围后;杀菌速率达饱和状态;其杀菌效果与药物浓度超过病原菌MIC时间的长短有关;则主要的PK/PD指数为游离的药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比%f T>MIC;代表药物如β-内酰胺类等..此类药物中某些抗菌药抗生素后效应post antibiotics effects; PAE无或短;如果PAE较长;则主要PK/PD 指数为f AUC0-24/MIC;代表药物如糖肽类等..必须指出PK/PD分类并非绝对的和固定不变..三依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则在抗菌药物剂量选择中;基本原则是首先考虑在该给药方案下保证患者安全性和耐受性;然后根据PK/PD研究选择取得最佳的临床和微生物疗效的剂量;且能有效防止细菌耐药性产生..优化给药方案一般策略为：对于浓度依赖性抗菌药物可通过减少每日给药次数或单次给药;使f C max/MIC和f AUC0-24/MIC值达较高水平；对于时间依赖性无PAE的抗菌药物则日剂量分多次给药或延长输注时间静脉制剂;使f T>MIC的时间延长；对于时间依赖性长—5—PAE的抗菌药;一般在日剂量相同下;减少给药次数;使f AUC0-24/MIC值足够高..四抗菌药物PK/PD研究的特点抗菌药物PK/PD研究贯穿于抗菌药物研发的各个阶段;以支持抗菌新药有效性和安全性的确切评价..该研究随着药物研发的进程而逐渐完善;可以分为非临床阶段的PK/PD研究和临床阶段的PK/PD研究两部分..基于动物和人体感染的致病菌为同一类型;作用机制也一致的特点;因此抗菌药物体外药效学结合体外PK/PD研究和动物PK/PD研究等非临床PK/PD研究可间接反映抗菌药物进入机体后在感染病灶内达到抑菌或杀菌效果的动态过程;预测药物在人体内的杀菌和抑菌效果;此对临床PK/PD研究及给药方案制定具有重要参考价值;临床PK/PD研究是决定临床给药方案的制定包括剂量的优化、亚组剂量选择等重要依据..五抗菌药物PK/PD研究策略为了充分体现抗菌药物PK/PD研究的价值;缩短研发周期;降低研发风险;其研究策略必须清晰;整体研究计划和方案必须详细;结果分析及决策必须及时..从整体上考虑;其研究策略包括但不限于如下内容：1确定PK/PD指数此部分研究主要在非临床阶段的体外或/和体内动物PK/PD 研究中完成..临床PK/PD研究加以确认..2确定PDT—6—在非临床阶段;通过体外或/和动物PK/PD研究获得抑菌或杀菌效果所需PK/PD靶值;又称药效学靶值PDT；在临床阶段;结合临床的适应证和适用人群情况;进一步完善..3同步开展抗菌药物对主要目标病原菌的MIC分布研究4确定PTA依据早期临床获得的药代动力学数据;如健康受试者的PK数据或目标适应证患者PK数据;结合抗菌药物对目标适应症病原菌不同菌种MIC分布;采用模拟和诸如蒙特卡洛仿真Monte Carlo simulation;MCS等方法;拟定或确定抗菌药物不同给药方案达到PDT的几率;据此筛选和评价不同给药方案等包括剂量、间期和频率..5推荐确证性临床试验的给药方案如抗菌药物对目标适应证主要病原菌的达标概率一般在90%以上满足要求时;所制订的给药方案则可推荐为确证性临床试验的给药方案..该部分研究应在确证性临床试验前完成..6暴露-效应关系的优化、分析和应用这部分研究可以在确证性临床研究结束后综合分析时确定;并需要在后续的Ⅳ期临床试验中继续完善..研究流程图见附件..六本指导原则的目的及应用范围制定本指导原则的目的是建立抗菌药物PK/PD研究技术规—7—范;提升其研究质量;推进其在抗菌药物研发中的广泛应用;降低药物研发风险;为审评审批决策提供科学且充足的技术数据;为未满足的临床需要提供有力武器;保障科学用药..本指导原则主要用于指导和评价新抗菌药物PK/PD研究;包括但不限于抗菌药物给药方案的确定;以及上市后给药方案的优化等..创新抗真菌药物等临床试验也可参照..二、非临床阶段的PK/PD研究非临床阶段的PK/PD研究包括了体外研究和体内研究两部分;前者主要为体外药效学研究和体外PK/PD研究;后者主要为动物PK研究、感染动物PD研究和感染动物PK/PD研究..其目的是阐明抗菌药物的药效学特性;确定PK/PD指数和非临床PK/PD靶值..一体外研究1. 体外药效学研究申报新药注册有关的微生物学研究详见抗菌药物临床试验技术指导原则等;此部分仅涉及PK/PD研究中的PD研究主要参数、技术方法和要求及结果描述..1.1 最低抑菌浓度MIC应根据抗菌药物自身的特点及未来可能拟定的临床适应证选择受试菌株;适当加大未来适应证中可能涵盖的病原菌研究..考虑到病原菌存在地区差异以及随时间的耐药性变迁等特性;入选的受试菌应满足以下要求：—8—1代表性：选择的受试菌应尽可能来自未来可能的适应证菌株;并尽量体现其野生株的特点..2区域性：至少有3个区域的受试菌株进行汇总分析..3近期流行：受试菌一般应选择近2—3年的临床分离菌株;以反映流行病原菌的敏感性和天然耐药特点..一些收集困难的菌种可考虑5年内的临床分离菌株..应根据国际公认方法对各种受试菌进行分类和MIC测定..测定结果描述包括MIC范围、MIC50和MIC90、MIC众数等..1.2 最低杀菌浓度MBC根据抗菌药物对目标病原菌的MIC测定结果;选择具有药效学特点的细菌进行最低杀菌浓度minimal bactericidal concentration; MBC测定..每种细菌应包含不同MIC值的菌株..MBC测定根据国际公认方法;测定结果描述需包括MBC范围、MBC50、MBC90、MIC50/MBC50和MIC90/MBC90等重要参数..1.3 抗生素后效应PAE根据抗菌药物MIC和MBC结果;选择符合PAE测定要求的受试菌株;应覆盖拟定临床适应证的主要菌种..每种细菌应包含敏感株、有特殊耐药特征菌株以及同种细菌的质控菌株..结果描述需包括细菌生长和杀菌或抑菌曲线图以及PAE值..1.4 时间杀菌曲线时间杀菌曲线time-kill curve通常指静态杀菌曲线;是指固定—9—一系列抗菌药物的浓度;观察药物对受试菌的杀菌活性以及杀菌速率随浓度的变化过程..受试菌一般应覆盖拟定临床适应证的主要病原菌种;每种细菌应至少包含不同MIC值的菌株包含野生型分布的高MIC值端菌株及质控菌株..杀菌速率通过初始时间段菌落计数对数变化值与时间差的比值得到..结果描述需包括细菌菌落计数—时间图即杀菌曲线图、细菌杀菌速率—药物浓度曲线图和菌落计数—药物浓度对数量效曲线等..根据图示和反映量效关系的药效学模型如E max模型等;分析该抗菌药的PK/PD特性属浓度依赖性抑或时间依赖性..药效学参数包括E max、EC50、γHill系数;反映曲线陡度和模型拟合相关指数R2等..2. 体外PK/PD模型抗菌药物体外PK/PD模型in vitro PK/PD model是一种借助体外装置模拟抗菌药物在机体内药物浓度随时间变化药代动力学过程中抑制或杀灭细菌药效学动态过程;描述机体用药后抗菌药作用、细菌生长或死亡与时间的定量关系;也可称为体外动态杀菌模型;此模型可用于抗菌药物体外PK/PD指数及靶值的制定、给药方案给药剂量、给药间隔的筛选;尤其适用于基于细菌耐药机制的抗菌药PK/PD研究..抗菌药体外PK/PD模型主要包括稀释模型和扩散模型;常用的扩散模型为中空纤维感染模型hollow fiber infection—10—model;HFIM..应根据抗菌药对目标病原菌体外药效学研究结果;选择拟订临床适应证的主要目标病原菌开展体外PK/PD研究..处于非临床研究阶段的药物可采用动物PK数据进行体外药时曲线模拟;但此数据仅供参考..一般在获得了健康受试者或患者PK数据后;结合这些数据做进一步的模拟..在体外PK/PD模型中模拟抗菌药不同给药方案下药时曲线;其C max、AUC和t1/2等PK参数;结合该药对受试菌的MIC值;建立3个PK/PD指数f C max/MIC、f AUC0-24/MIC和f%T>MIC与其药效学参数细菌菌落计数变化值;ΔLog10CFU的药效学模型如SigmoidalE max模型..根据拟合度大小选择代表该抗菌药的最佳体外PK/PD指数..将细菌菌落计数对数降低不同单位时ΔLog10CFU 取值0、－1或－2;分别对应细菌净生长为零、细菌菌落计数降低至1/10和1/100f C max/MIC、f AUC0-24/MIC或f%T>MIC的对应值作为PK/PD靶值PDT..结果描述中需包括不同抗菌药物给药方案下细菌菌落计数—时间图即杀菌曲线图、细菌菌落计数降低值—PK/PD指数f C max/MIC、f AUC0-24/MIC或f%T>MIC图即相关性分析图;并对体外PK/PD靶值PDT作描述性统计分析..此外;尚可采用该模型评价耐药细菌出现的情况;并对PK/PD靶值确立作相应分析..二体内研究—11—动物感染模型in vivo PK/PD model可用于研究各种抗菌药物的不同给药方案进入感染或非感染动物体内PK特点、抑菌或杀菌效果细菌菌落计数降低或动物存活率/死亡率及治疗时间疗程的长短;据此获得的动物PK/PD指数及靶值;其与临床研究结果有较好的一致性;对临床和微生物学疗效的预测性优于体外PK/PD模型..现有动物感染模型如大腿感染、肺炎、心内膜炎、尿路感染、腹腔感染和全身感染模型等已用于治疗细菌性肺炎、血液感染、尿路感染、皮肤软组织感染和复杂性腹腔感染等的抗菌新药研发中..动物PK/PD模型一般采用的感染动物为小鼠、大鼠等;一般同时在免疫缺陷感染小鼠和免疫正常感染小鼠体内评价抗菌药物体内活性..一般通过腹腔注射环磷酰胺的方法诱导嗜中性粒细胞减少以消除免疫状态对结果的干扰..常用免疫缺陷鼠大腿感染模型和免疫缺陷鼠肺炎模型等;其药效判断指标明确组织中细菌菌落计数变化值;该方法重复性好和简单方便..有条件单位可同时采用微透析技术;动态测定小鼠/大鼠腿部感染、肺部感染组织中药物浓度;评价血液及靶组织中的PK/PD特性..可根据抗菌药自身特点及拟定临床适应证;选择相应血流感染模型或尿路感染模型等其他模型..抗菌药物剂量的选择、PK参数的准确测定和药效学指标的设定等;对构建感染动物PK/PD模型成功与否至关重要..此部分仅—12—以涉及感染动物PK/PD研究中技术方法和要求及结果进行描述..1. 动物PK研究动物PK研究内容、要求及结果分析等详见国家食品药品监督管理总局CFDA发布的非临床药代动力学研究技术指导原则..一般在非感染动物模型中测定抗菌药在动物体内不同时间点血浆血清浓度;计算抗菌药物不同剂量、不同给药频率单次或多次给药后动物的PK参数..必要时研究感染动物与正常动物PK的差异..如果动物使用过免疫抑制剂环磷酰胺;应研究环磷酰胺对动物PK影响;对于某些动物组织或部位如中枢神经系统、肺和皮肤中药物浓度明显不同于血浆/血清中的浓度;除血浆中药物浓度外;还应提供该感染组织或部位中药物浓度数据和组织体液穿透率等..2. 感染动物PD研究以小鼠腿部感染模型为例;在免疫缺陷或正常小鼠双侧大腿注射对数生长期的细菌;设立治疗组与阳性对照组未给予药物治疗者;抗菌药物不同剂量、不同给药频率给予治疗组小鼠后;测定给药后不同时间感染动物局部组织或血液中细菌菌落计数;感染动物存活率/死亡率及存活天数等药效学指标..每种动物应包含不同MIC值受试细菌感染的动物..必要时;进行动物体内PAE研究;观察动物体内抗菌药物全部消除后即测不到动物体内药物浓度细菌恢复对数生长的延迟时—13—间;此有助于评价动物PK/PD特性..一般动物体内的PAE比体外PAE长;此可能与体内有亚MIC、血清因子等使细菌生长较缓慢所致..结果描述需包括感染动物体内细菌生长曲线、杀菌曲线以及体内PAE值..三感染动物PK/PD研究该研究可定量描述抗菌药物不同给药方案下感染动物血中药物浓度随时间变化以及与动物体内细菌菌落CFU计数变化、动物存活率或死亡率之间的关系;建立PK/PD指数f C max/MIC、f AUC0-24/MIC和%f T>MIC与其感染动物组织/体液中细菌菌落数对数差值ΔLog10CFU的药效学模型;动物PK/PD靶值的分析过程参见体外PK/PD模型部分..亦可建立PK/PD指数与动物生存率/死亡率的药效学模型;获得反映治疗效果的最佳PK/PD指数及靶值..对研究株数的要求;应覆盖主要的目标适应证细菌;一般需要3—5株;且部分菌株的MIC应在其野生型分布的上端..感染动物模型可用于筛选抗菌药物不同给药方案剂量、间隔、治疗天数下取得的微生物学疗效感染血液/组织中细菌菌落数降低和治疗效果动物存活率;推荐预期人体内最大杀菌效果和临床疗效的给药方案;为I期临床试验给药剂量范围确定、II、III期临床试验有效剂量的选择提供参考..结果描述参见体外PK/PD模型部分..三、临床阶段的PK/PD研究抗菌药物获准进入临床试验后;在制定各期临床试验方案时;—14—需在临床各期中开展PK/PD研究;对临床试验给药方案的制定提供数据资料;支持抗菌药物有效性和安全性确切评价..一PK研究1. 健康人群PK研究抗菌药物在健康受试者中的药代动力学研究是新药临床研究中必不可少的部分..其研究内容、要求及结果分析等详见化学药物临床药代动力学研究技术指导原则..该研究获得的PK研究数据可同时用于后续的PK/PD研究..2. 目标适应证患者人群PK研究在目标适应证患者中开展PK研究可了解抗菌药物在目标适应证感染患者中药代动力学特征及其影响因素;对制定有效给药方案尤为重要..研究方法包括经典药代动力学研究和群体药代动力学PPK研究等..2.1 经典药代动力学研究抗菌药物在目标适应证受试者中的PK研究设计基本同健康受试者的PK试验;入选的目标适应证患者需病情稳定、无并发症和少有合并用药;一般为6—12例..以临床推荐的给药方案用药;一类抗菌药物宜采用探索性或确证性临床试验中的给药方案..可单剂量给药或多剂量给药达到稳态后在一个给药间期内多点采集患者的血样;用于经典PK参数的计算..如果该抗菌药属非线性PK 特征或前期的健康受试者PK结果显示多剂量给药后呈积蓄;有必—15—要在感染患者中开展多种剂量给药后在不同给药间隔内采集血样;进行PK计算和统计分析..结果描述需包括PK参数..统计分析时需包括与健康人体PK参数比较..如果样本量足够时;需按性别、体重及年龄等分组后比较PK参数的差异性..2.2群体药代动力学研究抗菌药物注册临床试验建议同步开展PPK研究;通过稀疏点采样方法采集感染患者不同时间点的血样;收集患者生理年龄、性别、体重等、病理肝、肾功能损害和其他疾病状态等和合并用药等影响患者体内PK参数的各种数据固定效应因素或协变量;建立PPK模型;定量描述抗菌药在患者体内PK过程;以及患者群体间存在的PK差异;确定主要影响PK的因素、对制定各感染患者群体的给药方案非常具有价值;尤其对一类抗菌新药探索性和确证性临床研究中各期给药方案的制定尤为重要..抗菌药物群体药代动力学研究内容、要求及结果分析等详见群体药代动力学研究技术指导原则..PPK研究可在临床试验一部分患者中开展;更推荐全体入组患者;后者可以获得更多的研究信息..3. 特殊人群PK研究抗菌药物在特殊人群如肝、肾功能减退者的药代动力学研究内容、要求及结果分析详见肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则和肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则..—16—需特别强调;抗菌药物在肝功能或肾功能损害患者的药代动力学研究不同于其他药物;伴有研究药物治疗适应证的肝、肾功能受损的感染患者不宜纳入研究;仅选择伴有肝功能或肾功能损害的受试者开展此类研究..对于一类抗菌新药;在健康受试者PK研究完成后;根据其体内代谢、排泄特点;应尽早开展此类研究;以便为确证性临床研究中入排标准和给药方案的制定提供依据..尽管在抗菌药物的探索性和确证性临床研究中开展了PPK 研究;但受限于入排标准;因此不可能纳入重度肝、肾功能减退患者;因此尚需单独开展此类特殊群体的PK研究..4. 其他要全面了解抗菌药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等临床药理学过程;需要进行以下研究：4.1 组织分布及穿透性研究抗菌药物入血后;与血浆蛋白呈可逆性结合;一般认为从毛细血管中游离出来的抗菌药物到达感染部位的细胞外液才能发挥抑菌或杀菌作用;因此;研究中需先获得该药的血浆蛋白结合率..进行PK/PD分析时;一般采用游离抗菌药物浓度或暴露量进行计算;以游离药物百分率1-血浆蛋白结合率与血药浓度及暴露量乘积f C max/MIC和f AUC0-24/MIC来反映感染组织体液PK/PD与疗效相关性;此更具指导意义..分析抗菌药物在组织体液的总浓度-时间曲线数据和/或组织—17—体液中的游离浓度-时间曲线数据;并与血浆血清药时曲线关联;对指导给药剂量的选择有重要意义..较重要的组织体液浓度数据包括：①治疗尿路感染时;需提供抗菌药物尿药浓度及尿排出数据；②治疗肺炎的药物需提供抗菌药在上皮细胞衬液ELF中的浓度数据；③治疗中枢神经系统感染药物需提供在脑脊液CSF中的药物浓度..通常以非感染患者为研究对象进行组织穿透性评价;鼓励从目标适应证患者中获得组织体液药物浓度数据..4.2 代谢产物活性研究抗菌药物在体内通过肝脏或肠道等器官代谢后;代谢物可保持原有抗菌活性;或抗菌活性减弱或消失..如果在健康受试者PK 研究中;发现代谢产物暴露量AUC metabolite占母药暴露量AUC parent10%以上时;需对该代谢产物进行体外药效学研究;包括该代谢产物对目标适应证主要病原菌MIC50、MIC90和MIC范围等;从而了解代谢物的抗菌谱和抗菌活性..此项研究需在该抗菌药确证性临床试验开始前完成..当代谢产物PK参数个体间差异较大;半衰期较长时需关注其是否有抗菌活性..4.3 基因多态性对于某些抗菌药物;由于基因多态性导致其体内PK变化;在PK/PD研究时需加以分析和评估..4.4 药物相互作用研究对于某些药物;由于药物间相互作用导致PK变化;在PK/PD—18—。

药物非临床研究指导原则药物的研发过程中，非临床研究是非常重要的环节，它为临床试验提供了必要的基础。

为了确保非临床研究的准确性和合法性，各国纷纷制定了药物非临床研究指导原则。

本文将重点介绍这些指导原则，旨在提高药物研发的质量和安全性。

一、非临床研究的目的和意义药物非临床研究是药物研发的必经之路。

其目的在于评估药物的毒性、疗效和药代动力学特征等，为临床试验提供依据。

非临床研究主要通过体内试验和体外试验来进行，包括动物实验和体外药物代谢动力学试验。

这些研究结果能够揭示药物的作用机制和安全性，为进一步的临床研究提供重要依据。

二、非临床研究的伦理和合规要求在进行非临床研究时，必须遵循伦理和合规要求，确保研究过程符合科学道德和法律规定。

这包括以下几个方面：1. 符合伦理审查要求：所有的非临床研究项目都需要经过伦理委员会的审核，确保研究的合法性和伦理性。

2. 动物保护：动物实验需要符合相关的道德规范和动物保护法律法规，确保动物福利和权益不受伤害。

3. 设计合理的试验：非临床研究的试验设计应充分考虑科学原则和合理性，确保结果准确可靠。

三、非临床研究的基本原则在进行非临床研究时，有一些基本的原则需要遵循，以确保研究的可靠性和有效性。

1. 样本选择和数量的合理性：非临床研究的样本选择应具有代表性，样本数量也要足够大，以保证结果的可靠性和推广性。

2. 研究设计合理：非临床研究的设计应该符合科学原则，遵循研究的目的和实际需求，严格遵循研究计划和操作规程。

3. 数据分析与解读：非临床研究的数据分析应该科学合理，并采用适当的统计方法进行分析和解读，确保结果的准确性和可信度。

四、非临床研究的报告和审评完成非临床研究后，需要撰写完整的研究报告，并提交给相关的药物监管部门进行审评。

在报告中，应包括以下内容：1. 引言：简要介绍研究的背景、目的和意义。

2. 方法：详细描述研究的设计、样本选择、操作步骤和数据收集等。

3. 结果：清晰准确地呈现研究结果，可以使用图表和统计分析进行展示。

抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则(讨论稿)二〇一五年七月目录一、概述 (1)(一) 抗菌药物作用特点及临床试验要求 (1)(二) 抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (1)(三) 给药方案中剂量选择的基本原则 (2)(四) 抗菌药物PK/PD研究的特点 (2)(五) 抗菌药物PK/PD研究策略 (3)(六) 本指导原则的目的及应用范围 (4)二、非临床PK/PD研究 (4)(一) 体外研究 (4)1. 体外药效学研究 (4)1.1 最低抑菌浓度 (5)1.2 最低杀菌浓度 (5)1.3 抗生素后效应的测定 (5)1.4 时间杀菌曲线 (5)2. 体外PK/PD模型 (6)(二) 体内研究 (6)1. 感染动物PK研究 (7)2. 感染动物PD研究 (7)3. 感染动物PK/PD研究 (8)三、临床PK/PD研究 (8)(一) PK研究 (8)1. 健康人群PK研究 (8)2. 目标适应证患者人群PK研究 (9)2.1 经典药代动力学研究 (9)2.2 群体药代动力学研究 (9)2.3 生理药代动力学研究 (9)3. 特殊人群PK研究 (10)4. 其他 (10)4.1 组织分布及穿透性研究 (10)4.2 代谢产物活性研究 (11)4.3 基因多态性研究 (11)4.4 药物相互作用研究 (11)(二) PD研究 (11)(三) 临床PK/PD分析 (11)1. 临床PK/PD指数及靶值 (12)2. 临床方案的确定 (12)2.1 单点估计法 (13)2.2 蒙特卡洛(MCS)模拟法 (13)四、PK/PD研究的应用 (14)(一) PK/PD研究应用于研发决策 (14)(二) PK/PD在I期临床试验中的应用 (14)1. 初步预测临床给药方案，为继续研究提供决策 (14)2. 指导探索性临床试验的给药方案制定 (14)(二) 探索性临床试验中PK/PD的应用 (15)(三) 确证性临床试验中PK/PD的应用 (15)1. PPK模型的建立及应用 (15)2. PK/PD分析用于制定给药方案 (15)3. 特殊人群等PK/PD研究 (16)(四) 上市后研究 (16)(五) PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (17)五、PK/PD研究注意事项 (17)(一) PK/PD研究的缺陷及其局限性 (17)1. PK数据代表性及可靠性 (18)2. PD数据代表性及可靠性 (18)3. PK/PD分析数据及其代表性 (18)4. 机体免疫作用 (19)5. 儿童群体的PK/PD研究 (19)6. 罕见病/耐药菌的PK/PD研究 (20)(二) PK/PD研究报告格式及要求 (20)1. 格式 (20)2. 数据来源 (20)3. 计算方法 (20)4. 验证 (21)5. 结果和结论 (21)6. 其他 (21)六、名词解释 (21)七、参考文献 (22)八、起草说明部分 (23)九、著者 (24)抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则一、概述(一) 抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。

《药物非临床药效学研究技术指导原则》药物非临床药效学研究技术指导原则是药物非临床评价的重要依据，其指导原则的严格执行对于保证药品质量和安全性具有重要意义。

本文将从以下几个方面介绍药物非临床药效学研究技术指导原则。

1. 药物非临床药效学研究的目的和必要性作为药品开发和注册的前期阶段，药物非临床药效学研究对于药物的有效性和安全性进行全面评估非常重要。

同时，药物非临床药效学研究也为临床前药效研究奠定了基础，是药品上市前必须要完成的一项工作。

2. 药物非临床药效学研究的基本流程药物非临床药效学研究流程包括药物代谢动力学研究、药物安全性评价、药物药效学研究和药物毒理研究。

其中药物代谢动力学研究主要是对药物在体内分布、代谢和排泄过程进行评价，药物安全性评价主要是对药物毒副作用进行评价，药物药效学研究主要是对药物的生物相互作用和活性进行评价，药物毒理研究主要是对药物产生毒性的相关机制和影响进行评价。

以上评价评估必须够实验动物或离体实验，通过严格的实验流程进行，以确保测试结果准确可信。

3. 药物非临床药效学研究技术指导原则的内容药物非临床药效学研究技术指导原则内涵十分丰富，其中包括药物安全性评价、药物代谢动力学研究、药物药效学研究、药物毒理研究等方面的指导。

主要涵盖了以下几个方面：1）实验设计要求：实验方案应结合药物性质、客观条件和实验目的进行设计，并注重实验过程中的数据质量控制以及实验设备的保持和校准。

2）质量控制要求：包括动物的选择、检疫、封闭式环境下的饲养环境、手术操作、采样、样品贮存等方面的质量控制。

3）数据收集和分析要求：药物非临床药效学研究的数据收集和分析需要以科学方法为基础，把握数据质量、验证实验数据的准确性，以便公正地评估药物的安全性和有效性。

4）结果的解读和使用：每项研究结果的分析和结论都是非常重要的，需要有扎实的科学基础和严谨的分析准则。

对于药物的理解和预测，它们是极为宝贵的资料。

总之，《药物非临床药效学研究技术指导原则》的指导要求十分严格，要求药物生产企业严格按照标准进行实验研究。

指导原则编号：【H】G P T 5-1化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则二○○五年三月目 录一、概述 (1)二、基本原则 (2)三、试验设计 (2)（一）总体要求 (2)（二）生物样本的药物测定方法 (3)（三）研究项目 (4)四、数据处理与分析 (9)五、结果与评价 (9)六、常见问题与处理思路 (10)七、参考文献 (13)八、附录（生物样品的分析方法） (15)九、著者 (21)化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则一、概述非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。

非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。

在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。

本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。

研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。

本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。

二、基本原则进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：（一）试验目的明确（二）试验设计合理（三）分析方法可靠（四）所得参数全面，满足评价要求（五）对试验结果进行综合分析与评价（六）具体问题具体分析三、试验设计（一）总体要求1、受试物应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法。

附件6药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。

毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。

毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：（一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。

（二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。

依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。

（三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。

二、基本原则毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。

毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。

开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。

三、基本内容（一）暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。

伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。

由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。

选择单性别动物时应说明理由（注释5）。

暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。

"ICH M3" 是国际药品注册的国际协调会议（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，简称ICH）发布的指导原则之一。

ICH M3指导原则涉及临床药物开发中的非临床和临床药物试验的相关内容。

以下是关于ICH M3指导原则的一些主要内容：1.临床试验设计和规划：ICH M3强调了临床试验设计的重要性，包括试验设计的合理性、人体试验的安全性和有效性，以及试验的目标和假设。

2.非临床药物开发：ICH M3指导原则包括药物化学和药理学信息的提供，以支持人体临床试验的进行。

药物毒理学研究的设计、结果和解释也在指导原则中得到了详细说明。

3.药代动力学和药效学：ICH M3涵盖了药代动力学和药效学数据的获取、分析和报告，以评估药物在人体内的代谢、吸收、分布和排泄等性质。

4.人体试验的伦理和监管：指导原则强调人体试验的伦理原则，包括确保试验受试者的权益和安全。

对于多国临床试验，指导原则也涵盖了各国法律法规的适用和合规性。

5.临床试验数据的收集和分析：指导原则强调了临床试验数据的收集、管理、分析和报告的重要性，以确保数据的准确性和可靠性。

6.临床试验报告：指导原则要求对临床试验的结果进行全面、准确、一致的报告，包括试验的设计、方法、结果和结论等。

7.变更管理：指导原则讨论了临床试验过程中可能的变更管理，包括试验设计、方法、操作流程等的变更。

ICH M3指导原则旨在确保药物开发的整个过程是符合科学和伦理标准的，以及在国际范围内得到协调和合作。

如果您需要更详细的信息，建议您参考ICH官方网站或相关药物注册机构的指南。

化学药物药代动力学研究技术指导原则药物药代动力学研究是评价药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程的科学，对于药物研发和临床用药具有重要意义。

本文将从药代动力学研究目的、研究设计、实验技术等方面，对药代动力学研究的技术指导原则进行阐述。

一、药代动力学研究目的1.评价药物的吸收速度和程度：了解药物在体内的吸收速度和吸收程度，为药物的给药途径和剂型选择提供依据。

2.确定药物的分布情况：了解药物在体内的分布情况，包括药物在血浆、组织和器官中的浓度分布，为药物的药效和毒性评价提供依据。

3.考察药物的代谢过程：了解药物在体内的代谢途径和代谢产物，为评价药物的药效和安全性提供依据。

4.研究药物的排泄特点：了解药物在体内的排泄规律和途径，为调整药物的给药剂量和间隔时间提供依据。

二、药代动力学研究设计1.选择合适的实验动物：根据药物的临床用途和特点，选择合适的实验动物进行药代动力学研究，确保实验结果的可靠性和可比性。

2.设计合理的实验方案：根据药物的性质和研究目的，设计合理的实验方案，包括给药剂量、给药途径、采血时间点等内容，保证实验过程的科学性和有效性。

3.制备标准品和内标：制备药物的标准品和内标，确保实验结果的准确性和可比性。

4.采集样品并分析浓度：在给药后采集血浆、组织和排泄物等样品，通过分析药物的浓度变化，了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。

5.数据处理和分析：对实验数据进行统计分析和解释，确定药物的药代动力学参数，为药物研发和临床用药提供依据。

三、药代动力学研究技术1.药物分析技术：包括高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等技术，用于分析药物在体内的浓度变化和代谢产物。

2.放射性标记技术：通过放射性同位素标记，追踪药物在体内的代谢和分布情况，为药代动力学研究提供重要数据。

3.药物渗透技术：通过模拟体液和生物膜，研究药物在体内的吸收过程和吸收速度，为药物剂型设计提供依据。

4.细胞培养技术：通过细胞培养技术，研究药物的细胞摄取、代谢和排泄等过程，为药物的生物利用度和毒性评价提供依据。