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厚朴对肝脏疾病的保护作用及其分子机制引言：肝脏是人体最重要的器官之一，担负着多种重要功能，包括脂肪代谢、解毒、蛋白质合成等。
然而，由于不良的生活方式和环境因素，肝脏疾病的发病率逐年增加，给人们的健康带来了严重威胁。
因此，寻求能够有效保护肝脏的方法和药物成为科研的热点之一。
厚朴，作为一种传统中药，在肝脏疾病的保护方面显示出了潜力，本文将就厚朴对肝脏疾病的保护作用及其分子机制进行探讨。
一、厚朴对肝脏疾病的保护作用1. 抗氧化作用氧化应激在肝脏疾病的发展过程中起着重要的作用。
厚朴含有丰富的天然酚类化合物，如川芎嗪酚和迷迭香酸，这些化合物具有显著的抗氧化活性。
研究表明，厚朴可以通过清除自由基和维持氧化还原平衡来减轻肝脏氧化应激，进而保护肝脏免受损害。
2. 抗炎作用炎症反应是许多肝脏疾病的共同特征，而抑制炎症反应可有效缓解肝脏疾病的症状和进展。
研究发现，厚朴中的活性成分具有抗炎作用，能够抑制炎症因子的释放和炎症信号通路的活化，从而减轻肝脏炎症，促进肝脏的修复和功能恢复。
3. 抗纤维化作用肝纤维化是细胞外基质在肝脏疾病中过度积累的结果，是肝硬化的主要原因之一。
研究发现，厚朴中的一些成分具有抗纤维化活性，能够调节肝星状细胞的活化和胶原合成，从而减轻肝脏纤维化的程度，保护肝脏免受进一步损害。
二、厚朴对肝脏疾病的保护分子机制1. 调节NF-κB通路核因子-κB（NF-κB）通路在炎症和氧化应激反应中发挥重要作用。
研究发现，厚朴中的一些活性成分，如川芎嗪酚，能够抑制NF-κB通路的活化，减少炎症因子的表达，从而发挥抗炎作用。
此外，通过抑制NF-κB通路，厚朴还可以减轻肝脏氧化应激反应，保护肝脏免受氧化损伤。
2. 调节PI3K/Akt信号通路PI3K/Akt信号通路在细胞增殖和存活中起着重要作用。
研究表明，厚朴中的某些成分可以活化PI3K/Akt通路，并通过增加细胞生存因子的表达和减少细胞凋亡的发生来促进肝脏细胞的生存和修复。
3ＪＡＫ／ＳＴＡＴ／ＳＯＣＳ信号通路在ＨＢＶ相关肝脏疾病中的作用彭玉娟１，游 晶１，李 静２，唐光俊１１昆明医科大学第一附属医院感染性疾病和肝病科，昆明６５００３２；２昆明医科大学公共卫生学院，昆明６５０５００摘要：ＪＡＫ／ＳＴＡＴ／ＳＯＣＳ信号通路可介导多种细胞因子参与炎症、肿瘤及自身免疫性疾病过程；其在ＨＢＶ感染相关肝病中也有着重要作用。
回顾了ＪＡＫ－ＳＴＡＴ和ＳＯＣＳ的结构及信号通路调节过程；并重点阐述了二者在ＨＢＶ相关慢性乙型肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝癌发生发展过程中的作用研究进展。
最终分析表明ＪＡＫ／ＳＴＡＴ／ＳＯＣＳ信号通路在ＨＢＶ相关肝病中存在失调，并参与了疾病的发生、发展过程，甚至对疾病的治疗及预后产生影响。
关键词：乙型肝炎病毒；肝疾病；信号传导中图分类号：Ｒ５１２．６２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０６－１４３５－０５ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＪＡＫ／ＳＴＡＴ／ＳＯＣＳｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ－ｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓＰＥＮＧＹｕｊｕａｎ１，ＹＯＵＪｉｎｇ１，ＬＩＪｉｎｇ２，ＴＡＮＧＧｕａｎｇｊｕｎ１．（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓａｎｄＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５００３２，Ｃｈｉｎａ；２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｕｂｌｉｃＨｅａｌｔｈ，ＫｕｎｍｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５０５００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＴｈｅＪＡＫ／ＳＴＡＴ／ＳＯＣＳｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｃａｎｍｅｄｉａｔｅａｖａｒｉｅｔｙｏｆｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｔｕｍｏｒ，ａｎｄａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｉｔａｌｓｏｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｂｒｉｅｆｌｙｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｓｉｇｎａｌｐａｔｈｗａｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＪＡＫ－ＳＴＡＴａｎｄＳＯＣＳａｎｄｅｌａｂｏｒａｔｅｓｏｎｔｈｅｉｒｒｏｌｅｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＢＶ－ｒｅｌａｔｅｄｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ，ｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓ，ｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ，ａｎｄｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ．ＴｈｅｆｉｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｓｈｏｗｓｔｈａｔｔｈｅＪＡＫ／ＳＴＡＴ／ＳＯＣＳｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｓｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｉｎＨＢＶ－ｒｅｌａｔｅｄｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｉｔｍａｙｅｖｅｎｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ；ＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ；ＳｉｇｎａｌＴｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０６．０４５收稿日期：２０２０－１０－２９；修回日期：２０２０－１１－２５基金项目：国家自然科学基金（８１７６０１１１，８１７６０６１７）作者简介：彭玉娟（１９９１—），女，主要从事肝病临床基础研究通信作者：游晶，ｊｉｎｇｙｏｕｋｍ＠１２６．ｃｏｍ ＨＢＶ感染目前仍呈全世界流行，据世界卫生组织报道，全球约有２．５７亿慢性ＨＢＶ感染者［１］，其中，我国ＨＢＶ慢性感染者约有７０００万，而慢性乙型肝炎（ＣＨＢ）患者占２０００～３０００万［２］。
亚砷酸钠对人肝星状细胞的激活作用及其与铁死亡的关系迪丽娜尔·亚尔麦麦提1，黄菲2，丁关鑫2，赵丽君2，吴顺华21 新疆医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室，乌鲁木齐830011；2 新疆医科大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学教研室摘要：目的 观察亚砷酸钠（NaAsO 2）对人肝星状细胞的激活作用，并探讨其与铁死亡的关系。
方法 体外培养人肝星状细胞LX -2，将细胞分为NaAsO 2组和对照组，NaAsO 2组分别加入5、10、15 μmol /L NaAsO 2培养24 h ，对照组正常培养。
倒置显微镜下观察细胞形态变化；比色法检测谷胱甘肽（GSH ）含量；荧光探针法检测细胞脂质活性氧（ROS ）；RT -PCR 法检测铁死亡指标溶质载体家族7成员11（SLC7A11）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）以及纤维化指标α平滑肌肌动蛋白（α-SMA ）和Ⅰ型胶原蛋白（CollagenⅠ） mRNA ；采用Spearman 相关分析法分析纤维化指标与铁死亡指标的相关性。
结果 NaAsO 2组中随着NaAsO 2浓度升高，细胞触角逐渐回缩，细胞数量减少，细胞间距变宽。
与对照组比较，NaAsO 2不同浓度组细胞GSH 含量均减少，其中15 μmol /L NaAsO 2组GSH 含量低于10、5 μmol /L NaAsO 2组，10 μmol /L NaAsO 2组低于5 μmol /L NaAsO 2组（P 均<0.05）。
与对照组比较，NaAsO 2不同浓度组脂质ROS 荧光强度增强。
与对照组比较，5、10、15 μmol /L NaAsO 2组α-SMA 、CollagenⅠ mRNA 表达水平均升高，且15 μmol /L NaAsO 2组高于5、10 μmol /L NaAsO 2组，10 μmol /L NaAsO 2组高于5 μmol /L NaAsO 2组（P 均<0.05）；与对照组比较，5、10、15 μmol /L NaAsO 2组SLC7A11、GPX4 mRNA 表达水平均降低，且15 μmol /L NaAsO 2组低于10、5 μmol /L NaAsO 2组，10 μmol /L NaAsO 2组低于5 μmol /L NaAsO 2组。
大黄蛰虫丸对活化肝星状细胞的影响的开题报告
题目：大黄蛰虫丸对活化肝星状细胞的影响
背景介绍：
大黄蛰虫丸是一种中药配方，广泛用于治疗肝炎、肝纤维化、肝硬
化等肝脏疾病。
其中，肝纤维化是一种疾病进展到一定阶段的肝炎患者
所面临的主要问题，其主要特征是肝星状细胞的活化和胶原的过度沉积，最终导致肝脏纤维化和硬化。
因此，研究大黄蛰虫丸对肝星状细胞的影响，对于了解其在治疗肝脏疾病的作用机制具有重要意义。
研究内容：
本文将利用体外培养的肝星状细胞，通过观察大黄蛰虫丸不同浓度
的处理之后其生长和细胞形态的变化，以及P3CX3R1、α-SMA、COL1A1等指标的表达情况，来研究大黄蛰虫丸对活化肝星状细胞的影响。
同时，也将通过西半球法检测其对肝脏纤维化的预防和治疗效果。
研究方法：
1. 制备大黄蛰虫丸提取物，并确定其浓度范围。
2. 收集活化的肝星状细胞，分为实验组和对照组。
3. 在实验组中加入不同浓度的大黄蛰虫丸提取物，分别培养24小时、48小时和72小时。
4. 比较实验组和对照组中肝星状细胞的形态、增殖情况。
5. 采集实验组和对照组的细胞进行P3CX3R1、α-SMA、COL1A1等
指标的表达情况分析。
6. 使用西半球法检测大黄蛰虫丸在预防和治疗肝脏纤维化方面的效果。
预期结果：
我们预计，大黄蛰虫丸能够有效地抑制肝星状细胞的活化，并减缓由此引发的肝纤维化和肝硬化的进展。
此外，我们也期望通过本研究，可以深入认识大黄蛰虫丸在治疗肝脏疾病中的作用机制。
疾病名：肝纤维化英文名：fibrosis of liver缩写：别名：hepatic fibrosis；肝纤维变性ICD号：K74.0分类：消化科概述：肝纤维化(fibrosis of liver)是多种原因引起的慢性肝损害所致的病理改变，表现为肝内细胞外间质成分过度异常地沉积，并影响肝脏的功能，是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段。
现认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能，而肝硬化则否。
目前研究的重点放在分子与分子、分子与细胞及细胞与细胞间的相互作用方面。
在诊治方面虽然有一些进展，但仍缺乏确定有效的药物。
流行病学：目前尚无相关资料。
病因：任何原因如肝炎病毒、血吸虫病、酒精、药物及毒物等长期持续损害肝脏，都将导致肝纤维化形成，所以肝纤维化的病因是多样的、复杂的。
发病机制：肝纤维化形成过程已趋明朗，其形成过程与血清生化有关，大致可分为慢性肝损害，细胞因子网络失调和细胞外间质代谢异常3个环节。
1.致病因子持续作用 各种致病因子的作用方式大致可分为： (1)致病因子作为抗原，如乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、曼氏和日本血吸虫卵分泌的可溶性抗原(SEA)物质，均主要通过免疫反应而造成肝损害。
(2)直接作用于肝细胞致肝损害，如四氯化碳。
(3)二者兼之的某些药物与毒物。
肝细胞损害与炎症反应均是肝组织对致C D D C D D C D D C DD病因子的应答反应。
但炎症反应、肝细胞再生与修复实为抗损伤反应，通常按坏死→炎症→纤维增生的模式进行。
现认为肝脏的炎症(慢性肝损伤)在启动肝纤维化形成过程中起核心作用。
2.细胞因子网络失调 近年来人们将免疫效应细胞和相关的细胞如成纤维细胞和内皮细胞产生的、具有传递不同细胞与组织之间相互作用的激素样蛋白统称细胞因子(包括淋巴因子及单核因子)或称肽类调节因子。
各种细胞因子除具有多种生物活性外，彼此之间还有诱生、受体调节及生物学效应上的相互作用，从而构成一个关系复杂的细胞因子网络。
胶原蛋白和细胞外基质在肝纤维化中的作用肝纤维化是肝脏长期受损后，组织纤维化形成结缔组织的一种过程。
纤维化对肝脏的功能造成很大的影响，严重的可以导致肝硬化、肝衰竭等疾病。
而胶原蛋白和细胞外基质作为纤维化的主要成分，其在肝脏纤维化中的作用备受关注和研究。
胶原蛋白又称胶原质，是构成细胞外基质的一种重要蛋白质，其主要作用是维持细胞、组织与器官的结构和功能。
在肝脏纤维化的过程中，胶原蛋白的合成、分解和排泄等环节都发生了改变，导致了纤维化的发生和发展。
胶原蛋白的合成是肝纤维化发生过程中的重要环节，主要是由肝星状细胞和纤维母细胞分泌。
肝纤维化过程中，这两种细胞会大量分泌胶原蛋白，直接促进了纤维化的发生。
同时，由于纤维化的损伤和炎症反应的刺激，也会导致其他的细胞分泌胶原蛋白，加速了纤维化的进程。
除了合成环节外，胶原蛋白的分解和排泄也对纤维化的发展起到了重要作用。
在正常情况下，肝脏会通过肝脏细胞和其他细胞的酶系统来分解和代谢胶原蛋白。
但在肝纤维化的过程中，这种代谢和排泄的能力下降了，导致胶原蛋白在肝脏内大量积累，助长了纤维化的进程。
细胞外基质则是组成肝脏结缔组织的主要成分，它是由纤维蛋白、多糖、水及少量的细胞分泌的蛋白质、脂质和小分子物质构成的。
在肝纤维化的过程中，细胞外基质中的胶原蛋白和其他成分的积累和改变，直接导致了纤维化的发生和发展。
研究表明，肝纤维化过程中细胞外基质的主要成分胶原蛋白会逐渐聚集成组，形成了由外到内四个不同层次的纤维的结构。
随着纤维的不断增加，这个层次结构也会越来越复杂，最终形成了肝脏组织内的严重纤维化病变。
除了胶原蛋白外，细胞外基质中的其他成分也对肝纤维化的进程起到了重要作用。
例如，纤维蛋白可以促进胶原蛋白和其他成分的聚集和纤维化过程；多糖则可以增加细胞外基质的稳定性，并参与肝脏细胞的生长和分化等过程。
总的来说，胶原蛋白和细胞外基质在肝纤维化中的作用不可忽视。
这些蛋白质和其他成分的异常积累和改变，导致了肝脏组织结构的破坏和功能的损失。
肝细胞功能的再生及修复机制肝脏是人体最重要的器官之一，它不仅是化学物质代谢的中心，还起着尤为重要的维护身体平衡和解毒的作用。
然而，由于饮食、环境和疾病等因素，肝脏常常会遭受损伤，导致肝细胞功能下降，严重时甚至会发生肝功能衰竭。
因此，研究肝细胞的再生和修复机制，对于预防和治疗肝脏疾病具有重要的意义。
1. 肝细胞的再生机制在一定条件下，肝细胞可以通过分裂增生的方式进行再生。
这是一种迅速而高效的机制，可以使受损肝脏快速恢复其功能。
研究表明，肝脏再生是由多种细胞类型共同作用的结果，主要包括肝细胞、神经内分泌细胞和骨髓血细胞。
肝细胞再生的第一步是损伤信号的传递。
当肝脏受到损伤时，受伤细胞会释放一些信号分子，如肝细胞生长因子（HGF）、转化生长因子α（TGF-α）和粘附分子等，这些信号分子会引起肝细胞周围的肝星状细胞分泌生长因子和细胞外基质（ECM），最终促进肝细胞再生。
此外，肝细胞自身也能产生一些细胞周期调节蛋白（如cyclin D和cyclin E），这些蛋白可以促进肝细胞的再生和增殖。
肝细胞再生的第二步是细胞分裂。
当损伤信号传递到肝细胞时，它们会迅速进入细胞周期，开始合成DNA和蛋白质，并分裂为两个新的细胞，这个过程称为有丝分裂，可以保证肝细胞的染色体和基因组的稳定性。
研究表明，肝细胞的有丝分裂是受到多种因素的调控，包括肝细胞生长因子受体（HGFR）和乙酰化酶等。
肝细胞再生的第三步是细胞重组。
在肝脏细胞再生的过程中，有些细胞则采用非有丝分裂的方式进行增殖。
这个过程称为无丝分裂，可以使一个细胞分裂成多个新的细胞。
研究表明，无丝分裂主要发生在小的肝细胞灶中，这些细胞通常呈现出“轮廓不清，核分裂明显”的特征。
这些新的细胞将会与旧有的细胞重组，最终形成一张新的肝脏框架。
2. 肝细胞的修复机制与肝细胞再生相比，肝细胞的修复机制更为缓慢，也更为复杂。
它是由多种细胞类型共同作用的结果，包括肝细胞、肝星状细胞、Kupffer细胞、骨髓干细胞等。
Wnt信号通路与肝再生的关系及其在肝脏疾病中的作用林玉培1，刘晓萍1，罗银冰1，李飞燕1，廖莹莹1，莫世聪1，毛德文2a，蓝艳梅2b1 广西中医药大学研究生院，南宁 5300012 广西中医药大学第一附属医院 a.中医临床研究重点实验室， b.广西中医药防治医学分子生物重点实验室，南宁 530023通信作者：蓝艳梅，***********************（ORCID：0000-0001-9304-0594）摘要：Wnt信号通路在维持肝脏内稳态和肝脏再生过程中扮演重要角色，在成熟的健康肝脏中，Wnt信号通路大多是不活跃的，但在细胞更新或再生过程中，以及在某些病理条件、疾病、癌前状态和癌症中，Wnt信号通路被持续过度激活。
持续的肝细胞损伤常常会导致慢性肝病，如肝纤维化、肝硬化及肝癌等。
本文概述了Wnt信号通路的基本结构特点，详细分析了其在多种肝脏疾病病理进展所扮演的重要角色，希望为临床防治肝脏疾病提供新思路。
关键词：肝疾病；肝再生； Wnt信号通路； β连环素基金项目：国家自然科学基金（81960841， 82274434）；广西自然科学基金（2020GXNSFBA297115， 2023GXNSFAA026176）；广西自然科学基金创新研究团队项目（2020GXNSFAA297070）；广西高校中青年教师科研基础能力提升项目（2022KY0299）；广西中医药大学校级一般硕士研究生创新项目（YCSY2022024）The relationship between the Wnt signaling pathway and liver regeneration and its role in liver diseasesLIN Yupei1，LIU Xiaoping1，LUO Yinbing1，LI Feiyan1，LIAO Yingying1，MO Shicong1，MAO Dewen2a，LAN Yanmei2b.（1. Graduate School of Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530001，China；2. a. Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Clinical Research，b. Guangxi Key Laboratory of Molecular Biology in Traditional Chinese Medicine Prevention and Treatment， The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530023， China）Corresponding author： LAN Yanmei，***********************（ORCID： 0000-0001-9304-0594）Abstract：The Wnt signaling pathway plays an important role in maintaining liver homeostasis and liver regeneration. In healthy livers，the Wnt signaling pathway is mostly inactive，but it is continuously overactivated during cell renewal or regeneration processes，as well as in certain pathological conditions，diseases，precancerous states，and cancers. Persistent liver cell injury often leads to chronic liver diseases such as liver fibrosis，liver cirrhosis，and liver cancer. This article summarizes the basic structural features of the Wnt signaling pathway and analyzes its important role in the pathological progression of various liver diseases， so as to provide new ideas for the prevention and treatment of liver diseases in clinical practice.Key words：Liver Diseases； Liver Regeneration； Wnt Signaling Pathway； beta CateninResearch funding：Natioanal Natural Science Foundation Project （81960841，82274434）；Guangxi Natural Science Foundation Project （2020GXNSFBA297115，2023GXNSFAA026176）；Guangxi Natual Science Foundation Innovation Research Team Project （2020GXNSFAA297070）；Guangxi University Young and Middle School Teachers’Basic Research Ability Enhancement Project （2022KY0299）； Innovation Project of General Post graduates in Guangxi University of Traditional Chinese Medicine （YCSY2022024）肝脏不仅是维持人体生命正常活动的重要器官，也是一个具有强大再生能力的器官，具有调节营养物质和化学药物的代谢、合成和分解蛋白质、调节全身血容量、解毒、调节免疫等多种功能［1］。
肝星状细胞功能的研究进展刘伟贺福初姜颖【关键词】肝星状细胞；肝纤维化；肝再生·免疫Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｈｅｐａｔｉｃｓｔｄｈｔｅｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｒｅｓｅａｒｃｈ删阡兢ＨＥＦｕ－ｃｈｕ，ＪＩＡＮＧＹｉｎｇ．［ＫｅｙｗｏｒｄｓｌＨｅｐａｔｉｃｓｔｅｌｌａｔｅｃｅｌｌ；Ｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ；Ｌｉｖｅｒｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；Ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｖｉｍａｕｔｈｏｒ’ｓａｄｄｒｅｓｓ］ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＰｒｏｔｅｏｍｉｃ＆ＢｅｉｊｉｎｇＰｒｏｔｅｏｍｅＲｅｓｅａｍｈＣｅｎｔｅｒ，，ＢｅｉｊｉｎｇＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＲａｄｉａｔｉｏｎＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０２２０６，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＪＩＡＮＧＹｉｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｊｉａｎｇｙ＠ｈｕｐｏ．ｏｒｇ．ｃｎ肝星状细胞（ＨＳＣ）位于肝窦状隙的Ｄｉｓｓｅ腔，介于有窗孔（ｆｅｎｅｓｔｒａｔｅｄ）结构的肝窦内皮细胞和肝实质细胞之间ｆ１１。
人们对ＨＳＣ的来源还不清楚，最近有研究表明其分化自骨髓内的干细胞１２Ｊ。
同时，ＨＳＣ也表达神经分子如神经胶质酸性蛋白和突触素，人们现在对ＨＳＣ的非免疫功能了解比较多，包括维生素Ａ代谢、肝纤维化，肝血流量调节和肝再生。
近几年的研究发现拓展了传统上认为的ＨＳＣ功能范围。
肝脏免疫是肝内多种细胞，包括库普弗细胞、内皮细胞、实质细胞和多种淋巴细胞如自然杀伤细胞、自然杀伤Ｔ淋巴细胞及Ｔ淋巴细胞等通过复杂相互作用引起的ｆ３Ｊ。
因此，分析肝脏特定细胞类型的功能是一个巨大的挑战。
最近的研究表明，ＨＳＣ在维甲酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄ）介导Ｔ淋巴细胞分化过程中起重要作用，同时也是肝内一种潜在的祖细胞。
一、ＨＳＣ的非免疫功能１．维生素Ａ的稳态平衡：维生素Ａ在维持视力，保持皮肤完整性和抵御感染中起重要作用。
ＨＳＣ储存了人体的大部分视黄醇（ｒｅｔｉｎ０１），是维生素Ａ吸收、存储和代谢的主要场所。
胃肠病学２０１８年第２３卷第３期·论 著·Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞极化和肝星状细胞活化在ＮＡＦＬＤ相关炎症和纤维化中的作用王 祺＃ 吴惠敏 倪茜茜 华 静＆上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所（２００００１）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００８ ７１２５．２０１８．０３．００３基金项目：国家自然科学基金（８１７７０５７２，８１４７０８４２）＃Ｅｍａｉｌ：ｗ６５６６３８８＠１６３．ｃｏｍ＆本文通信作者，Ｅｍａｉｌ：ｈｕａ ｊｉｎｇ８８＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ 背景：Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞和肝星状细胞（ＨＳＣ）在慢性肝损伤炎症和纤维化的始动和持续过程中发挥重要作用。
目的：研究非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）进展中Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞极化和ＨＳＣ活化对肝内炎症 纤维化发展的影响。
方法：分别以高脂（ＨＦ）饮食和蛋氨酸胆碱缺乏（ＭＣＤ）饮食诱导Ｃ５７ＢＬ／６小鼠非酒精性脂肪肝（ＮＡＦＬ）和非酒精性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）模型。
ＨＥ染色和Ｍａｓｓｏｎ染色评估肝脏组织病理学改变，免疫组化染色检测Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞表型和ＨＳＣ活化状态，ｒｅａｌ ｔｉｍｅＰＣＲ检测炎症、纤维化相关基因和ＰＰＡＲ γ表达。
结果：ＨＦ和ＭＣＤ饮食诱导的小鼠ＮＡＦＬ和ＮＡＳＨ模型肝内Ｆ４／８０阳性Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞、ＣＤ１１ｃ阳性Ｍ１型巨噬细胞和α ＳＭＡ阳性ＨＳＣ均较对照组明显增加（Ｐ＜０．０５），ＭＣＤ组增加更为显著（Ｐ＜０．０５）。
ＮＡＦＬ和ＮＡＳＨ时肝内ＴＮＦ α、ＴＧＦ β１ｍＲＮＡ表达均显著增高（Ｐ＜０．０５），α ＳＭＡ、Ｃｏｌ１ｍＲＮＡ表达仅在ＮＡＳＨ时显著增高（Ｐ＜０．０５）。
肝内ＰＰＡＲ γｍＲＮＡ表达在ＮＡＦＬ时显著增高（Ｐ＜０．０５），在ＮＡＳＨ时则显著降低（Ｐ＜０．０５）。
结论：在ＮＡＦＬＤ进展过程中，肝内Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞呈现持续的Ｍ１型极化，ＨＳＣ在疾病早期已出现活化并随疾病由ＮＡＦＬ向ＮＡＳＨ进展而加剧。
收稿日期：２０１６－０２－２８基金项目：温州市科技局基金项目（Ｙ２０１５００２３）作者简介：周光耀（１９７８－），男，中级职称，硕士研究生，主要从事肝纤维化临床与基础研究，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｏｕｇｕａｎｇｙａｏ７８＠１６３．ｃｏｍ。
＊为并列第一作者通讯作者：周光耀（Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｏｕｇｕａｎｇｙａｏ７８＠１６３．ｃｏｍ）微小ＲＮＡ－１０ａ作为肝星状细胞活化及肝纤维化的分子标志物的研究周光耀１，胡志秋２＊，郑建建３，潘陈为１，金玲湘１，林巍１，方佩佩１（１．温州医科大学附属第二医院感染科，温州 ３２５０２７；２．复旦大学附属闵行医院普外科，上海 ２０１１９９；３．温州医科大学附属第一医院外科实验室）摘要：肝纤维化是机体对各种病因所致的慢性肝脏损伤后的一种修复反应，是多种原因引起的慢性肝病向肝硬化发展所共有的病理改变和必经途径。
深入探究肝纤维化过程中的细胞和分子机制，寻找新的发病机制和治疗靶点将有助于肝纤维化的诊断和治疗，阻止肝纤维化向肝硬化及肝衰竭发展。
微小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）是一类大小为１９～２２个核苷酸的内源性非编码单链小分子ＲＮＡ，它是转录后调控基因表达水平的重要机制。
既往对ｍｉＲＮＡ在肝纤维化发病机制和治疗中的研究相对较少，而对于ｍｉＲＮＡ－１０ａ在肝纤维化中的作用还是一片空白。
本研究发现在小鼠肝纤维化的发展过程中伴随着肝组织中ｍｉＲＮＡ－１０ａ的表达增高（Ｐ＜０．０５），提示ｍｉＲＮＡ－１０ａ在肝纤维化和肝硬化的发生发展过程中起着重要的调控作用。
肝星状细胞活化伴随着ｍｉＲＮＡ－１０ａ表达的上升（Ｐ＜０．０５），其中肝纤维化的关键细胞因子ＴＧＦ－β可以诱导肝星状细胞表达ｍｉＲＮＡ－１０ａ。
更重要的是，相对于正常人体肝脏组织，硬化肝组织中ｍｉＲＮＡ－１０ａ的水平有显著上调（Ｐ＜０．０５）。
进一步的研究有望揭示ｍｉＲＮＡ－１０ａ调控肝纤维化的病理生理机制以及评估其作为诊断和治疗靶点的地位。
#讲座与综述#肝星状细胞及其与肝脏疾病的关系徐丹,卢大雷作者单位:475000 河南省开封市医学科学研究所;475000 河南省开封市医用细胞生物学实验室=关键词> 肝星状细胞;肝脏疾病;关系=中图分类号> R 32912+8 =文献标识码> A =文章编号> 1674-3296(2010)06-0124-02 肝星状细胞(H SC)是细胞外基质(EC M )的主要来源细胞,分为静止和活化2种类型[1]。
随着细胞学、分子生物学等基础医学科学的发展和应用,人们对H SC 的研究和认识不断深入,发现其在肝脏疾病中发挥着重要作用。
本文就H S C 的生物学特性、活化及其调控以及H SC 与肝脏疾病的关系做一综述。
1 肝星状细胞的生物学特性1.1 HSC 性质及功能 H SC 位于肝窦内皮细胞(SEC )和肝细胞之间的窦间隙狄氏腔内,其数量占肝脏细胞总数的15%,占肝脏间质细胞的1/3[2]。
正常情况下HSC 表现为富含维生素A 脂滴的静止状态,其主要功能:储存脂肪,以供给肝细胞能量;代谢和贮存维生素A;通过其纤长突起的收缩功能调节肝窦内微循环,从而影响着肝脏的血流分布和门静脉压力;合成和分泌胶原及糖蛋白、蛋白多糖等基质成分;合成基质金属蛋白酶(MMP )及其组织抑制剂(T I M P);表达细胞因子及受体。
1.2 H SC 生物学特性 肝脏损伤后,HSC 则激活成为肌成纤维样细胞-活化型,其生物学特征主要表现为:胞体增大,胞突伸展,胞质中脂滴消失,维生素A 含量减少;细胞大量增生,并且向肝损伤部位迁徙;表达A 2平滑肌蛋白,为活化型H SC 的标志;具有收缩功能,活化的H SC 合成内皮素增加,引起H SC 收缩,导致肝内微循环收缩和肝窦血管阻力升高;EC M 分泌增多,活化的H SC 是ECM 生产的主要来源;分泌多种细胞因子,表达多种受体,对化学因子刺激的敏感性增加;表达结蛋白、波形蛋白及神经胶原酸性纤维蛋白;释放MM P 及TI MP 。
2 肝星状细胞的活化及调控2.1 H SC 活化 在1995年由德国的G ress ner 提出了H SC 激活的/三步模式0。
炎症前期:由各种病因导致肝实质细胞损伤,产生多种细胞因子,通过旁分泌作用于H SC ,从而促使HSC 大量增殖;炎症期:活化的库普弗细胞、巨噬细胞及血小板释放多种细胞因子(TGF 2A 、TGF 2B )和血小板衍生生长因子(PD GF)等,进一步刺激HSC 增殖并向肌成纤维细胞(M FB)转化[3],其中PDGF 是最强的促进H SC 增殖的刺激因子;炎症后期:激活后的HSC 产生大量的细胞因子和生长因子并通过旁分泌和自分泌作用,进一步刺激未激活转化的HSC 转变为M FB 并合成EC M 。
这时即使去除致病因子,肝纤维化仍可继续发展。
2.2 H SC 活化的调控2.2.1 PDGF:目前认为PD GF 具有明显的促有丝分裂和刺激胶原及纤维连接蛋白合成的作用。
H SC 既是PDGF 的产生细胞,又是PDGF 作用的靶细胞。
而PDGF 是H SC 最强的有丝分裂原,能够强烈刺激HSC 的活化、分裂和增殖。
2.2.2 转化生长因子(TGF 2B 1):TGF 2B 1具有强烈的促HSC合成EC M 作用,TGF 2B 1还可刺激HSC 的PD GF 受体的表达,增强PDGF 的作用;TGF 2B 1亦可通过抑制MMP 合成而抑制EC M 的降解。
2.2.3 肿瘤坏死因子2A (TNF 2A ):T NF 2A 能促进HSC 的激活,刺激EC M 合成并分泌多种细胞因子作用。
另外,TNF 2A 通过增加H SC 中蛋白水解酶抑制物的合成,还可抑制EC M 的降解。
Andus 等研究表明:T NF 2A 对活化的H S C 的增殖和凋亡均起到抑制作用,可能是慢性肝损伤时活化的H SC 寿命延长的内在机制。
2.2.4 胰岛素样生长因子21(I GF 21):I GF 21是一种细胞上类似胰岛素原的多肽促分裂原,能刺激H SC 的活化和增殖,通过对细胞外信号调节激酶和磷脂酰肌醇232激酶的激活,增加胶原的合成[4]。
除此之外细胞因子白介素26、白介素21、瘦素等也对HSC 的活化有调节作用。
总之,H SC 活化过程是自分泌或旁分泌多种细胞因子协同作用的结果,但这些不同因素可能通过相似的细胞内途径发挥作用。
3 肝星状细胞与肝脏疾病3.1 脂肪性肝炎 脂肪性肝病主要表现为肝实质细胞的脂质过度沉积。
现有证据表明,肝星状细胞内脂质的量、脂滴类型和其表面脂蛋白受体的改变与H SC 的活化和增殖有关[5]。
F raser 等研究表明,酒精性肝损伤在脂肪肝早期阶段,肝组织炎症、坏死不明显或缺乏时HSC 即已激活。
非酒精脂肪肝一般需在脂肪性肝炎的基础上才能发展为肝硬化,即按传统的细胞变性坏死-炎症-纤维增生模式发展,提示非酒精性脂肪性肝炎是非酒精性脂肪肝发生肝硬化的必经阶段。
但是研究发现,少数非酒精性脂肪肝患者在无明显肝组织炎症和肝细胞坏死的情况下发生肝纤维化,这可能是脂肪肝对肝细胞损伤本身即是H SC 和EC M 增多的启动因素[6]。
3.2 病毒性肝炎 病毒性肝炎是由多种不同肝炎病毒引起的一组以肝脏损害为主的传染病,其病理表现为免疫功能紊乱、特异性免疫反应增强、自身免疫反应明显、肝纤维化以及病毒浸润。
有报道显示,在慢性乙型肝炎肝纤维化时,由于乙型肝炎病毒的直接作用和其介导的免疫病理导致库普弗细胞的大量浸润,肝细胞碎片激活库普弗细胞使其分泌TGF 2B 1、TGF 2B 1进一步激活H SC 和其他间质细胞导致的大量分泌[7]。
3.3 肝硬化 在我国,肝硬化主要由HBV 感染或酒精性肝病所致,最近发现由于肝病引起肠道菌群失调,内毒素吸收增多,可改变星状细胞Toll 样受体4,增强转化生长因子激活星状细胞的活性,有利于肝纤维组织增生。
乙型肝炎病毒X 蛋白也可以直接或通过激活细胞因子而激活星状细胞,刺激纤维组织增生[8]。
3.4 肝癌 肝细胞肝癌(HCC)发生的过程中常伴有明显的慢性肝炎与肝硬化,现已知HSC 活化是肝硬化形成的关键。
吕丽[9]采用免疫组化方法观察大鼠实验性肝癌组织中活化HSC 数量变化,从而得出肝癌组织中H SC 的数量较正常肝组织明显增多,且随H CC 进展,其数量逐渐增多,实验结果表明,HSC 通过分泌肝细胞生长因子及EC M 等活性物质,促进肿瘤细胞增殖与转移。
F acuzi 等[10]在体外实验结果也表明,HCC 细胞上清液可诱导H SC 活化。
4 结 论近年,大量实验及临床研究结果显示,H S C 是肝纤维化发生的一个重要环节,而肝纤维化是所有慢性肝病向肝硬化、肝癌发展的必经的病理过程。
因此对H SC 的治疗是阻止肝脏疾病纤维化进程的核心环节。
目前针对HSC 的治疗主要集中于HSC 激活、增殖及胶原合成、促进胶原降解几方面。
笔者认为,随着研究不断的深入,针对H SC 来进行肝脏疾病的预防与治疗将会有新的突破。
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但N IC U 集中了早产儿、极低出生体质量儿、危重儿,其免疫功能低下,许多先进的诊治手段和抗生素的应用,使院内感染的机会增加。
现就N IC U 医护人员在预防院内感染中存在的问题进行如下分析、探讨。
1 存在问题部分医护人员消毒、隔离意识浅薄,在给患儿检查、处置时,不按要求洗手或进行手消毒,造成交叉感染;接触新生儿的非一次性诊疗器械及物品被污染后,不严格消毒、灭菌,引起交叉感染;忽视了一些小诊疗用品及物体表面的消毒,如公用水龙头、病历夹、门把手、听诊器、婴儿称等,因经常受到病原微生物的污染,成为医院内感染的传播媒介;长期应用抗生素导致新生儿的二重感染。
