抗癫痫药物高敏综合征

临床经验抗癫痫药物致迟发过敏性药疹三例董维佳刘玉玺抗癫痫药物引起的药疹报道已屡见不鲜,卡马西平、奥卡西平作为一线抗癫痫药物是复杂部分性发作的首选。

这两种药物均可引起药疹,重型药疹可引起严重的皮肤损害且伴肝肾等重要脏器的损害,甚至死亡。

2000年我们曾报道了6例重型卡马西平高度敏感综合征[1],服药后其首次出现皮疹的时间在8~28d 。

目前收集到的国内外文献出疹潜伏期最长者53~63d [2-3]。

尚未有服药后3~6个月才出疹的报道。

近3年来我们收集了3例迟发药物过敏性药疹,其出疹的潜伏期最长达半年,现将资料整理如下。

一、临床资料例1:女,30岁,临床资料确诊为症状性癫痫(复杂部分性发作)。

既往否认食物及药物过敏史。

口服卡马西平起始剂量为01g/d ,血药谷浓度为41g /m ,l 未全控制发作。

第3周加量至05g/d ,血药谷浓度为7g /m ,l 发作被完全控制。

服药187d 时,患者在无任何诱因的情况下出现药疹,开始仅见双前臂、胸背部等散在丘疹,皮肤科会诊未确诊,嘱继续观察。

9d 后皮疹加重。

查体见颜面部、躯干四肢有针尖到绿豆大小红色丘疹,周围皮肤有轻微红色充血,压之褪色,呈全身分布,以胸背及四肢内侧面为重,有轻度瘙痒感,不伴发热及其他症状。

入院后查肝、肾功能、血常规、嗜酸细胞、EB 病毒抗体、心电图等均在正常范围。

与皮肤科讨论后认为可能为卡马西平致迟发药物过敏性药疹,嘱其停药,改用托吡酯200m g/d ,并静脉滴注地塞米松注射液20m g/d ,皮疹于第3天减退,第9天好转出院。

出院后半个月患者虽未有癫痫发作,但因服用托吡酯后食欲欠佳,并认为药费太贵,自行又服用原剂量的卡马西平,服药后第2天即见皮疹,此次皮疹出现迅速,从出现皮疹到就诊仅6h ,即见胸背四肢均有分布不均的红色丘疹,未伴有发热及其他不适。

遂给予静脉滴注地塞米松注射液5m g/d ,口服抗组胺药物西替利嗪10m g/d 治疗,第3天皮疹消退。

警惕抗癫痫药物引起的药疹相关问题解答1.什么是药疹？药疹又称药物性皮炎，是患者口服、外用和注射药物后的皮肤黏膜炎症反应，是过敏反应的最常见类型，几乎所有的药物都有可能引起药疹，在日常用药中被大家所熟知的可能引起过敏的药物有碘胺类、青霉素、头孢类、各种疫苗等，为了避免严重的过敏反应，一些药物使用前还需要进行皮试。

大多数药疹一般发生在接受药物治疗后的7～10天，如果以前曾接受过同种或同类结构的药物，最快可以在数小时或1～2天内迅速出现。

常见的药疹皮肤表现主要有以下类型：发疹性药疹、荨麻疹样药疹、剥脱性皮炎、大疱性表皮松解坏死型、多形性红斑、药物高敏综合征、紫癜型、血管炎型、痤疮样疹等。

2.抗癫痫药物导致的药疹癫痫是一种常见的神经系统疾患，一般需要长期、规律地服用抗癫痫药物，很多患者需要服用2种以上的药物，并且由于疗效、副作用等原因，在抗癫痫药物使用过程中会更换多种药物。

在服用抗癫痫药物的过程中，也需要警惕药疹的发生。

传统的抗癫痫药物（苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平）和新型抗癫痫药物（拉莫三嗪、奥卡西平）同属含芳香环抗癫痫药物。

药疹是抗癫痫药物特别是含有芳香环基团药物的常见不良反应之一，药疹的潜伏期一般在服药后2～30天，以5天和14天为多，大多表现为肢体、躯干和/或面部出现斑疹、斑丘疹，伴或不伴瘙痒，严重者可发生多形性红斑、Stevens-Johnson综合征（累及皮肤和黏膜的急性水疱样病变）及中毒性表皮坏死松解症。

在所有抗癫痫药物中，以卡马西平、拉莫三嗪的药疹发生率较高，而丙戊酸钠、托吡酯的药疹发生率较低。

轻型药疹主要为麻疹样药疹，表现为散在的红色、针帽至米粒大斑疹，对称分布，主要分布在躯干，多见于卡马西平、拉莫三嗪和苯妥英钠；少数为多形红斑型药诊，表现为豌豆至蚕豆大小的圆形或椭圆形红色斑疹，边界清楚、对称分布，以躯干和四肢伸侧为主，多见于苯巴比妥和苯妥英钠，轻型药疹不合并脏器的功能损害。

重症药疹的早期症状与轻型药疹的相似，大多因为患者在出现药疹后没有及时停用致敏的抗癫痫药，导致皮疹进行性加重，出现大疱性表皮松解型药疹，表现为皮疹融合后出现松弛性水疱，尼氏征阳性（棘层细胞松解现象检查法，皮肤科常用的体格检查方法，用于检查水疱和大疱的位置在表皮内还是在表皮下），累及黏膜；或出现重型多形红斑型药疹或麻疹样药疹，表现为皮疹融合，大多合并感染和肝、肾功能损害，严重者甚至导致死亡。

药物超敏反应综合征诊治专家共识药物超敏反应综合征(drug induced hypersensitivity syndrome，DIHS)又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(drug reaction with eosinophilia and systemic sy mptoms，DRESS)，是—种少见且可危及生命的药物不良反应，其特征是潜伏期较长，伴皮疹、血液系统异常和内脏损害[1-4]。

本病的确切发病率不详(其中抗癫痫药物及磺胺类药物约为1/10000)，致死率可达10%[2,5-8]。

临床上具有药物过敏和病毒感染的复合特征，呈现多样化表现，易误诊误治。

为提高对本病的认识和处置水平，中国医师协会皮肤科医师分会变态反应性疾病专业委员会组织有关专家制定DIHS诊疗共识，供我国皮肤科及其他相关学科医师参考。

一、病因和发病机制DIHS的发病机制尚未完全阐明，一般认为是由CD8+T细胞介导、针对药物及其活性代谢物的迟发性超敏反应。

发病机制除涉及药物代谢过程中的相关酶缺陷外，还涉及药物的理化特性、遗传易感性、影响药物代谢或排泄的基础疾病、机体免疫状态、潜伏感染病毒的再激活等因素。

但这些因素如何相互作用导致疾病发生，目前尚不清楚[1,3,9-10]。

携带编码具有药物代谢作用的相关酶突变基因的个体发生DIHS的风险较高。

据推测，N-乙酰转移酶2、人类白细胞抗原不同等位基因的表达、细胞色素P450亚型等药物代谢酶异构体及P糖蛋白等药物转运体相关的基因变异，可能影响个体对药物超敏反应的遗传易感性[11]。

HLA-A*3 101与卡马西平、HLA-B*1301与氨苯砜和苯妥英钠、HLA-B*5801与别嘌醇等诱发的DI HS的关系在中国人群中已得到证实[1,12-17]。

细胞介导的迟发型免疫反应也可能参与DIHS 发病。

DIHS患者外周血总B淋巴细胞计数减少，早期血清免疫球蛋白(IgG、IgA和IgM)水平降低，这些现象提示患者存在一定程度的免疫抑制。

药物超敏反应综合征药物超敏反应综合征（DIHS）是一种以急性广泛的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累（肝炎、肾炎、肺炎卜嗜酸粒细胞增多及单核细胞增多等血液学异常为特征的严重全身性药物反应。

皮损初发多为斑丘疹或多形性红斑，更为严重者表现为伴面部水肿的剥脱性皮炎、SJS综合症、中毒性表皮坏死松解症。

通常潜伏期2-6周（平均3周）。

症状于停用原因药物之后仍持续发展并转为迁延化往往经过I个月以上缓解，典型DIH S临床表现显示双峰性。

致死率大约10 %，主要死于重症肝炎。

一、病因1•药物：大致限于别嘌呤醇、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、拉莫三嗦、氨苯飒、柳氮磺胺吡啶、阿巴卡韦（abac avir,非核昔类逆转录酶抑制剂）、美西律、米诺环素、替考拉宁和阿米替林。

2•病毒感染：每2-6周出现HHV-6周期性的再激活。

DHS是由药物过敏和HHV-6感染再激活共同导致的疾病。

3. 遗传：DHS的易感性很可能是多基因遗传。

大多数药物的乙酰化是由N-乙酰转移酶2（N AT2来完成，而乙酰化的表型（快、中、慢）与N AT2基因型相关，只有快乙酰化表型能保护机体免遭药物活性代谢产物所引起的损害。

慢乙酰化基因的表达是DHS的一个危险因子。

另有证据表明，与细胞色素P450亚型等药物代谢酶异构体及P糖蛋白等药物转运体相关的基因一旦发生变异机体对药物代谢产物的解毒力下降，增强患者对药物代谢产物的易感性。

人类白细胞抗原（H LA研究发现多个等位基因DHS的遗传危险因子。

4•原有疾病患有SLE肾功能不全、恶性肿瘤、艾滋病等原有疾病者，发生DI H S的机会增加。

二、发病机制确切发病机制尚不清楚。

目前认为，DHS是由药物及病毒再激活引发的免疫过敏反应。

存在两个关键阶段：早期存在以B细胞及免疫球蛋白（尤其是IgG）明显减少为特征的免疫抑制，这种免疫抑制一方面引发H HV-6再激活，另一方面又抑制了药物特异性T细胞活化，因而发病较一般药疹更为迟后。

The TFP also weighed the rapidly emerging area ofpharmacogenetics to screen for AHS (53,57,58), and recommendedthat, prior to initiation of allopurinol, HLA–B*5801 testing should be considered in select patient subpopulationsat an elevated risk for AHS (evidence A).释义:TFP同样衡量了药物遗传学领域通过对抗癫痫药高敏综合征（AHS53578）,同时指出在别嘌呤醇开始用药前，对于AHS高危病群应当进行HLA-B5801检测。

Those with HLA–B*5801 and of Korean descent with stage3 or worse CKD (HLA–B*5801 allele frequency 12%), orof Han Chinese or Thai extraction irrespective of renalfunction (HLA–B*5801 allele frequency 6–8%), havebeen highlighted in the literature as prime examples ofsubjects at high risk for AHS, marked by HLA–B*5801hazard ratios of several hundred (59–61).释义：对于特定的人群，如：韩国裔，同时有3级以上CKD；所有中国汉人、泰国裔，因为HLA-B*5801阳性率高，Such high-riskindividuals were recommended to be prescribed an alternativeto allopurinol if HLA–B*5801 positive (evidence A).The TFP recommended that the HLA–B*5801 screening bedone by the rapid,释义：对于5801呈阳性的高危人群建议治疗时使用别嘌呤醇的替代药物。

【头条】药物超敏反应综合征本文作者为首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科梁源、张立新和马琳，本文已经发表在《儿科学大查房》2015年第一期。

药物超敏反应综合征[drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) or drug reaction witheosinophilia with systemic symptoms (DRESS)]是一种由有限特定药物引起、累及多器官系统、威胁生命的重症药疹。

最常见的致敏药物是抗惊厥药和磺胺药，发病机制与淋巴细胞活化、药物代谢酶缺陷、嗜酸性粒细胞增多及人类疱疹病毒6再活化有关。

DIHS以发热、皮疹、淋巴结病、肝炎、白细胞增多以及伴有嗜酸性粒细胞增多为临床特征，同时还具有发病延迟、症状迁延、双峰表现以及多种不同结构药物交叉过敏等独特的临床特点。

DIHS的皮疹呈多形性，临床上以麻疹样发疹最常见，同时可累及血液系统、肝、肾、肺、心脏、神经系统、胃肠道和内分泌系统等，造成不同程度的脏器损伤，死亡率可达10%，最常见的致死原因是暴发性肝炎和肝坏死。

DIHS的治疗非常具有挑战性。

最重要的措施是尽早停用可疑药物和支持治疗。

系统应用糖皮质激素是DIHS最核心、最有效的治疗方法。

1. 病例摘要患儿女，10个月，主因“间断发热15 d，伴皮疹14 d”入院。

现病史：入院前15 d，患儿出现发热，体温最高达41℃，自行服用布洛芬后体温可降至正常，但仍可复升，无咽痛、咳嗽、喘憋、腹泻等其他伴随症状。

入院前14 d，患儿仍发热，自行口服头孢克肟、布洛芬，无好转；当日夜间背部出现红色米粒大小的皮疹，逐渐增多、增大，随后皮疹范围扩大至面部、腹部、大腿近端，遂到当地诊所就诊，给予炎琥宁、地塞米松、复方氨林巴比妥注射液（安痛定）等药物治疗，发热持续且皮疹数目继续增多，并伴有瘙痒。

入院前12 d，至当地卫生院就诊，考虑“药物过敏”，停用口服抗生素，给予氯苯那敏、小儿氨酚烷胺颗粒及利巴韦林颗粒口服，2 d后热退、皮疹完全消退。